BG60967B1

BG60967B1 - Cyclic peroxyacetalactone, lactol and ether compounds and method for their preparation

Info

Publication number: BG60967B1
Application number: BG96136A
Authority: BG
Inventors: Richard K Haynes; Simone C Vonwiller
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1989-09-27
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 1996-07-31
Also published as: RO111365B1; JP2506505B2; EP0494209A4; HUT64766A; FI921376A0; HU9200900D0; BG96136A; US5310946A; OA09572A; EP0494209A1; CA2067101A1; BR9007687A; FI921376A; JPH05504549A; WO1991004970A1; US5420299A

Description

Изобретението се отнася до циклични пероксиацеталлактонови, лактолови и етерни съединения и метод за получаването им. 10

Изобретението е особено важно поради приложението му за получаването на биологично активни съединения, съдържащи циклични пероксиацеталлактонова и лактолова функционални групи. 15

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Такова биологично активно съединение 20 е qinghaosu (кингаосу) (Artemisinin), което има следната формула

Qinghaosu е мощно антималарично средство, което се използва успешно за лечение на 30 пациенти, страдащи от малария. Появата на малария, устойчива на конвенционалната (хлорхининова) терапия, поставя световен проблем и наистина не съществува универсално приемливо лечебно средство в настоящия момент. 35 Qinghaosu се среща до около 0,1 (сухо тегло) в едногодишния храст Qinghao или (Artemisia annua), който се среща в много провинции на Китай. За съжаление световните нужди от qinghaosu значително надвишават доставките и 40 съществува голяма необходимост от развитието на биоактивни аналози или на алтернативни източници на съединението. Съединението е получено чрез тотална лабораторна синтеза, но структурната му сложност е такава, че пъл- 45 ната лабораторна синтеза се е оказала икономически неизгодна.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението предлага метод за получаване на съединение, съдържащо: а) перокси ацеталлактонова; б) перооксиацеталлактолова или в) пероксиацеталетерна функционална група, включваща окисление на съединение, съдържащо:

1) хидропероксиалкен карбонова киселина;

2) хидропероксиалкен алдехидна;

3) хидропероксиалкенкето или

4) хидропероксиалкеналкохолна функционална група;

5) диалкилацеталите на съединенията от т.т. 2) и 3) в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори.

Методът съгласно изобретението може да се проведе като едностепенна реакция, директен метод или като многоетапна, индиректен метод.

Директният метод включва окисление на съединение с формула:

(Х)л R⁵ в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори, като се получава съединение с формула:

(СН,)т

в която п=1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, р=0, 1, 2 или 3 _/OR¹

R^s = -СООН, -0(0)R, -CROH, -C-R ⁴ OR?

в която R е Н, алкил, арил или арилалкил, R¹ са независимо алкил, арил или всеки R¹ заедно с групата -О-С-О-, към която е закачен, образува цикличен ацетал

X = CR²R³, С = CR²R³, О, S, SO или SO2 където R² u R³ са независимо подбрани между: Н, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, като заместителите са подбрани между: алкил, арил, халоген, OR, CF3, NO₂, COR, NRR’, SR, COOR, CONRR’, SO₃R, SOjNRR’, SR, SOR, u SO₂R, където R u R’ са със същите значения, както R по-горе; SR”, SOR”, SO₂R”, квдето R” е алкил или арил, възможно заместен с един или повече заместители,

Е

I *

ί подбрани между алкил, арил, халоген, OR, CF₃, NO₂, COR, NRR’, SR, COOR’, CONRR’, SO₃R, SO₂NRR’, SR, SOR u SO₂R, където R u R’ имат същите значения, както R по-горе;

и когато п>1, X е независимо подбран и може да бъде с права или разклонена верига, и X със заместителя Y може също да образува пръстен;

Y е заместител, подбран между Н; алкил или арил, възможно заместени с един или повече заместители, подбрани между алкил, арил, халоген, OR, CF₃, NO₂, COR, NRR’, SR, COOR, CONRR’, SO₃R, SOjNRR’, SR, SOR u SO₂R, където R u R’ имат същите значения, както R по-горе;

Y може да бъде при същия въглероден атом, при който е хидропероксигрупата и кой да е въглероден атом може да бъде дизаместен с Υ и включва заместването на Н атом(ите) в “(CH₂)„” с Υ;

R⁶ или R⁷ са със значенията за R погоре, Н, OH, OR¹ или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват кетогрупа.

Директният метод включва окисление на хидропероксисъединението в присъствие на един или повече катализатори, за да претърпи нова реакция на окисление-разцепване-циклизиране и да се получи цикличен пероксиацетал5 лактоново, лактолово или етерно съединение.

Съгласно номенклатурата на ШРАС ацеталите, производни от киселини, кетони, алдехиди се наричат “ацетали”. Въпреки това често ацетал, получен от кетон, се нарича “кетал”. По този начин трябва да се разбира, че терминът “ацетал” включва също ацетали, производни на кетони, т.е. кетали.

Специалистите разбират, че методът съгласно изобретението резултира в получаването на един или повече стереогенни (хирални) центрове, резултиращи в стереоизомерите. Необходимо е да се разбира, че изобретението включва получаването на стереоизомери, също така изомерите и техни смеси, когато те са приготвени съгласно метода на изобретението.

Схемата (А) илюстрира директния метод, като се излиза от циклична хидропероксиалкенова карбонова киселина, алдехид, кетон, алкохол, алдехидацетал и кетонацетал съответно.

Окисление------> разцепванециклизиране

О

Окислениеразцепванециклизиране

2) Окисление в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори, като се получават съединения с формула:

NB: Ha тази схема е показан само един енантиомер от всяко херално съединение. Във всеки от случаите се получава същото количество от другия енантиомер.

