BG62968B1

BG62968B1 - N-//1-/4-(4-флорфенокси)бутил/-4-пиперидинил/-n-метиламино/-2- бензотиазололи като антиаритмични средства от клас iii

Info

Publication number: BG62968B1
Application number: BG100210A
Authority: BG
Inventors: Jozef HEYKANTS; Marcel Borgers; Doris Wilhelm
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1993-06-11
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 2000-12-29
Also published as: HUT73679A; IL109975A0; PL311965A1; CZ285766B6; AU678841B2; ZA944106B; DK0701556T3; EP0701556A1; DE69406284T2; NO305123B1; NO954801D0; RO115523B1; SK154495A3; BR9406765A; ATE159254T1; ES2108471T3; CZ319295A3; TW282469B; PH31126A; BG100210A

Abstract

Изобретението се отнася до 2-[[1-[4-(4-флуорофенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-б ензотиазололи с формула, в която r1 или r2 са хидрокси, а другият заместител е винаги водород, и до технитефармацевтично приемливи киселинноприсъединителни соли.Описани са също нови съединения, фармацевтични състави и приложението им като антиаритмични средства.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения, т.е. до 2- [ [1- [4-(4-флорфенокси) бутал] -4пиперидинил] метиламино] -6-бензотиазолол и 5бензотиазолол, до техните фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли и тяхното приложение като аишаригмични средства от клас Ш.

Предшестващо състояние на техниката

Внезапното спиране на сърдечната дейност е главната причина за смъртните случаи в индустриалния свят на Запад. В по-голяма част от случаите неочакваната смърт се предизвиква от аритмии, по-специално от вентрикуларни аритмии. Основната причина за тези аритмии е атеросклеротично заболяване на коронарните съдове, което стеснява или запушва артерията, предизвиквайки сърдечна исхемия и инфаркт. Предотвратяването и лечението на аритмиите би могло да спаси живота на много хора, които умират дневно вследствие на ритмични нарушения.

Аритмиите представляват аномалии в скоростта, ритмичността или мястото на възникване на сърдечния импулс, или нарушение на проводимостта през сърдечната тъкан, което предизвиква изменение в нормалната последователност на дейността на атриуми и вентрикули. Аритмиите могат грубо да се разделят на три вида в зависимост от интензивността на аритмията. Лека форма на аритмия представлява появата на екстрасистули, които са само слабо отклонение от нормалния сърдечен пулс. По-силна форма на аритмия е неустойчива, съотв. устойчива тахикардия, характеризираща се с повишена честотна контракция на сърцето. При посочената тахикардия сърцето контрахира все още координирано, обаче прекадената сърдечна честота изключва успешната работа на атриумите и/или вентрикулите. Следователно количеството кръв, което циркулира в тялото, е силно намалено - явно животозастрашаваща ситуация. Най-силната и явно найопасната форма на аритмия е фибрилацията или мъждене и трептене, особено фибрилация на 50 атриума, която се характеризира с фибрилационни контракции на сърдечния мускул, вследствие на бързи повтарящи се възбуждания на сърдечните ф^ри. Фибрилацията или трептенето и мъжденето спъват координираните контракции на сърцето и ако не се осигури бърза медицинска помощ, последствията почти винаги са летални.

Аритмиите могат да възникнат поради аномалии както в импулсната генерация, така и в провеждането на импулси в сърдечната тъкан. Повечето от намиращите се на пазара антиарит10 мични средства имат благоприятен ефект върху импулсната генерация. За аритмии, дължащи се обаче на аномалии в провеждането на импулси, отнасящи се до reentry аритмии, все още липсва съответно лечение (The New England Journal of 15 Medicine, 1991,324 (12), 781-788). Лекарствената терапия на сърдечните аритмии се базира също така на комплекс от съображения - общоприето е, че едно антиаритмично средство, което увеличава продължителността на рефрактерния период, 20 е от средствата, които се използват за предотвратяване или лечение на такива reentry аритмии. Посоченото антиаритмично средство, способно да увеличи продължителността на рефрактерния период, е класифицирано според Vaughan-Wil25 liams (J. Clin. Pharmacology, 1984, 24, 129-147) като антиаритмично средство от III клас.

