BG111495A

BG111495A - Powdered fharmaceutical composition containing metamizole

Info

Publication number: BG111495A
Application number: BG10111495A
Authority: BG
Inventors: KafedzhiyskiБStefanББББББС‚РµС„Р°РЅБББББББББББББББРљРђР¤Р•Р”Р–РР™РЎРљРБРЎБББББББББББББББББББББББББ; SoulevБDimiturББББББББББББББББББББББББББББББББББББРЎРЈР›Р•Р’БР”РёРјРёС‚СЉСЂБББББББББББББББББББББББББ
Original assignee: "РҐРРњРђРљРЎБР¤РђР РњРђ"БР•РћРћР”ББББББББББББББББ"HimaksБFarma"БEoodБББББББББББББББББББББББББББББББ
Priority date: 2013-06-11
Filing date: 2013-06-11
Publication date: 2013-10-31
Also published as: BG1843U1; BG66613B1

Abstract

The invention relates to a powdered pharmaceutical composition for per oral solution, which contains metamizole sodium monohydrate, stabilizer, anhydrous colloidal silica and powder with strawberry flavor, wherein the amount of the components in the mixture is as follows: 0.500 to 1 g metamizole sodium monohydrate, 2.2 to 3.7 g stabilizer, 0.005 g anhydrous colloidal silica, 0.12 to 0.15 g sodiumcyclamate and 0.005 g powder with strawberry flavor. In one embodiment, the powdered pharmaceutical composition comprises and other active substances such as 0.05 g caffeine, 0.04 g vitamin B1 or mixtures thereof. The composition according to the invention has good rheological properties, is stable in storage, rapidly soluble in water and the resulting solution has an acceptable content of hydrolysis product of metamizole sodium, with good organoleptic properties and is low glycemic and therefore is suitable for diabetics.

Description

Изобретението се отнася до прахообразен фармацевтичен състав, съдържащ метамизол, който намира приложение в медицината.The invention relates to a powder pharmaceutical composition comprising metamizole which is used in medicine.

Предшествуващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Метамизолът е лекарствен продукт от групата на пиразолоните със силно изразено болкоуспокояващо, температуропонижаващо и умерено изразено противовъзпалително действие. Метамизолът се влага във фармацевтични състави под формата на фармацевтично приемливите натриева и магнезиева сол.Тези соли влизат в състава на твърди и течни лекарствени форми за орално, инжекционни и ректално приложение и се използуват в медицинската практика в няколко европейски страни.Metamizole is a medicinal product in the pyrazolone group with a strong analgesic, temperature-lowering and moderately pronounced anti-inflammatory action. Metamizole is used in pharmaceutical formulations in the form of pharmaceutically acceptable sodium and magnesium salts. These salts are part of solid and liquid dosage forms for oral, injectable and rectal administration and are used in medical practice in several European countries.

Европейски патент ЕР1150660 описва стабилен фармацевтичен състав на метамизол под формата на ефервесцентен прах или гранули, които могат да бъдат дозирани в саше. Съставът съдържа от 200 до 1000 mg метамизол или негови фармацевтично приемливи соли в ефервесцентна смес, комбинация от лимонена киселина или натриев цитрат и натриев карбонат или бикарбонат, поне 50 тегл.% подсладител и аромати, a pH на водния разтвор на този състав, подготвен за употреба е от 3 до 6.5. Твърдението е, че при тези условия метамизолът е стабилен и не хидролизира в продължение на 1 час от разтваряне. Като индикация за това се сочи, че разтворът остава безцветен и не пожълтява, но не е представен количествен анализ чрез течна хроматография на хидролизния продукт 4-метиламиноантипирин.European Patent EP1150660 describes a stable pharmaceutical composition of metamizole in the form of effervescent powder or granules that can be dosed in sachets. The composition contains from 200 to 1000 mg of metamizole or its pharmaceutically acceptable salts in an effervescent mixture, a combination of citric acid or sodium citrate and sodium carbonate or bicarbonate, at least 50% by weight of sweetener and flavors, and the pH of the aqueous solution of this composition prepared for use is from 3 to 6.5. The claim is that under these conditions, metamizole is stable and does not hydrolyze for 1 hour of dissolution. As an indication, it is indicated that the solution remains colorless and does not turn yellow, but quantitative analysis by liquid chromatography of the hydrolysis product 4-methylaminoantipyrine is not presented.