Схема (А) 5

Индиректния метод включва естерификация на хидроперокиса, като се получава нов междинен хидроперокис, последвана от обработка с един или повече катализатори в присъствие на кислород, като протича нова реакция на окис- 10 ление-разкъсване, последвана от циклизиране, като се получава цикличен пероксиацеталлактон.

От друга страна изобретението предлага метод на пероксиацеталлактоново съединение с формула: 15

о

СООСН₃ мула

включващ:

1) Естерифициране на съединение с фор-

(ХЩ

I соон като се получава съединение с формула

последвано от

3) Обработка с протонова киселина или

Люисова киселина, за да се получи желаното цикличнопероксиацетал-лактоново съединение: като m, η, р, X, Y, R⁶, R⁷ са дефинирани погоре.

Схема Б илюстрира индиректния метод, като се излиза от циклична хидроперокси алкенова карбонова киселина.

NB: Ha тази схема е представен само един енантиомер от всяко херално съединение. Във всеки от случаите се получава същото количество от другия енантиомер.

Схема Б 5

Предпочита се изходното хидропероксисъединение да се получи както следва:

един или повече хетероатома като кислород. Алкенкарбоновата киселина може да бъде циклична или ациклична. Предпочита се реакцията да се провежда като едноетапна реакция.

Изобретението е особено подходящо за получаването на qinghaosu.

Съгласно метода на изобретението изходният материал за получаването на qinghaosu, съдържащ алкенкарбонова киселина, е за предпочитане qinghao (кингао) киселина (артемизинова киселина или артеануинова киселина) със следната формула:

I

Кингаова киселина

Окисление ------->

Кингаовата киселина се намира в количество от 1 до 3 % (сухо тегло) в Artemisia annua, което е значително повече, отколкото естественото съдържание на qinghaosu и лесно се екстрахира от растението. Направени са няколко опита за превръщане на това съединение в qinghaosu, но те са препаративно неудобни.

Друга задача на изобретението е да предложи метод за превръщане на кингао киселината в qinghaosu, включващ:

1) редуциране на кингаовата киселина за получаване на дихидрокингаова киселина с формула:

Окисление

R = Н, алкил, R’ = алкил

NB: На тази схема е представен само един енантиомер от всяко хирално съединение. Във всеки от случаите се получава същото количество от другия енантиомер.

За предпочитане е алкенкарбоновата киселина да съдържа алкилов или друг заместител при двойната връзка и възможно е също така заместена алкилова верига между алкеновата група и карбоксилната група. Алкиловата верига съдържа за предпочитане 2, 4 или повече въглеродни атома и може също да съдържа

2) окисление на дихидрокингаовата киселина така, че да се получат съответните хидроперокиси и без изолиране;

3) окисление в присъствие на един или повече метални катализатори, за да се получи qinghaosu.

Друга задача на изобретението е да предложи метод за превръщане на кингаовата киселина в qinghaosu, включващ:

1) редуциране на кингаовата киселина за получаване на дихидрокингаова киселина;

2) окисляване на дихидрокингаовата киселина, последвано от метилиране, за да се получи метилов естер на хидроперокиса с формула:

3) окисление в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори, като се получават междинни продукти с формула: 10

4) обработка с катализатор- протонова или Люисова киселина, за да се получи qinghaosu.

Методът съгласно изобретението е описан по-долу по-подробно във връзка с получаването на qinghaosu.

Илюстрацията на получаването не ограничава изобретението.

Методът съгласно изобретението може да бъде приложен за превръщане на кингаовата киселина в qinghaosu съгласно директния метод, както е показано по-долу на схема В.

Директен метод за превръщане на кингаова киселина в qinghaosu (артенизин).

1) Окисление

2) Окислениеразцепванециклизация

Кингаова киселина

Дихидрокингаова киселина

Схема В

Най-напред кингаовата киселина се редуцира по познати методи, като се получава дихидрокингаова киселина. Тази киселина след това се превръща чрез окисление в нови хидроперокиси. Без изолиране сместа се обработва с един или повече метални комплекси катализатори в кислородна атмосфера, като претърпява но ва реакция на окисление-разцепване-циклизация, при което се получава qinghaosu.

Получаването на qinghaosu може да се проведе по познат метод, както е показано на схема Г.

Индиректен метод за превръщане на кингаова киселина в qinghaosu.

Дихидрокингаова киселина

Кингаова киселина

Метилов естер hi хидроксида

Окислително разцепване

Киселинно катализирана циклизация

О

Най-напред кингаовата киселина се редуцира чрез познат метод, като се получава дихидрокингаова киселина. Тази киселина след това се превръща чрез окисление в съответните хидропероксиди на карбоновата киселина, които след това се метилират, като се получава съответният терциерен хидроперокис региоизомер. Терциерният хидропероксид след това се обработва с един или повече метални комплексни катализатори в кислородна атмосфера и претърпява нова окислително-разцепваща реакция, при което се получава съответният пероксихемиацетал и хидропероксид. Тези съеди нения след това се циклизират чрез киселинен катализ, като се получава qinghaosu.

Горният процес може да бъде проведен без предварително редуциране на кингаовата киселина в дихидрокингаова киселина, в който случай се получава дехидрокингаосу (артемизитен).

Без етапа на редукция директният метод води до едноетапна реакция, както е илюстрирано по-долу на схема Д.

Директен метод за превръщане на кингаова киселина в дехидрокингаосу (артемизитен)

он

1) Окисление

2) Окисление-разцепване циклизация н ;

о

Схема Д

Кингаовата киселина се превръща чрез окисление в хидропероксиди и без изолиране сместа се обработва, както е описано по-горе за директния метод, като се получава дехидрокингаосу.