В US 4861785 са описани съединения с антихипоксични и антианоксични свойства, приложими при шок, сърдечно спиране и голяма 30 загуба на кръв. Между тези съединения се отличава Х-[[1-[4-(4-флорфенокси)бутил]-4-пиперидинил] -Х-метил-2-бензотиазоламин. Изследвания с това съединение показват, че то предпазва сърдечните тъкани от аритмии, свързани с исхемия, 35 поражения от повторна перфузия, сърдечна гликозидна интоксикация, хиперкалциемия, които определено са аритмии, дължащи се на аномалии в импулсната генерация (Cardiovascular Research, 1993,27,349-357).

Техническа същност на изобретението

Неочаквано е разкрито, че структурноподобните съединения съгласно изобретението са 45 приложими като антиаритмични средства от клас III. Настоящото изобретение се отнася до нови съединения с формула

(I) в която един от заместителите R, и R₂представлява хидрокси, докато другият заместител е водород, и до неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Съединенията с формула I имат основни свойства, следователно те могат да се превърнат в съответните терапевтично активни нетоксични киселиноприсъединителни соли чрез обработка с подходящи киселини, например неорганични киселини - солна, бромоводородна и подобни киселини, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и др. или органични киселини като напр. оцетна, пропанова, хидроксиоцетна,

2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандиова, пропандиова, пропандиова, бутандиова (Z)-

2-бутендиова, (Е)-2-бутендиова, 2-хидроксибутандиова, 2,3-дихидроксибутандиова, 2-хидрокси-

1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метилбензенсулфонова, циклохексансулфамова, 2-хидроксибензоева, 4-амино-2-хидроксибензоева и др. киселини. Обратно, солта може да се превърне чрез обработка с основа в свободната основа.

Използваното тук понятие киселиноприсъединителна сол включва солватите, които съединенията с формула I могат да образуват, и споменатите солвати се включват в обхвата на изобретението. Примери за такива солвати са напр. хидратите, алкохолатите и др.

Съединенията с формула I са 2- [[ 1 - [4- (4флорфенокси) -бутал] -4-пиперидинил] метиламино] -6-бензотиазолол и 2- [ [ 1 - [4- (4-флорфенокси) бутал] -4-пиперидинил] метиламино] -5-бензотиазалол и техните фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Интересни съединения са 2-[[ 1 - [4-(4-флорфенокси) бутал] -4-пиперидинил] метиламино] -6бензотиазолол и неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.

Предпочитано съединение е 2- [[ 1 - [4- (4флорфенокси)бутил] -4-пиперидинил] метиламино]-6-бензотиазолол (г)-2-бутендиоат.

Начини за получаване на съединението с формула I са описани подробно в US 4861785. По-специално съединенията от изобретението могат да се получат чрез известното N-алкилиране на междинно съединение с формула II, в която R, и R₂ имат значенията, дадени под формула I, със съединение с формула III, в която W е реактивна отцепваща се група като халогено, напр. хлоро.

H-Q-o-.ay.-w ♦ *

ОП) (П) (I)

Обикновено сърдечната честота се регулира от импулс, възникващ от синусовия възел. Този импулс от синусовия възел се разпространява през сърдечната тъкан, предизвиквайки координирани контракции на атриумите и на вентрикулите.

Reentry аритмия се появява, когато нормалният импулс на синусовия възел активира сърцето, с изключение на една област с намалена реакция; когато тази аномална област се активира, останалата част от сърцето се възстановява, а импулсът постъпва от аномалната зона отново в нормалната зона, като предизвиква преждевременна контракция. Споменатите области с намалена реакция могат да се появят напр. когато области от сърдечната тъкан са увредени вследствие на исхемия или инфаркт.

Както беше споменато по-горе, reentry аритмиите могат да се лекуват или предотвратят чрез удължаване на рефрактерния период на сърдечните клетки. Споменатият рефрактерен период се дефинира като период, в който една сърдечна клетка не може да реагира на постъпващ импулс. Когато импулс, произхождащ от аномална зона постъпва отново в нормалната зона на сърдечната тъкан, когато клетките на сърцето са все още в покой и не се разпространява постъпващ импулс, погрешният сигнал се потиска и по този начин се предотвратява появата на reentry аритмия.