Недостатъците на ефервесцентния състав е високото съдържание на натрий, карбонати, необходимостта от специални технологични условия за подготовка на сместа, а стабилността на твърдата дозирана форма е ниска.The disadvantages of the effervescent composition is the high content of sodium, carbonates, the need for special technological conditions for the preparation of the mixture, and the stability of the solid dosage form is low.

Продукт на метамизол под формата на прах за перорален разтвор в саше не е известен на пазара, не е описан и в литературата. Същевременно метамизол натрий е много разтворим във вода (1 g/1.5 ml) и е походящ за използуване в такава форма. Липсата на такъв пазарен продукт може би се дължи на факта,Metamizole product in powder form for oral solution in sachets is not known on the market and has not been described in the literature. At the same time metamizole sodium is very soluble in water (1 g / 1.5 ml) and is suitable for use in this form. The lack of such a marketable product may be due to the fact that

I* « · · че концентрацията на метамизол натрий в получаващия се воден разтвор за перорално приемане е твърде ниска - 0.5 - 1% (w/v), а съгласно теорията процеса на хидролиза до получаване на примес 4-метиламиноантипирин, примес С (Европейска фармакопея), протича с по-голяма скорост в разредени разтвори.I * · · that the concentration of metamizole sodium in the resulting aqueous solution for oral administration is too low - 0.5 - 1% (w / v), and according to the theory of the hydrolysis process to obtain the impurity 4-methylaminoantipyrine, impurity C (European pharmacopoeia), proceeds more rapidly in dilute solutions.

Цел на настоящето изобретение е създаване на прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор, притежаващ добри реологични характеристики, стабилен при съхранение, с добра разтворимост във вода, приемливо качество на разтвора, преди употреба, от гледна точка съдържание на хидролизния продукт на метамизол натрий и добри органолептични свойства на разтвора, при използуване на опростена технологична схема на производство.It is an object of the present invention to provide a powder pharmaceutical composition for oral solution having good rheological characteristics, stable storage, good solubility in water, acceptable solution quality, prior to use, in terms of the hydrolysis product of metamizole sodium and good organoleptic properties of the solution using a simplified manufacturing flow chart.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

За постигане на тази цел е създаден прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор, съдържащ метамизол натрий монохидрат, стабилизатор, безводен колоидален силициев диоксид, натриев цикламат и прах с аромат на ягода, като количеството на компонентите в сместа е както следва: от 0,500 до 1д метамизол натрий монохидрат,от 2,2 до 3,7 g стабилизатор, 0,005 g безводен колоидален силициев диоксид, от 0,12 до 0,15 g натриев цикламат и 0,005 g прах с аромат на ягода.To accomplish this, a powder pharmaceutical composition for oral solution containing metamizole sodium monohydrate, stabilizer, anhydrous colloidal silica, sodium cyclamate and strawberry flavored powder has been created, with the amount of components in the mixture as follows: from 0.500 to 1g metamizole sodium monohydrate, 2.2 to 3.7 g stabilizer, 0.005 g anhydrous colloidal silica, 0.12 to 0.15 g sodium cyclamate and 0.005 g strawberry aroma powder.

Стабилизаторът, съгласно изобретението, може да бъде полиол или смес от полиол и натриев цитрат. За предпочитане е полиолът да бъде D-манитол или сорбитол.The stabilizer of the invention may be a polyol or a mixture of polyol and sodium citrate. The polyol is preferably D-mannitol or sorbitol.