Странични продукти на тази реакция, които не се получават при индиректния метод, са нови кетоалдехиди с формула:

Индиректният метод за получаване на дехидрокингаосу е илюстриран на схема Е.

Индиректен метод за превръщане на кингаова киселина в дехидрокингаосу.

Терциерен хидропероксид

Кингаова киселина

Региоизомерен

Схема Е

Най-напред кингаовата киселина се прев- 45 ръща чрез окисление в съответните хидропероксиди на карбоновата киселина, които след това се метилират, като се получават съответните нови терциерни метилови естери хидропероксиди и смес на региоизомерни хидропероксиди. 59

Терциерният метилов естер хидропероксид след това се обработва с един или повече метални комплексни катализатори в кислородна атмосфера и претърпяват нова реакция на окисление-разцепване, като се получава смес от пероксихемиацетал и дикарбонил хидропероксид. Пероксихемиацеталът и дикарбонилхидропероксидът след това се циклизират чрез киселинен катализ, като се получават дехидрокингаосу.

Новият метилпероксиацетал, чиято формула е дадена по-долу, се получава също в резултат на реакцията на пероксиметилацетал и хидропероксид с метанол, освободен при реакцията на затваряне на пръстена, водеща до дехидрокингаосу.

Метилпероксиацетал осн₃

Дехидрокингаосу може да бъде превърнат съгласно познати методи, като се получава кингаосу или друго антималарично съединение.

Предимствата на директния метод са много.

На първо място директният метод включва едноетапна реакция, поради което различните етапи на изолиране и/или пречистване се премахват.

На второ място етапът на начално метилиране се премахва. Свободната киселина играе ролята на вътрешен киселинен катализа5 тор при новия процес на окисление-разцепване-циклизация. По този начин необходимостта от външен киселинен катализатор, който да осъществи крайното затваряне на пръстена, отпада, но нейното присъствие ускорява етапа на цик10 лизиране и повишава добива.

Директният метод може също да бъде използван за получаването на съединение, подобно на кингаосу, но с липсваща карбонилна група, и познато като дезоксикингаосу или дезокси15 артемизинин. Получаването е показано на схема Ж.

Директен метод за превръщане на дихидрокингаосу алкохол в дезоксикингаосу (дезиксоартемизин).

Н :	^н »
I I ^н 1	Редукция	1) Окисление 1 Т ^Н \| >
	2)Окисление-
Η I		_и_ Η I разцепване- циклизация

О

Метилов естер на Дихидрокингаов дихидрокингаовата алкохол киселина

ДезОксингаосу

Схема Ж

Кингаовата киселина най-напред се редуцира до дихидрокингаова киселина и това съединение чрез редукция се превръща в познат алкеналкохол, който ние наричаме “дихидрокингао алкохол”, като се минава през метилов естер на дихидрокингаовата киселина. Дихидрокингао алкохолът се превръща чрез окисление в хидропероксидна смес, която се обработва с един или повече комплексни катализатори в кислородна атмосфера, като се получава дезоксикингаосу. Дезоксикингаосуто е два пъти по-активен от кингаосу като антималарично средство.

Етапът на окисление съгласно изобретението е за предпочитане фотосенсибилизирано окисление, което се провежда чрез обработка със синглетен кислород в присъствие на Rose Bengal. Предпочита се реакцията да се води в разтворител като ацетонитрил.

Метилирането се провежда за предпочитане чрез обработка с диазометан. Същият може да бъде получен от N-нитрозо-М-метилкарбамид. Предпочита се диазометанът да се 4Q добави на капки в разтвор на диетилов етер.

Новите реакции на окисление-разцепване-циклизиране и окисление-разцепване се провеждат обикновено чрез обработка с един или повече окислителни катализаторни комплекси 45 на преходни метали като Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu (II) пропионат, мед (И) 2-етилхексаноат, други мед (II) карбоксилатни соли и различни железни (III) соли като Ре(фенантролин)₃(РР_б)₃. Други катализатори, които могат да бъдат използвани, са кобалт (II) и кобалт (III). Предпочита се тази реакция да се проведе в разтворител като ацетонитрил и чрез обработка с някой от спо менатите катализатори или със смес на меден и железен катализатор. Други подходящи разтворители са дихлорметан, хексан, етилацетат и подобни. Когато не се използва железен катализатор, превръщането може да протече по- 5 бавно. Получаването на странични продукти от разцепването може също значително да намалее. Като резултат добивът на крайния продукт нараства. Предпочита се новата реакция да се води при температура в интервала от -30°С до 10°С и се предпочита да се завърши при стайна температура.

Киселинно-катализираното затваряне на пръстена обикновено се провежда в присъствието на р-толуолсулфонова киселина.

Тези реакции изцяло определят единствено известния синтез на дехидрокингаосу и осигуряват конвенционален метод за получаване на това важно съединение в големи количества.

Единственият известен източник на кингаосу е едногодишния храст Artemisia annua. Поради голямото количество на кингаова киселина в Artemisia annua (до 3 %) в сравнение с кингаосу (до 0,1 %), горните методи значително повишават наличието на кингаосу. Освен това методите дават възможността за получаване на антималарични агенти, структурно свързани с кингаосуто, но с повишена активност.

Примерно изпълнение изобретението Специфичните особености на изобретението се илюстрират с дадените по-долу препаративни примери. Изобретението не се ограничава със специфичните ограничения, дадени в отделните примери.

Пример 1.