Неочаквано е открито, че съединенията от изобретението удължават рефрактерния период на сърдечните клетки и следователно те са приложими като антиаритмични средства от клас III. Освен това съединенията от изобретението имат по-слабо аритмогенно действие спрямо намиращите се понастоящем в търговската мрежа антиаритмични средства от клас III, съединенията от изобретението имат по-слаба тенденция да предизвикат “torsades de pointes”. Тези “torsades de pointes” са фибрилации, които възникват когато рефрактерният период е твърде дълъг. Съединенията с формула I имат даже възможността да редуцират разпространението на “torsades de pointes”.

Удължаването на рефрактерния период може да се измери по електрофизиологичен път, като се измерва увеличаването на продължителността на акционния потенциал, който може да се изследва in vitro или in vivo и се разпознава на електрокардиограма по разширяване на QTcинтервала, който представлява интервалът между пристигане на сигнал във вентрикулите и края на сигнала. Фармакологичният пример по-долу показва способността на съединенията с формула I да разширят значително продължителността на акционния потенциал.

Съединенията нямат влияние върху калиевите канали. Освен това те йндуцират значително увеличаване на продължителността на акционния потенциал във вентрикуларните клетки и нямат фактически никакъв ефект върху продължителността на акционния потенциал на Purkinije-клетките.

Съединенията са ефикасни при инхибиране на липидната пероксидация и отстраняване на реактивни кислородни радикали. Липидната пероксидация е включена в исхемичното увреждане.

Съединенията с формула I показват добра биологична пригодност и метаболизират съвсем слабо и по този начин осигуряват дълга акционна продължителност. Освен това съединенията на практика нямат централно действие. Съществува също така доказателство, че те са приложими като средства срещу атриумни и вентрикуларни аритмии или фибрилации.

От гледна точка на фармакологичните им свойства, съединенията с формула I могат да се използват като лекарство за лечение на хора, страдащи от аритмии, по-специално от reentryаритмии. Споменатото приложение като лекарство или метод на лечение се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I на пациенти, страдащи от аритмии и по-специално от reentry-аритмии.

Съединенията, предмет на изобретението, могат да се приготвят за прилагане в различни фармацевтични форми. Фармацевтичните форми или състави се считат за нови и следователно представляват друг аспект на изобретението. Приготвянето на съставите представлява също така друг аспект на изобретението. Като подходящи състави могат да се споменат всички такива, използвани обикновено за лекарства с общо или местно предназначение. За приготвяне на фармацевтичен състав съгласно изобретението се смесва ефективно количество от определеното съединение, евентуално под формата на киселиноприсъединителна сол като активна съставка, в хомогенна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да приема разнообразни форми, в зависимост от формата, необходима за прилагане. Тези фармацевтични състави са необходими в единични дозирани форми, особено за орално, ректално, перкутанно прилагане или за парентерално инжектиране. При приготвянето на състави като орална дозирана форма може да се използва която и да е от обичайните фармацевтични среди като вода, гликоли, масла, алкохоли и други за течни орални препарати като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишестета, захари, каолин, лубриканти, свързващи вещества, дезинтегратори и други - за прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им приложение таблетките и капсулите представляват най-благоприятната орална дозирана единична форма, където явно се използват твърди фармацевтични носители. За парентералните състави носителят включва винаги стерилна вода поне в голямата си част, макар че могат да се включат и други съставки, например за подобряване на разтворимостта. Инжекционни разтвори могат да се приготвят като разтворителят съдържа физиологичен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от глюкозен разтвор и физиологичен разтвор. Инжекционни суспензии могат да се приготвят също така като се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и др. Също така са включени препарати с твърда форма, които се превръщат непосредствено преди приложение в течни препарати.

В съставите, подходящи за перкутанно приложение, носителите включват евентуално средство, ускоряващо проникването и/или подходящо умокрящо средство, евентуално комбинирано с подходящи адитиви от какъвто и да е произход в малки количества, които адитиви не водят до разреждащ ефект върху кожата. Като подходящи състави за местно приложение могат да се споменат всички състави, използвани обикновено като лекарства за местно приложение, например кремове, гелове, превръзки, пасти, мазила, мехлеми, прахове и други.