В един вариант на изпълнение на изобретението D-манитолът е получен чрез разпрашително сушене.In one embodiment of the invention, D-mannitol is obtained by spray drying.

Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор може да включва допълнително и други активни вещества, като 0,05 g кофеин, 0.04 g витамин В1 или смеси от тях.The powder pharmaceutical composition for oral solution may additionally include other active substances such as 0.05 g of caffeine, 0.04 g of vitamin B1 or mixtures thereof.

Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор е подходящ за дозиране в сашети за еднократен прием.The powder pharmaceutical composition for oral solution is suitable for dispensing in single dose sachets.

Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор, съгласно изобретението, се приготвя чрез последователно смесване на предварително претеглените количества активно вещество метамизол натрий монохидрат, полиол и хлъзгащо вещество. Сместа се хомогенизира в продължение на 15 • · » «,«· · » · · · « · *···· « · « » · » · »· ’ ♦ β · · ·««· * · · ··· · · · ·· ·· ··· ·· min. Към хомогенизираната смес се добавят подсладителя, ароматизатора и останалите включени в състава ексципиенти и активни вещества. Сместта се хомогенизира отново, след което се пресява през сито и се дозира в саше от трипластово фолио.The powder pharmaceutical composition for oral solution according to the invention is prepared by sequentially mixing the pre-weighed amounts of the active substance metamizole sodium monohydrate, polyol and glidant. The mixture was homogenized for 15 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · Min. The sweetener, flavoring and other excipients and active substances included in the mixture are added to the homogenized mixture. The mixture was homogenized again, then sieved through a sieve and dosed in a sachet of three-layer film.

Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор, съгласно изобретението, притежава добри реологични характеристики и стабилност при съхранение, разтваря се бързо във вода, като водния разтвор е със стабилност 15 min преди прием, а получения разтвор е с приемливо съдържание на хидролизен продукт на метамизал натрий не повече от 2.8 % , добри органолептични свойства и е ниско гликемичен, поради което е подходящ и за диабетици.The powder pharmaceutical composition for oral solution according to the invention has good rheological characteristics and storage stability, dissolves rapidly in water, the aqueous solution is stable for 15 min before administration, and the resulting solution has a acceptable content of hydrolysis product of metamizal sodium more than 2.8%, good organoleptic properties and is low glycemic, making it suitable for diabetics.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Изобретението се илюстрира със следните примерни изпълнения: Пример 1The invention is illustrated by the following exemplary embodiments: Example 1

Прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор в саше, съдържащ 500 mg Метамизол натрий монохидрат, включва следните компоненти:Powdered pharmaceutical composition for oral solution in sachet containing 500 mg Metamizole sodium monohydrate includes the following components:

Съставки Ingredients д/ sachet d / sachet Партида 1000 бр. kg Lot 1000 pcs. kg Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 11.11 11.11 0.500 0.500 Pearlitol® SD 200* Pearlitol® SD 200 * 3.775 3.775 83.89 83.89 3.775 3.775 Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.150 0.150 3.33 3.33 0.150 0.150 Прах с аромат на ягода Powder with aroma of berries 0.070 0.070 1.56 1.56 0.070 0.070 Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.11 0.11 0.005 0.005 Общо Total 4.500 4,500 100.0 100.0 4.500 4,500

Pearlitol® SD 200 е търговска марка на D-манитол, получен чрез разпрашително сушене , производство на ROQUETTE FRERES.Pearlitol® SD 200 is a trademark of D-mannitol obtained by spray drying, manufactured by ROQUETTE FRERES.

Aerosil® 200 е търговска марка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH.Aerosil® 200 is a trademark of anhydrous colloidal silica manufactured by Degussa GmbH.