Получаване на кингаосу (артемизинин) от кингаова киселина

Метод 1. Директно превръщане

Кингаова киселина

1) (¾. Rose Bengal ------>

2) CH3CN,-30 °C _ноо | hv

Ο

Н _:

Дихидрокингаова киселина

Хидропероксид

О2. Cu(OSO2CF₃>2. 0.1 екв. ------------->

СНзСМ-СН₂а₂,-30^вС - стайна температура, 3 ч.

Оптически чиста кингаова киселина (артеануинова или артемизинова киселина), получена от Artemisia annua, се редуцира с натриев борхидрид в метанол съгласно метода описан в Xu, Х.-Х.: Zhu, J., Huang, D.-Z.; Zhou, W. S. Tetrahedron 1986, 42, 819, като се получава дихидрокингаова киселина. Същата се превръща хидропероксид по следния начин. Суспензия на киселината (289 mg, 1.22xl0'³mol) в ацетонитрил (5 ml), съдържаща Rose Bengal (6mg) се разбърква интензивно в колба в кислородна атмосфера при -30°С, като едновременно с това се облъчва с волфрамова лампа (500 W). След 4 h се получава прозрачен разтвор и окислението завършва. Освен терциерният хидроперок40 сид фотоокислението води до получаване на малко количество (прибл. 18 %) алилов региоизомер, който по-нататък не претърпява никакви реакции. Без да се изолира, сместа се разтваря с дихлорметан (20 ml) и полученият разтвор се охлажда до -20°С. При разбъркване и на капки се добавя разтвор на Cu(OSO₂CF₃)₂(44 mg, 0,1 екв.) в ацетонитрил (0,5 ml). Температурата се поддържа -20°С в продължение на 1 h и след това се оставя температурата да се повиши до стайна и сместа се разбърква още 2 h. Реакционната смес се излива във вода (20 ml) и се екстрахира с етер (2x25 ml). Смесените екстракти се промиват с вода (10 ml) и разсол (10 ml) и се сушат ( MgSO₄).

Изпаряването на разтворителя води до вискозна маслообразна течност, която след хроматографиране върху силикагел с етер-петролеев етер (1:1) дава кристален кингаосу (артемизинин) (165 mg, 48 %). Ή NMR (ЯМР-ядрено магни- 5 тен резонанс) (400 MHz, CDC1₃) Ή NMR (400 MHz, CDC1₃)5 1.002(3H, d J_Me>6 = 6 Hz, 6-CH₃), 1.03-1.12 (2H,m) 1.209(3H, d' J_Mc, = 7.2 Hz, 9CH₃), 1.33-1.53(3H,m), 1.446(3H,s3-CH₃), 1.731.81 (2H,m), 1.86-1.93 (lH,m), 1.96-2.09 (2H,m), 2.39-2.48 (lH,m), 3.398(1H, dddd,J_8a8“7.3, J_tage =7.3, J_8a9p —7.3, J_h7a =5.4Hz,H8a), 5.862(lH,s,H-12).

Добавянето на 0,1 екв. р-толуолсулфонова киселина към реакционната смес 0,5 h след добавянето на металния катализатор води до по-бързо протичане на реакцията и до получаването на кингаосу с по-голям добив.

Пример 2.

Метод 2. Индиректно превръщане

Дихидрокингаова киселина

Метилов естер на хидропероксида

1) 0₂, Ре(фен >3(PF₆) eks.jCiKOSOjCFjh, 0.1ek_B.,CH₃CN, 0 °C

--------------------------->

2) р-Толуолсулфонова киселина, 0.3 екв., СН₂1₂, 4ч.

Н

О

Кингаосу

Дихидрокингаовата киселина (103,1 mg, 4.36х10⁴ mol) се фотоокислява, както е описано по-горе. Разтворителят се отделя под вакуум от реакционната смес, като се получава сурова смес на пероксид на карбоновата киселина и нейния региоизомер в отношение 4,5:1, съгласно *Н NMR анализа. Сместа се разтваря в диетилов етер (17,5ml) и се обработва с разтвор на диазометан, добавян на капки и получен от М-нитрозо-М-метилкарбамид (350 mg) в диетилов етер (17,5 ml) при 0°С. Добавянето на диазометановия разтвор продължава, докато TLC (тънкослойна хроматография) покаже пълно превръщане на свободния хидропероксид на карбоновата киселина в метилови естери. Сместа се обработва с 5 %-ен воден разтвор на оцетна киселина, за да се разложи излишъкът от диазометан. Получената смес се промива с вода, воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с разсол. Етерният разтвор се суши (MgSO₄) и след това се изпарява до сухо, като се получава вискозна маслообразна течност. Основният (терциерен) пероксид, съединение, познато от Jung, М.; El Sohly, H.N; Groom. Е. М., J. Org. Chem. 1986, 51,819, се изолира чрез хроматография върху силикагел с диетилов етер-петролеев етер (3:7) като втора фракция (72,2 mg, 70 %). Хидропероксидът (72,2 mg, 2.55х10'⁴ mol) в ацетонитрил (4 ml) се обработва с Ее(фенантролин)₃ (PF₆)₃ (0,03 екв.) в ацетонитрил (0,9 ml) и след това с Cu(OSO₂CF₃)₂(0,1 екв) в ацетонитрил (0,5 ml) при 0°С. След 30 min реакционната смес се разработва, както е описано по-горе, като се получава суров продукт, който се разтваря в дихлорметан (20 ml). Добавя се монохидрат на р-толуолсулфонова киселина (15 mg, 7.65x10⁵ mol) и получената смес са разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. След това тя се излива в етерно-водна смес. Етерният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етер. Смесените етерни слоеве се обработват по обикновен начин, като се получава суров продукт, който се подлага на хроматография върху силикагел с етер-петролеев етер (6:4), при което се получава кингаосу под формата на ситни

иглички (20,1 mg, 28 % от хидропероксида). Пример 3.