Особено благоприятно е посочените погоре фармацевтични състави да се приготвят в единични дозирани форми за по-лесно приложение и равномерно дозиране. Единичната дозирана форма, използвана тук, се отнася до физични дискретни единици, подходящи като единични дозировки, всяка единица, съдържаща опреде4 лено количество активна съставка, изчислено да окаже желания терапевтичен ефект в комбинация с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива дозирани единични форми са таблетките (вкл. таблетки с резки или покрити таблетки), капсули, хапчета, пакетчета прах, нишестени капсули, инжекционни разтвори или суспензии и други и обособени групи от тях.

Специалистът в областта на лечение на аритмиите би могъл лесно да определи ефективното дневно количество от резултатите от теста, представени тук. Общо се приема, че едно ефективно дневно количество е от 0,01 mg/kg до 20 mg/kg телесно тегло, особено от 0,1 mg/kg до 10 mg/kg телесно тегло. Може да е целесъобразно необходимата доза да се приложи като две, три или повече субдози в подходящи интервали през деня. Субдозите могат да се приготвят като единични дозирани форми, например съдържащи 1 до 1000 mg и особено 5 до 200 mg активна съставка на единична дозирана форма.

Точната дозировка и честотата на прилагане зависи от съответното използвано съединение с формула I, от състоянието за лечение, степента на заболяването, възрастта, теглото и общото физическо състояние на съответния пациент, както и от друго лекарство, което приема индивида, което е добре известно на специалиста в тази област. Освен това е ясно, че споменатото ефективно дневно количество може да се намали или увеличи в зависимост от реакцията на лекувания индивид и/или в зависимост от оценката на лекаря, предписващ съединенията от изобретението. По-горе посочените граници за ефективно дневно количество са само насочващи и не ограничават обхвата или приложението на изобретението.

Следващите примери илюстрират и не ограничават обхвата на изобретението.

Експериментална част

А. Получаване на крайните съединения Пример 1.

Смес от 4,04 g 1-(4-хлоробутокси)-4-флорбензен, 5,58 g 2-[метил-(4-пиперидинил)амино]-

5-бензотиазолол, 2,12 g натриев карбонат и 40 ml Ν,Ν-диметилацетамид се бърка 17 h при 60°С. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда със 120 ml вода. Сместа се екстрахира двукратно с метилбензен. Обединените екстракти се изсушават, филтрират и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СНС1₃/СН₃ОН 96:4). Елуентьт от желаната фракция се изпарява и остатъкът се превръща в (г)-2-бутендиоатна сол в 236 ml 2-пропанол. След охлаждане до стайна температура солта се филтрира (филтратът се оставя настрани), измива се с 2-пропанол и се суши през нощта под вакуум при 40°С и 2,5 h под вакуум при 60°С, при което се получава една първа фракция от 7,8 части (71,4%) от веществото. При изпаряване на филтрата се получава допълнителна фракция от 2,2 части (20,1%) от веществото. Общ добив: 10 части (91.5%) от 2-[[1-[4-(4-флорфенокси)бутил]-4пиперидинил]-метиламино]-5-бензотиазолол (Z)-

2-бутендиоат (1:1); т.т. 187,8°С (съединение 1).

Пример 2.

Смес от 3,05 g 1-(4-хлоробутокси)-4-флорбензен, 4,19 g 2- [метил- (4-пиперидинил) амино] -