В подходящ дифузионен смесител се зареждат последователно 0.500 kg0.500 kg are subsequently charged in a suitable diffusion mixer

Метамизол натрий монохидрат, 3.775 kg Pearlitol® SD 200 и 0.005 kg Aerosil®Metamizole sodium monohydrate, 3.775 kg Pearlitol® SD 200 and 0.005 kg Aerosil®

200. Сместа се хомогенизира в продължение на 15 min. Добавят се другите съставки съгласно рецептата и сместа се хомогенизира в продължение на 30 min, след което се пресява през сито с размер на светлия отвор 1,25 mm.200. The mixture was homogenized for 15 min. The other ingredients according to the recipe were added and the mixture was homogenized for 30 min, then sieved through a sieve with a 1.25 mm aperture size.

Готовата смес се дозира в саше от трипластово фолио чрез опаковъчна машина при средна маса 4.5 д.The finished mixture was dispensed in a three-layer film sachet by a packaging machine at an average mass of 4.5 g.

• ·• ·

Прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор, със състав и изготвен по метода описан в пример 2 беше изследван за стабилност при условия на наблюдение: 25± 2°С и относителна влажност на въздуха 60± 5 %Powdered pharmaceutical composition for oral solution, formulated and prepared by the method described in Example 2, was tested for stability under observation conditions: 25 ± 2 ° C and relative humidity 60 ± 5%

RH в продължение на 24 месеца. Резултатите от изследването са отразени в Таблица 1.RH for 24 months. The results of the study are shown in Table 1.

Таблица 1.Table 1.

Изпитвани показатели Indicators tested Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9m. Изпитване след 12 м. Test after 12m. Изпитване след 18 м. Test after 18m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Идентичност Identity Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Маса на съдържимото в едно саше, g Content of contents in one sachet, g 4.525 4.525 4.528 4.528 4.532 4.532 4.533 4.533 4.535 4.535 4.536 4.536 4.537 4.537 Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C. <0.5 <0.5 0.017 0.017 0.050 0.050 0.050 0.050 0.100 0.100 0.150 0.150 0.200 0.200 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.006 0.006 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.008 0.008 0.008 0.008 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.033 0.033 0.057 0.057 0.057 0.057 0.107 0.107 0.158 0.158 0.208 0.208 Съдържание на Метамизол натрий, g Metamizole sodium content, g 0.508 0.508 0.512 0.512 0.507 0.507 0.507 0.507 0.507 0.507 0.505 0.505 0.505 0.505 Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g Microbiological quality: - total number of aerobic bacteria, CFU / g Под 10³ Under 10 ³ Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 -общ брой плесени и дрожди, CFU / g - total number of molds and yeasts, CFU / g Под 10² Under 10 ² Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 2Example 2

Прахообразен фармацевтичен състав за перорален разтвор в саше, съдържащPowder pharmaceutical composition for oral solution in sachet containing

500 mg Метамизол натрий монохидрат съдържа следните компоненти:Metamizole sodium monohydrate 500 mg contains the following components:

Съставки Ingredients д/ sachet d / sachet % % Партида 1000 бр. kg Lot 1000 pcs. kg Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 16.67 16.67 0.500 0.500 Sorbitab® SD 250* Sorbitab® SD 250 * 2.295 2.295 76.50 76.50 2.295 2.295 Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.130 0.130 4.33 4.33 0.130 0.130 Прах с аромат на ягода Powder with aroma of berries 0.070 0.070 2.33 2.33 0.070 0.070 Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.17 0.17 0.005 0.005 Общо Total 3.000 3,000 100.0 100.0 3.000 3,000

Sorbitab® SD 250 е търговска марка на сорбитол, производство на SPI Pharma.Sorbitab® SD 250 is a trademark of Sorbitol, manufactured by SPI Pharma.

Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор се приготвя съгласно метода, описан в Пример 1.The powder pharmaceutical composition for oral solution is prepared according to the method described in Example 1.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 3, са представени в таблица 2. Условия на наблюдение: 25± 2°С, 60± 5 % RH в продължение на 24 месеца.The results of the dosage form stability studies obtained according to Example 3 are shown in Table 2. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH for 24 months.