Получаване на дехидрокингаосу (артемизитен) от кингаова киселина

Метод 1. Директно превръщане

1) (¾. Rose Bengal, hv. CH₃CN. -30 °C. 2 h ---------------------->

2) O₂,Fe(4>eH)₃(PF₃), 0.002ekB.,Cu(OS0₂CF₃)₂, 0.1 ekB.,CH₃CN, -20°С-стайна температура

Кингаова киселина

Кингаова киселина (32 mg, 1.37x10* mol) в ацетонитрил (1,5 ml), съдържаща Rose Bengal (прибл. 0,5 mg) при -30°С и в кислородна атмосфера се превръща в свободни пероксиди на карбонова киселина, отговарящи на метиловите естери на хидропероксидите, описани по-горе. Без да се изолира сместа се разтваря в дихлорметан (5,4 ml) и полученият разтвор се охлажда до -20°С. На капки при разбъркване се добавя разтвор, съдържащ Бе(фенантролин)₃(0,002 екв.) и Cu(OSO₂CF₃)₂(0,1 екв.) в ацетонитрил (0,6 ml). Температурата се поддържа -20°С в продължение на 1 h, след което се оставя да се повиши до стайна температура и сместа се разбърква още 2 h. Страничните продукти на реакцията, които не се получават при метод 2 по-долу, определени чрез тънкослойна хроматография на реакционната смес, представляват кетоалдехиди.

Реакционната смес се излива във вода (10 ml) и се екстрахира с етер (2x25 ml). Смесените екстракти се промиват с вода (10 ml) и разсол (10 ml) и след това се сушат (MgSO₄). След 35 изпаряване на разтворителите се получава вискозно масло, което се подлага на хроматография върху силикагел с етер-петролеев етер (1:1), като се получава кристален дехидрокингаосу (артемизитен) (14,4 mg, 38 %).

Пример 4.

Метод 2. Индиректно превръщане

а) окисление на кингаова киселина

O

1) Oj. Rose Bengal, ho

CHjCN. -30 °C, 4 h °И 2)CH₂N₂,erep

Суспензия на кингаова киселина (артеануинова или артемизинова киселина) (338,2 mg, 1.44x10’ mol) в ацетонитрил (35 ml), съдържаща Rose Bengal (6 mg) се разбърква ин- 50 тензивно в кислородна атмосфера при -30°С, като едновременно с това се облъчва с волфра мова лампа (500 W). След 4 h се получава прозрачен разтвор и окислението се прекратява. Разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава сурова смес от хидропероксиди на карбоновата киселина в отношение 4,5:1 съгласно Ή NMR анализа. Сместа се разтваря в диетилов етер (17,5 ml) и се обработва с разтвор на диазометан, добавян на капки и получен от N-нитрозо-М-метилкарбамид (350 mg) в диетилов етер (17,5ml) при 0°С. Добавянето на диазиметан продължава, докато TLS анализът покаже пълното превръщане на свободните хидропероксиди на карбоновата киселина в метилови естери. Сместа се обработва с 5 % -ен разтвор на оцетна киселина, за да се разложи излишният диазометан. Получената смес се промива с вода, воден разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Етерният разтвор се суши (MgSO₄) и след това се изпарява до сухо, при което се получава вискозно масло. Основният (терциерен)хидропероксид, ново съединение, се изолира чрез хроматография върху силикагел с диетилов етер-петролеев етер (3:7) като втора фракция (287,4 mg, 71 %).’Н NMR спектър (400MHz,CDC1₃)5 0,981 (3H,d,J_Me(=6.4Hz,6СН₃), 1.18-1.27 (1Н,т,Н6), 1.209 (3H,s,3-CH₃), 1.27-1.38(2H,m), 1.514(lH,dddd,J =12.5, J. .

gem o, ,o3 =12.5,J_gp7p=3.5Hz.H8 ),1.527(lH,dddd, J=13.0, 5 J=7.3, J=3.0,J=0.8Hz,H5a?), 1.72-1.79 (lH,m), 1.804 (lH,dddd,J =12.3,

Εα.«»⁼3·53_ία,_α“3 5’ 1»а7&⁼3-5Нг,Н8а), 1.834(lH,dddd,J=12.6,

J=3.3J=3.3Hz),1.971(lH,ddd,J=13.1,J=10.8,

J=3.5Hz),2.048 (lH,dddd4=13.U=7.5J=5.8Hz) ,3.141 (lH.brd, J_gag=12.6Hz,H8a) .3.741 (3H,s,OCH₃) ,4.978 (lH,ddd,J_|2ga=1.6,J=1.6,J=1.6,J=0.8Hz,H12), 5.581 (lH,dd,J =1.1, J _Λ ,.. =1.1 Hz, Нмети’ ’ gem ’ methybdene.Sa ’ лиден), 6.362(lH,d,J_g(._m=l.l Hz, Нметилиден),7.575(1Н,Ьг s,W_h/2 2.0 Hz, OOH).

б) Окислително разцепване за получаване на пероксихемиацетал и хидропероксид

°2

Ре(фен)з(РРб)з. 0.03 ек. ---------->

CutOSOjCFj^. 0.1 ек. ОСН, CH₃CN,0°C min

Терциерен хидропероксид

Пероксихемиацетал

Дикарбони хидропероксид

Терциерният хидропероксид (106,3 mg, 3.78x10-· mol) в ацетонитрил (5 ml) се обработва с Ее(фенантролин)₃(РЕ₆)₃ (0,03 екв. в 0,6 ml ацетонитрил) и след това с Cu(OSO₂,CF₃)₂(0,1 екв. в 0,5 ml ацетонитрил) при 0°С кислородна атмосфера.

Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min, като постепенно се повишава до стайна температура и след това се излива в смес на етер и вода. Водната фаза се екстрахира с етер и смесените екстракти се промиват с вода до обезцветяване и след това с разсол. Органичната фаза се суши (MgSO₄) и разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава вискозно масло, анализът на което с Ή NMR спектроскопия показва, че се състои предимно от окислителни продукти. То се изолира чрез хроматография върху силикагел с етер-петролеев етер (6:4), като нестабилно вискозно масло (62,5 mg, 53 %). Продължителното излагане на сместа на окислителните продукти върху силикагела води до разлагане до по-полярен продукт. Окислителните продукти са равновесна смес на пероксихемиацетал и свободен дикарбонил хидропероксид. И двата представляват нови съе35 динения. IRv^ (СНС1₃) 3580-3450 (br s), 34503130 (br s), 3001 (m), 2956 (s), 2940 (s), 2872 (m), 2854 (m), 1732 (s), (C=O), 1714 (vs) (0=0), 1627 (w), 1443 (s), 1285 (m), 1167 (s), 1100 (m), 961 (m), 909 (m) cm '. Ή NMR (400 MHz,C.DCl₃) пероксихемиацетал δ 0.933 (3H,d, J_Me6 =6.4Hz,6CH₃),0.96-1.20 (2H,m), 1.217 3H,s,3-CH₃), 1.261.39 (3H,m), 1.56-2.24 (4H,m), 2.32-2.45 (lH,m,H6), 2.94-3.01 (lH,dd,Ι„_8ρ=9.6, 1^=7.1

Hz, H8a), 3.804 (3H,s,OCH₃), 5.468 (lH,’s, ме45 тилиден), 6.260 (lH,s, метилиден), 9.617 (lH,d,

J_125a =2.5Hz, Hl2); дикарбонилхидропероксид δ 0.991 (3H,d,J_Me6 =6.4 Hz, 6-CH₃), 0.96-1.20 (2H,m), 1.26-1.39 (3H,m), 1.56-2.24 (4H,m), 2.141 (3H,s,3-CH₃), 2.585 (1H,ddd,1^=17.6,J_4J=9.3, ₅₀ J_4J=6.1 Hz, H4), 2.713 (lH,ddd,J^=17.6, J₄₃=9.3,

J₄₅=6.1 Hz,H4), 3.197 (lHJd,J_8a8p=13.3, J_ga8a=3.5Hz, H8a), 3.840 (3H,s,OCH₃), 5.597

(1H,S,метилиден), 6.383 (1Н,s,метилиден), 9.340 (lH,dd,J=1.5,J=1.5 Hz,H12), 10399 (1H,S,OOH). Предварителното облъчване при δ 9.6 (Н12, пероксихемиацетал) води до усилване при δ 5.47 (метилиден, пероксихемиацетал) с 1 % и при 5 δ 3.80 (ОСН₃) с 1 %. ¹³С NMR (100 MHz, CDC1₃), δ 20.049, 20.369, 20.568, 22.070, 22.515, 23.513, 26.986, 27.256, 27.790, 29.644, 29.644, 29.886, 32.078, 33.777, 34.672, 35.144, 40.701, 41.657, 43.407, 43.862, 46.348, 52.278, (ОСН₃, перок- 10 сихемиацетал), 52.933 (ОСН₃, дикарбонилхидропероксид), 58.546, 92.29 (С12а,дикарбонилхидропероксид), 92.31 (С12а, пероксихемиаце тал), 105.90 (СЗ, дикарбонилхидропероксид), 125.02 (метилиден С, пероксихемиацетал), 129.01 (метилиден С, дикарбонилхидропероксид), 139.55 (С9, дикарбонилхидропероксид), 139.70 (С9, пероксихемиацетал), 166.20 (С10, пероксихемиацетал), 170.41 (С10, дикарбонилхидропероксид), 201.39 (12, пероксихемиацетал), 203.14 (С12, дикарбонилхидропероксид), 209.14 (СЗ, дикарбонилхидропероксид).

в) Едновременно циклизиране на пероксихемиацетал и дикарбонилхидропероксида до дехидрокингаосу (артемизитен).

Пероксихемиацетал

Дикарбонил хидропероксид

Дехидрокингаосу

Сместа на пероксихемиацетала и дикарбонилхидропероксида се получава, както е описано по-горе, от терциерен хидропероксид (110,3mg, 3.92x10* mol). Сместа от продуктите се разтваря веднага в дихлорметан (5ml) и се обработва с р-толуолсулфонова киселина монохидрат (0,3 екв.). Получената смес се разбърква 4 h при стайна температура и след това се излива в смес на етер и вода. Етерният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етер. Смесените етерни слоеве се разработват, как-

3-CH₃), 1.72-1.80 (2H,m,включително H8),

1.94-2.01 (lH,m), 2.04-2.10 (lH,m), 2.37-2.45 (lH,m), 2.550 (lH,dd,J_taip=13.6, J_ta8a=4.5 Hz, H8a), 5.672 (lH,dd,J =1.1, J =1.1 Hz, метилиден), 5.995 (lH,s,H12), 6.570 (lH,dd, J =1.2, J „ , .0.5 Hz, H метилиден).

Получава се също така метилпероксиацетал (17,8 mg, 14 %) при реакцията на пероксихемиацетала и дикарбонилхидропероксида с метанола, получен при реакцията на затва ряне на пръстена, водеща до дехидрокингаосу.