6-бензотиазол, 1,6 g натриев карбонат и 30 ml Ν,Ν-диметилацетамид се бърка 20 h в маслена баня при 60*С. След охлаждане се добавят 120 ml вода и сместа се екстрахира двукратно с метилбензен. Обединените екстракти се измиват с вода и разтвор на NaCI, изсушават се, филтрират се и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; CHClj/СН₃ОН 96:4). Елуентьт от същинските фракции се изпарява и остатъкът се превръща в (г)-2-бутендиоатна сол в 2-пропанол. Солта се филтрира (филтратът се оставя настрани) и се изсушава, при което се получава една първа фракция от 4,6 части (45,1%) от веществото; т.т. 107,7⁰С. Елуентьт от по-малко чистите фракции се изпарява и остатъкът се превръща в (г)-2-бутендиоатна сал в 2-пропанол. Солта се филтрира (филтратът се оставя настрани) и се изсушава, при което се получава втора фракция от 2,3 части (22,5%) от веществото, т.т. 108,4°С. Обединените филтрати се изпаряват и остатъкът се разбърква в трихлорометан. Сместа се обработва с разтвор на NaHCO₃до pH 7,5-8. След разбъркване органичната фаза се отделя, изсушава се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в (2)-2-бутендиоатна сол в 2-пропанол. Солта се филтрира и се изсушава, при което се получава трета фракция от 1,26 части (12,3%) от веществото; т.т. 114,9°С. Общ добив: 8,16 части (79,9%) от 2-[[1-[4-(4флорфенокси) бутил] -4-пиперидинил] -метиламино]-6-бензотиазолол (Z)-2-бутендиоат (1:2) монохидрат (съединение 2).

По подобен начин се получава и 2-[[1[4-(4-флорфенокси)бутил] -4-пиперидинил] метиламино] -6-бензотиазолол (Z)-2-бутендиоат (1:2); т.т. 107,8°С (съединение 3).

Пример 3.

Смес от 2-(метил-4-пиперидиниламино)-6бензотиазолол дихидробромид (0,056 mol) и натриев карбонат (0,142 mol) в Ν,Ν-диметилацетамид (500 ml) се бърка 1 h при 60°С. Добавя се 5 разтвор на 1-(4-хлоробутокси)-4-флуоробензен (0,061 mol) в Ν,Ν-диметилацетамид (15 ml) и реакционната смес се бърка през нощта при 60°С. Охладената реакционна смес се изсипва в ледена вода. Тази смес се екстрахира с толуен. Разделе- 10 ната органична фаза се изсушава (MgSO₄), филтрира се и разтворителят се изпарява. Остатъкът (30 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Чистите фракции се събират и разтворителят се 15 изпарява. Остатъкът се превръща в сал на (Z)2-бутендиова киселина (1:1) в 2-пропанол. Утайката се филтрира и изсушава, при което се получават 18 g (58,9%) от 2-[(1-[4-(4-флорфенокси)бутил]-4-пиперидинил]метиламино]-6-бензотиазалол 20 (г)-2-бутендиоат (1:1); т.т. 107,8°С (съединение4).

Б. Фармакологични примери

Пример 4.

Условията от теста на този пример са описани в Archives of Pharmacology, 1985,329,316-325. 25

Морски свинчета от двата пола с тегло 250-500 g се зашеметяват и се обезкървяват. Техните сърца се отстраняват оперативно бързо и папиларните мускули се дисектират. Препаратите се поставят в 2,5 ml тъканна камера и се съхра- 30

Таблица няват в тироден (физиологичен) разтвор при 35°С. Вътрешната циркулация се поддържа чрез непрекъснато обгазяване с 95% О₂ и 5% СО₂. Препаратите се възбуждат електрически посредством два платинови електрода, разположени близо до мускулната основа с честота 1 Hz (продължителност на импулса 1 ms). Трансмембранните потенциали се измерват посредством конвенционални стъклени микроелектроди, напълнени с 3 mol/1 КС1. Като сравнителен електрод в органната баня служи електрод сребърен/сребърен хлорид. Разликата в потенциалите се записва чрез предусилвател с компенсиран капацитет, с висок входен импеданс върху екрана на запаметяващ осцилоскоп.

След период от 90 min за постигане на равновесие, от перфузионния разтвор на банята се превключва към разтвора, съдържащ изследваното съединение. Биологичните образци се инкубират с разтвора, съдържащ изследваното съединение в продължение на 45 min (концентрациите са посочени в таблицата). Акционният потенциал се измерва при 20%, 50% и 90% реполяризация (AAPD₂₀, AAPD_J0, AAPD^). Реполяризацията е процес, при който след като клетката достигне максималната си стойност, се връща до потенциала на мембраната в покой.

Изследваното съединение е съединение 2

ί ί 1	концентрация
0. 3 цто1/1	' 1.0 pmol/l
i VAPD,₀	4.3 ± 12.1 ms	i 6.0 ±13.6 ms
j VAPD_v,	16.4 ± 6.7 ms	I 19.1 ±7.8 ms
VAPD_on	19.8 ±6.2 ms	I 23.9 ±7.1ms

Пример 5.