анализ analysis след 3 м. after 3 m след 6 м. after 6 m след 9 м. after 9 m след 12 м. after 12 m след 18 м. after 18 m след 24 м. after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Идентичност Identity Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Маса на съдържимото в едно саше, g Content of contents in one sachet, g 3.024 3.024 3.026 3.026 3.034 3.034 3.034 3.034 3.035 3.035 3.036 3.036 3.036 3.036 Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C. <0.5 <0.5 0.014 0.014 0.030 0.030 0.040 0.040 0.070 0.070 0.090 0.090 0.200 0.200 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.008 0.008 0.008 0.008 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.021 0.021 0.037 0.037 0.047 0.047 0.077 0.077 0.098 0.098 0.208 0.208 Съдържание на Метамизол натрий, g Metamizole sodium content, g 0.502 0.502 0.504 0.504 0.506 0.506 0.505 0.505 0.506 0.506 0.507 0.507 0.506 0.506 Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g Microbiological quality: - total number of aerobic bacteria, CFU / g Под 10³ Under 10 ³ Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 -общ брой плесени и дрожди, CFU / g - total number of molds and yeasts, CFU / g Под 10² Under 10 ² Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 3Example 3

Съставки Ingredients д/ sachet d / sachet % % Партида 1000 бр. kg Lot 1000 pcs. kg Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 14.29 14.29 0.500 0.500 Pearlitol® SD 200* Pearlitol® SD 200 * 2.555 2,555 73.00 73.00 2.555 2,555 Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.120 0.120 3.43 3.43 0.120 0.120 Прах с аромат на ягода Powder with aroma of berries 0.070 0.070 2.00 2.00 0.070 0.070 Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.14 0.14 0.005 0.005 Натриев цитрат Sodium citrate 0.250 0.250 7.14 7.14 0.250 0.250 Общо Total 3.500 3,500 100.0 100.0 3.500 3,500

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 4, са представени в таблица 3. Условия на наблюдение: 25± 2°С, 60± 5 % RH в продължение на 24 месеца.The results of the dosage form stability studies obtained according to Example 4 are presented in Table 3. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH for 24 months.

Таблица 3.Table 3.

Изпитвани показатели Indicators tested Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9m. Изпитване след 12 м. Test after 12m. Изпитване след 18 м. Test after 18m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Идентичност Identity Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Маса на съдържимото в едно саше, g Content of contents in one sachet, g 4.521 4.521 4.526 4.526 4.528 4.528 4.527 4.527 4.530 4.530 4.533 4.533 4.534 4.534 Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C. <0.5 <0.5 0.015 0.015 0.020 0.020 0.025 0.025 0.030 0.030 0.040 0.040 0.100 0.100 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.005 0.005 0.006 0.006 0.006 0.006 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.020 0.020 0.026 0.026 0.031 0.031 0,037 0.037 0.047 0.047 0.107 0.107 Съдържание на Content of

• 4 s * * · · ··· ··· · · ·· ··· · ·• 4 s * * · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Метамизол натрий, g Metamizole sodium, g 0.498 0.498 0.502 0.502 0.503 0.503 0.497 0.497 0.496 0.496 0.495 0.495 0.494 0.494 Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g Microbiological quality: - total number of aerobic bacteria, CFU / g Под 10³ Under 10 ³ Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 -общ брой плесени и дрожди, CFU / g - total number of molds and yeasts, CFU / g Под 10² Under 10 ² Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 4Example 4

500 mg Метамизол натрий монохидрат и 50 mg Кофеин включва следните компоненти:500 mg Metamizole Sodium Monohydrate and 50 mg Caffeine includes the following components:

Съставки Ingredients д/ sachet d / sachet Партида 1000 бр. kg Lot 1000 pcs. kg Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 0.500 0.500 14.29 14.29 0.500 0.500 Кофеин Caffeine 0.050 0.050 1.43 1.43 0.050 0.050 Pearlitol® SD 200* Pearlitol® SD 200 * 2.505 2,505 71.57 71.57 2.505 2,505 Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.120 0.120 3.43 3.43 0.120 0.120 Прах с аромат на ягода Powder with aroma of berries 0.070 0.070 2.00 2.00 0.070 0.070 Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.005 0.005 0.14 0.14 0.005 0.005 Натриев цитрат Sodium citrate 0.250 0.250 7.14 7.14 0.250 0.250 Общо Total 3.500 3,500 100.0 100.0 3.500 3,500

Фармацевтичният състав за перорален разтвор се приготвя съгласно метода, описан в Пример 1.The pharmaceutical composition for oral solution was prepared according to the method described in Example 1.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 5, са представени в таблица 4. Условия на наблюдение: 25± 2°С, 60± 5 % RH в продължение на 24 месеца.The results of the dosage form stability studies obtained according to Example 5 are shown in Table 4. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH for 24 months.

Таблица 4.Table 4.

Изпитвани показатели Indicators tested Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9m. Изпитване след 12 м. Test after 12m. Изпитване след 18 м. Test after 18m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Идентичност Identity Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Маса на съдържимото в едно саше, g Content of contents in one sachet, g 4.518 4.518 4.519 4.519 4.519 4.519 4.521 4.521 4.522 4.522 4.523 4.523 4.524 4.524 Сродни вещества, % - примес С - единичен примес - общо примеси Related substances,% - impurity C. - single impurity - total impurities <0.5 <0.2 <0.5 <0.5 <0.2 <0.5 0.012 0.006 0.028 0.012 0.006 0.028 0.016 0.007 0.023 0.016 0.007 0.023 0.022 0.006 0.028 0.022 0.006 0.028 0.026 0.007 0.033 0.026 0.007 0.033 0.048 0.007 0.055 0.048 0.007 0.055 0.110 0.007 0.117 0.110 0.007 0.117 Съдържание на Метамизол натрий, g Metamizole sodium content, g 0.504 0.504 0.503 0.503 0.503 0.503 0.501 0.501 0.501 0.501 0.498 0.498 0.496 0.496 Съдържание на Кофеин, g Caffeine content, g 0.051 0.051 0.051 0.051 0.051 0.051 0.050 0.050 0.050 0.050 0.049 0.049 0.049 0.049 Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g -общ брой плесени и Microbiological quality: - total number of aerobic bacteria, CFU / g - total number of molds and Под 10³ Under 10 ³ Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10

• ♦ • · · ·• · · · ·

• · · · ·• · · · ·

дрожди, CFU / g Escherichia coli yeast, CFU / g of Escherichia coli Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ² Absence Под 10 Отсъствие Under 10 Absence Под 10 Отсъствие Under 10 Absence Под 10 Отсъствие Under 10 Absence Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ² Absence Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ² Absence Под 10²ОтсъствиеUnder 10 ² Absence

Пример 5Example 5

1000 mg Метамизол натрий монохидрат, съдържа следните компоненти:1000 mg Metamizole Sodium Monohydrate contains the following components:

Съставки Ingredients д/ sachet d / sachet % % Партида 1000 бр. kg Lot 1000 pcs. kg Метамизол натрий монохидрат Metamizole sodium monohydrate 1.000 1,000 22.22 22.22 1.000 1,000 Pearlitol® SD 200* Pearlitol® SD 200 * 3.020 3.020 67.11 67.11 3.020 3.020 Натриев цикламат Sodium cyclamate 0.150 0.150 3.33 3.33 0.150 0.150 Прах с аромат на ягода Powder with aroma of berries 0.070 0.070 1.56 1.56 0.070 0.070 Aerosil® 200** Aerosil® 200 ** 0.010 0.010 0.22 0.22 0.010 0.010 Натриев цитрат Sodium citrate 0.250 0.250 5.56 5.56 0.250 0.250 Общо Total 4.500 4,500 100.0 100.0 4.500 4,500

Aerosil® 200 е търговска марка на безводен колоидален силициев диоксид производство на Degussa GmbH. Прахообразният фармацевтичен състав за перорален разтвор се приготвя съгласно метода, описан в Пример 1.Aerosil® 200 is a trademark of anhydrous colloidal silica manufactured by Degussa GmbH. The powder pharmaceutical composition for oral solution is prepared according to the method described in Example 1.