то е описано по-горе, което води до вискозно масло, което чрез хроматография върху сили кагел с етер-петролеев етер (6:4) дава дехид

Метилпероксиацетал рокингаосу (артемизитин) под формата на фини игли (47,9 mg, 43 % от терциерния хидропе роксид или 30 % от кингаовата киселина), т.т.=

ОСН₃

164-166°С, познато съединение. Ή NMR (400

MHz, CDC1₃) δ 1.017 3H,d, J_Mt6 =5.9 Hz, 6CH₃) 1.15-1.27 (lH,m), 1.42-1.63(3H,m, включително H8), 1.43-1.48 (lH,m,H6), 1.459 (3H,s,

Пример 5

Превръщане на дихидрокингао алкохола в дезоксокингаосу

н 1	Н i
Г 1 н ]	ИА1Нд,етер	Г Т н 1	1) Oj. Rose Bengal
	-----_>		------->
н Т CHjO^A.		Т НО^А^	2) CH₃CN. -30 °C hv

Метилов естер на дихидрокингаовата к-на Дихидрокингаов алкохол

Хидропероксид алкохол

Η

Ο₂, Cu(OSO₂CF₃)₂. 0.2 ек в. ---------------->

CH3CN - СН₂С1₂, -20 °C стайна температура, 2ч.

Дихидрокингао алкохолът (артеануинол) се получава при взаимодействието на метиловия естер на дихидрокингаовата киселина с ли- 1θ тиево-алуминиев хидрид в етер съгласно метода, описан в Ye,В; Wu, Y. -L.Tetrahedron 1989, 45, 7287. Дихидрокингао алкохолът (43,9 mg, 1.97х10'⁴ mol) в ацетонитрил (2,5 ml), съдържащ Rose Bengal (прибл. 0,5 mg), се облъчва в 15 кислородна атмосфера при -30°С в продължение на 2 h, като се получава хидропероксидна смес, съдържаща главно терциерен хидропероксид. Сместа се разтваря в дихлорметан, охлажда се до -15°С и след това се обработва с 20 Cu(OSO₂CF₃)j (0,2 екв.) в ацетонитрил (0,4 ml) в продължение на 1 h и 45 min при постепенно загряване до стайна температура. Реакционната

Дезоксикингаосу смес се охлажда рязко с вода и след това се разработва, както е описано по-горе, което води до вискозно масло. Същото се подлага на хроматография върху силикагел с етер-петролеев етер (2:3), при което се получава дезоксикингаосу под формата на бяло твърдо вещество (19 mg, 35 % от дихидрокингао алкохола). Спектроскопските данни са в съгласие със съобщените в Jung, М., Li.; X.; Bustos. D. A.; ElSohly, H.N.; McChesney, J.D., Tetrahedron Lett, 1989, 30, 5973.

Пример 6.

Превръщане на моделно съединение в пероксиацеталлактон

Метод 1. Директно превръщане

Новото съединение а се получава от позната смес на съответния метилов естер и региоизомера с двойна връзка на естера (Claus,Р.К.; Vierhapper, F.W.; Wilier, R.L.; J.Org.Chem., 1977, 42, 4016) чрез хидролиза на сместа с литиев хидроокис във воден диметоксиетан и отделяне на получената смес на карбонови киселини чрез йодлактонизиране (Corey,E.J.; Wright,S.W., J.Org.Chem., 1988, 53, 5980). Киселината a (134 mg, 7.97x1 O'⁴ mol) в ацетонитрил (4 ml), съдържащ Rose Bengal (3 mg), се облъчва в атмосфе ра на кислород, както е описано по-долу, така че кингаовата киселина да доведе до рацемичния хидропероксид б и региостереоизомерите по двойна връзка в отношение 1:1. Сместа се разтваря с дихлорметан (16 ml) и се обработва с Cu(OSO₂CF₃)₂ (0,1 екв.) в ацетонитрил (0,2 ml) в кислородна атмосфера при 0°С. Това води до незабавното превръщане на съединение б в полярно междинно съединение. Останалите региостереоизомери на съединението б не взаимодействат при тези условия. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етер, както е описано по-долу, за получаването на кингаосу, което води до вискозно масло. Същото се подлага на хро- 5 матография с етер-петролеев етер (7:3), като се получава рацемичното съединение в под формата на безцветна гума (51 mg, 30 %).

Пример 7.

Метод 2. Индиректно превръщане

Киселината а (110 mg, 6.54Х10⁴ mol) се превръща в рацемичен хидропероксид б и нейните региоизомери, описани по-горе. Суровата смес на хидропероксидите се разтваря в етер и се 25 обработва с излишък на диазометан при 0®С. Реацемичният естерен хидропероксид г (96 mg, 45 %) се изолира чрез хроматография с етерпетролеев етер 3:7 на сместа на естерните хидропероксиди, получени след метилиране. 30 Хидропероксидът г (96 mg, 4.48х10⁴ mol) в ацетонитрил (5 ml) се обработва в кислородна атмосфера Ре(фен.)₃(РР₆)₃ (0,03 екв.) в ацетонитрил (1 ml) и след товас Cu(OSO₂CF₃)₂ (0,1 екв.) в ацетонитрил (0,5 ml) при 0°С. След 30 min 35 реакционната смес се разработва, като се получава сурова смес, състояща се от пероксихемиацетал и хидропероксид, аналогични на описаните при индиректното превръщане на кингаовата киселина в дехидрокингаосу (артемизи- 40 тен). Разтвор на сместа в дихлорметан (20 ml), съдържащ р-толуолсулфонова киселина (26 mg, 1.34х10'⁴ mol) се разбърква 4 h при стайна температура. След като се разработи, както е описано по-горе, се получава вискозно масло, 45 което след пречистване с хроматография с етерпетролеев етер 7:3 води до рацемичен пероксиацеталлактон в (48 mg, 50 % от а).