Условията от теста на този пример са описани в Journal of Cardiovaskular Pharmacology, 45 1992, стр. 682.

В серия от анестезирани кучета, при които преди същинските експерименти с изследваното съединение се индуцира чрез оклузия на главната коронарна артерия инфаркт на миокарда, сьедине- 50 ние 4 редуцира в 5 от 7 животни разпространението на устойчива вентрикуларна тахикардия, което се предизвиква чрез програмно електрическо стимулиране на сърцето с дози от 0,32 mg/kg и 0,48 mg/kg при интравенозно въвеждане. При споменатите дози съединение 4 предизвиква съществено удължаване на ефективния рефрактерен период (16% след 0,32 mg/kg, въведени интравенозно) и сравнително слабо удължаване на QTcинтервала (+4% след 0,32 mg/kg).

Пример 6.

В девет анестезирани кучета се създава хроничен блок на атриовентрикуларния възел и епикардни електроди се разполагат на левия вентрикуларен връх и дясната вентрикуларна основа. След 14 до 80 дни под анестезия кучетата се подлагат отново на изследване, при условия, включващи комбинация от брадикардия (предизвикана от блока на атриовентрикуларния възел), програмирано електрическо стимулиране (8 равномерни удара, последвани от къс-дълъг-къс интервал) и наличие на съединение, което ще се изследва. В лявата и дясната вентрикула се записва заедно с ЕКГ монофазовият акционен потенциал. Аритмия “torsade de pointes” се определя като вентрикуларна тахикардия за >5 удара, която завършва спонтанно или налага кардиоверзия и може да се индуцира >3 пъти със същата стъпка. При тези условия аритмиите “torsade de pointes” не могат да се предизвикат в присъствие на съединение 4 при дози от 0,32 и 0,48 mg/kg i.v. Само при повишаване на дозата (>0,63 mg/kg ίν.) аритмиите могат да се индуцират при едва 33% от кучетата. Тези резултати показват, че съединение 4 е много по-слабо проаритмогенно, отколкото съществуващите лекарства от клас III.

В. Примери за състави

Понятието “активна съставна част” (А. С), използвано в примерите, се отнася до съединение с формула I, фармацевтично приемлива киселиноприсъединителна сол или тяхна стереоизомерна форма.

Пример 7. Капки за орално приложение

500 g от А. С. се разтварят в 0,5 1 2-хидроксипропанова киселина и 1,51 полиетиленгликол при 60-80°С. След охлаждане до 30-40°С се добавят 35 1 полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се добавя разтвор от 1750 g натриев захарин в 2,5 I пречистена вода и при разбъркване се добавят 2,5 I какаов ароматизатор и полиетиленгликол до обем 501, при което се получава разтвор за капки, съдържащ 10 mg/ml А. С. Полученият разтвор се пълни в подходящи опаковки.

Пример 8. Разтвор за орално приложение 8 g метил-4-хидроксибензоат и 1 g пропил4-хидроксибензоат се разтварят в 4 1 кипяща пречистена вода. В 31 от този разтвор се разтваря най-напред 1 g 2,3-дихидроксибутандиова киселина и след това 20 g от А. С. Последният разтвор се обединява с останалата част от първия разтвор и към тях се добавят 121 1,2,3-пропантриол и 3 1 70%-ен разтвор на сорбитол. 40 g натриев захарин се разтварят в 0,5 1 вода и се добавят 2 ml малинова есенция и 2 ml есенция от цариградско грозде. Последният разтвор се обединява с предишния и се добавя вода q.s. до обем 20 1, при което се получава разтвор за орално приложение, съдържащ 5 mg активна съставна част на чаена лъжичка (5 ml). Полученият разтвор се пълни в подходящи опаковки.

Пример 9. Капсули g от А. С., 6 g натриев лаурилеулфат, 56 g нишесте, 56 g лактоза, 0,8 g колоиден силициев двуокис и 1,2 g магнезиев стеарат се разбъркват хомогенно заедно. Получената смес се напълва след това в 1000 подходящо втвърдени желатинови капсули, всяка една съдържаща по 20 mg активна съставна част.