Резултатите от изследванията за стабилност на дозираната форма, получена съгласно пример 6, са представени в таблица 5. Условия на наблюдение: 25± 2°С, 60± 5 % RH в продължение на 24 месеца.The results of the dosage form stability studies obtained according to Example 6 are shown in Table 5. Observation conditions: 25 ± 2 ° C, 60 ± 5% RH for 24 months.

Таблица 5.Table 5.

Изпитвани показатели Indicators tested Начален анализ Initial analysis Изпитване след 3 м. Test after 3 m. Изпитване след 6 м. Test after 6 m. Изпитване след 9 м. Test after 9m. Изпитване след 12 м. Test after 12m. Изпитване след 18 м. Test after 18m. Изпитване след 24 м. Test after 24 m. Външен вид Appearance Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Идентичност Identity Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Отговаря He responds Маса на съдържимото в едно саше, g Content of contents in one sachet, g 4.516 4.516 4.516 4.516 4.518 4.518 4.519 4.519 4.522 4.522 4.524 4.524 4.524 4.524 Сродни вещества, % - примес С Related substances,% - impurity C. <0.5 <0.5 0.011 0.011 0.014 0.014 0.022 0.022 0.032 0.032 0.044 0.044 0.116 0.116 - единичен примес - single impurity <0.2 <0.2 0.006 0.006 0.006 0.006 0.006 0.006 0.007 0.007 0.006 0.006 0.007 0.007 - общо примеси - total impurities <0.5 <0.5 0.027 0.027 0.020 0.020 0.028 0.028 0.039 0.039 0.050 0.050 0.123 0.123 Съдържание на Метамизол натрий, g Metamizole sodium content, g 1.009 1.009 1.008 1.008 1.009 1.009 1.007 1.007 1.006 1,006 1.004 1.004 1.002 1.002 Микробиологично качество: -общ брой аеробни бактерии, CFU / g Microbiological quality: - total number of aerobic bacteria, CFU / g Под 10³ Under 10 ³ Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 -общ брой плесени и дрожди, CFU / g - total number of molds and yeasts, CFU / g Под 10² Under 10 ² Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10 Under 10 Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Под 10² Under 10 ² Escherichia coli Escherichia coli Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence Отсъствие Absence

Пример 6Example 6

Анализ и оценка на получения перорален разтвор при разтваряне на 1 дозаAnalysis and evaluation of the oral solution obtained with 1 dose reconstitution

0.500 g Метамизол натрий монохидрат и помощни вещества в 100 ml питейна вода, • * • · · · • · · · · ·· · • »?*♦· w · β · * « · · · л- ш · · •«· е»· ·· ·· ··· ·· с температура 20°С, през началните интервали от време - 10, 15 min след разтваряне.0.500 g Metamizole Sodium Monohydrate and Excipients in 100 ml Drinking Water • • • • • · · · · · · · · · · · · · · · · · Is 20 ° C at the initial time intervals of 10, 15 min after dissolution.

Въпреки, че приготвеният перорален разтвор е предназначен да се приема незабавно, бе предприет анализ на разтвора през начални интервали от време - 10, 15 min с цел да се оцени неговото качество - съдържание на примес С. През първите минути е невъзможна точка оценка поради lag time в техниката на анализа. Всяка проба е изпитана трикратно.Although the reconstituted oral solution is intended to be taken immediately, an analysis of the solution at initial intervals of 10, 15 min was undertaken in order to assess its quality - impurity C. During the first minutes an assessment point was impossible due to lag time in the technique of analysis. Each sample was tested three times.

Средните данни са представени в следната таблица:The average data are presented in the following table:

Време (min) Time (min) Контрола Metamizole sodium monohydrate 0.5 g Metamizole sodium monohydrate control 0.5 g Проба Metamizole 0.5 g плюс Mannitol 3g Metamizole sample 0.5 g plus Mannitol 3g Проба Metamizole 0.5 g плюс Sorbitol 3 g Metamizole sample 0.5 g plus Sorbitol 3 g Проба Metamizole 0.5 g плюс Sodium citrate 0.250 g Metamizole sample 0.5 g plus Sodium citrate 0.250 g pH pH % Примес C, HPLC % Impurity C, HPLC pH pH % Примес C, HPLC % Impurity C, HPLC pH pH % Примес C, HPLC % Impurity C, HPLC pH pH ВВШВШ Примес C, HPLC HVH Impurity C, HPLC 0 0 - - 0.09 0.09 - - 0.04 0.04 - - 0.04 0.04 - - 0.04 0.04 10 10 6.62 6.62 2.28 2.28 6.64 6.64 1.78 1.78 6.63 6.63 1.82 1.82 7.56 7.56 1.56 1.56 15 15 6.63 6.63 4.20 4.20 6.65 6.65 2.67 2.67 6.64 6.64 2.53 2.53 7.56 7.56 2.24 2.24

Данните показват, че качеството на приготвения разтвор на съставите с помощни вещества се запазва до 15 min от гледна точка обявеното съдържание на метамизол натрий монохидрат в продукта. Съдържанието на 4метиламиноантипирин в разтвора до 10 min е около 2 %, което съответства на стойността, установена в течни дозирани форми на метамизол натрий монохидрат. В сравнение с разтвора на чистия метамизол натрий монохидрат, съставите с манитол и сорбитол проявява известен стабилизиращ ефект по отношение процеса хидролиза. Най-силно изразен ефект на стабилизация се наблюдава при състава с натриев цитрат.The data show that the quality of the reconstituted solution of the formulations with the excipients is maintained for up to 15 minutes in terms of the declared content of metamizole sodium monohydrate in the product. The content of 4methylaminoantipyrine in the solution up to 10 min is about 2%, which corresponds to the value found in liquid dosage forms of metamizole sodium monohydrate. Compared with the pure metamizole sodium monohydrate solution, the mannitol and sorbitol formulations exhibit some stabilizing effect with respect to the hydrolysis process. The most pronounced stabilizing effect is observed with the sodium citrate formulation.

• · · ·♦ · * ’ · ft · * f · < · · = , . » * ft .- ft » · ft ft ft « » ft · ft• · · · ♦ · * '· ft · * f · <· · = ,. »* Ft .- ft» · ft ft ft «» ft · ft

Claims

1. Powder pharmaceutical composition containing metamizole and excipients, characterized in that metamizole is a sodium salt monohydrate, as excipients the composition includes stabilizer, anhydrous colloidal silica, sodium cyclamate and strawberry flavored powder, and the amount of components in the mixture is as follows: from 0.500 to 1g metamizole sodium monohydrate, 2.2 to 3.7 g stabilizer, 0.005 g anhydrous colloidal silica, 0.12 to 0.15 g sodium cyclamate and 0.005 g strawberry flavored powder.

Powder pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the stabilizer is a polyol or a mixture of polyol and sodium citrate.

Powder pharmaceutical composition according to claims 1 and 2, characterized in that the polyol is D-mannitol or sorbitol.

Powder pharmaceutical composition according to claims 1 and 2, characterized in that the polyol is D-mannitol obtained by spray drying.

5. Powder pharmaceutical composition according to claims 1 to 4, characterized in that it also includes other active substances such as 0.05 g of caffeine, 0.04 g of vitamin B1 or mixtures thereof.