Пример 10. Филмтаблетки

Приготвяне на сърцевината на таблетката Смес от 100 g А. С., 570 g лактоза и 200 g нишесте се смесват добре и след това се навлажняват с разтвор от 5 g натриев додецилеулфат и 10 g поливинилпиролидон в около 200 ml вода. Влажната прахообразна смес се пресява, суши се и се пресява отново. След това се добавят 100 g микрокристална целулоза и 15 g хидрирано растително масло. Всичко се смесва добре и се пресова в таблетки, при което се получават 10 000 таблетки, всяка съдържаща 10 mg активна съставна част.

Покритие

Към разтвор от 10 g метилцелулоза в 75 ml денатуриран етанол се добавя разтвор от 5 g етилцелулоза в 150 ml дихлорометан. След това се добавят 75 ml дихлорометан и 2,5 ml 1,2,3пропантриол. 10 g полиетиленгликол се стопяват и разтварят в 75 ml дихлорометан. Последният разтвор се добавя към предишния и след това се добавят 2,5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml концентриран разтвор на оцветител, и всичко се хомогенизира. Сърцевините на таблетките се покриват с така получената смес в апарат за нанасяне на покритието.

Пример 11. Инжекционен разтвор

1,8 g метил-4-хидроксибензоат и 0,2 g пропил-4-хидроксибензоат се разтварят в около 0,51 кипяща вода за инжекции. След охлаждане до около 50°С, при разбъркване се добавят 4 g млечна киселина, 0,05 g пропиленгликол и 4 g от А. С. Разтворът се охлажда до стайна температура и се долива с вода за инжекции q.s. до 1 1, при което се получава разтвор, евдьржащ 4 mg/ml от А. С. Разтворът се стерилизира чрез филтриране (U.S.P. XVII, стр. 811) и се пълни в сте7 рилни опаковки.

Пример 12. Свещички g А. С. се разтварят в разтвор на 3 g

2,3-дихидроксибутандиова киселина в 25 ml полиетиленгликол 400.12 g повърхностно активно 5 вещество (SPAN®) и триглицериди (Witepsol 555®) q.s. до 300 g се стопяват заедно. Последната смес се смесва добре с предишния разтвор. Получената смес се поставя във форми при температура 37-38°С, при което се получават 100 свещички, 10 всяка съдържаща 30 mg/ml А. С.

Пример 13. Инжекционен разтвор g от А. С. и 12 g бензилалкохол се смесват добре и се добавя сусамово масло q.s. до 1 1, при което се получава разтвор, съдържащ 60 15 mg/ml от А. С. Разтворът се стерилизира и се пълни в стерилни опаковки.

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула в която един от заместителите R, и Rj представлява хидрокси, докато другият заместител е водород, и неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.
2. Съединение съгласно претенция 1, в която съединението е 2- [ [1- [4-(4-флорфенокси) бутил] -4-пиперидинил] метиламино] -5-бензотиазалол и неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.
3. Съединение съгласно претенция 1, в коя то съединението е 2- [ [ 1 - [4- (4-флорфенокси) бутил] -4-пиперидинил] метиламино] -6-бензотиазолол и неговите фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли.
4. Съединение съгласно претенция 1, в която съединението е 2- [ [1- [4-(4-флорфенокси)бутил] -4-пиперидинил] метиламино] -6-бензотиазолол (г)-2-бутендиоат (1:).
5. Състав на фармацевтично средство от клас III с антиаритмично действие, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и като активна съставна част - терапевтично ефективно количество от съединение, определено съгласно една от претенциите от 1 до 4.
6. Съединение съгласно една от претенциите от 1 до 4, използвано като лекарствено средство, по-специално като антиаритмично средство от клас III.
7. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението се получава чрез N-алкилиране на междинно съединение с формула II, в която един от заместителите R₍ и R₂ представлява хидрокси, докато другият е водород, със съединение с формула III, в която W е реактивна отцепваща се група (Ш) (П) (I) или, по желание, чрез превръщане на съединение с формула I в терапевтично активна нетоксична киселиноприсьединителна сол с алкална основа в свободна основа.