Claims

Патентни претенции 50

1) окисление на дихидрокингао алкохол, като се получават междинни хидропероксиди;

1) окисление на кингаова киселина до хидропероксиди, последвано от метилиране, като се получава съединение с формула

1) окисление за получаването на междинен хидропероксид;

1) редуциране на кингаовата киселина за получаване на дихидрокингаова киселина с

1) Естерифициране на съединение с фор- мула

I соон като се получава съединение с формула i

соосн_з

1. Метод за получаване на съединение, съдържащо: а) пероксиацеталлактонова, б) перооксиацеталлактолова или в) пероксиацеталетерна функционални групи, характеризиращ се с това, че включва окисление на съединение, съдържащо: 1) хидропероксиалкен карбонова киселина, 2) хидропероксиалкен алдехидна, 3) хидропероксиалкенкето или 4) хидропероксиалкеналкохолна функционални групи, 5) диалкилацеталите на съединенията от т.т. 2) и

2) окисление в присъствие на един или повече метални катализатори, за да се получи желаният продукт с формула:

2) окисление в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори, като се получават междинни продукти с формули и със или без изолиране.

със или без изолиране;

О

41 I н1 поо X/f ^сн”\? \

II 0

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва получаването на съединение с формула:

от съединение с формула:

(CHj)m (X)n в която n = 1, 2 или 3, m = 0, 1 или 2, p = 0, 1,2 или 3, ,

R⁵ = -COOH, -C(O)R, -CROH, -C-R^-R ⁴ OR' в която R е Н, алкил, арил или арилалкил, R¹ са независимо алкил, арил, арилалкил или всеки R¹ заедно с групата-О-С-Ο-, към която е закачен, образува цикличен ацетал, X = CR²R³, С = CR²R³, 0, S, SO или SO2, където R² u R³ са 5 независимо подбрани между Н, възможно заместен алкил, възможно заместен арил, като заместителите са подбрани между алкил, арил, халоген, OR,CF3, NO₂, COR, NRR’, SR, COOR, CONRR’, SO₃R, SO₂NRR’, SR, SOR u SO₂R, къ- 10 дето R u R’ са със същите значения, както R погоре; SR”, SOR”, SO₂R”, където R” е алкил или арил, възможно заместен с един или повече заместители, подбрани между алкил, арил, халоген, OR, CF₃, NO₂, COR, NRR’, SR, COOR, 15 CONRR’, SOjR, SOjNRR’, SR, SOR u SO₂R, където R u R’ имат същите значения, както R погоре; и когато η > 1, X е независимо подбран и може да бъде с права или разклонена верига и X със заместителя Υ може също да образува 20 пръстен; Υ е заместител, подбран между Н; алкил или арил, възможно заместени с един или повече заместители, подбрани между алкил, арил, халоген, OR,CF₃, NO₂, COR, NRR’, SR, COOR, CONRR’, SO₃R, SO₂NRR’, SR, SOR u 25 SOjR, където R u R’ имат същите значения, както R по-горе; Y може да бъде същия въглероден атом, при който е хидропероксигрупата и кой да е въглероден атом може да бъде дизаместен с Υ и включва заместването на Н атом(ите) в 30 “(СН,) ” с Y; R’»«R⁸ са със значенията за R погоре, Н, OH, OR¹ или заедно с въглеродния атом, към който са прикачени, образуват кетогрупа.

3) обработка с катализатор протонова или Люисова киселина, за да се получи дехидрокингаосу.

3) окисление в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори, за да се получи qinghaosu.

3) окисление в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори, като се получават междинни продукти с формула:

последвано от 3) Обработка с протонова киселина или Люисова киселина, за да се получи желаното циклично пероксиацеталлактоново съединение.

3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че катализаторът е под- 35 бран между една или повече окислителни комплексни соли на преходни метали мед(II), желязо(Ш) кобалт(П) и кобалт(1П).

3) в присъствие на един или повече окислителни метални катализатори.

4) обработка с катализатор-протонова или Люисова киселина, за да се получи qinghaosu.

4. Метод съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че катализаторът е 40 един или повече комплекси на преходни метали, подбрани между Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu (II) пропионат, Cu (II) 2-етилхексаноат, други Cu(II) карбоксилатни соли, Ре(фенантролин)₃(РР₆)₃ и други железни(Ш) соли. 45

5 примери 1 или 2.

5. Метод съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че включва освен това добавянето на катализатор протонова киселина или Люисова киселина.

6. Метод съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че изходното съединение, съдържащо хидроперокси функционална група, се получава чрез окисление на съответното съединение, съдържащо алкенкарбонова киселина, алкеналдехидна, алкенкетонна, алкеналкохолна функционални групи или диалкилацетали на алдехидните и кетонови съединения.

7. Метод съгласно претенция 6, характе ризиращ се с това, че изходното съединение се получава чрез окисление на съединение с формула:

t в която т, η, ρ, X, Y и R⁵ са дефинирани по-горе.

8. Метод за получаване на пероксиацеталлактоново съединение с формула:

(СН_г)т (Х)п в която т, η, ρ, X, Y, R* u R⁷ са дефинирани по-горе; характеризиращ се с това, че включва

9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че металният катализатор е един или повече комплекси на преходни метали, подбрани между Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu(II) пропионат, Cu (II) 2-етилхексаноат, други Cu(II) карбоксилатни соли, Ре(фенантролин)₃(РР₆)₃ и други железни (III) соли.

10. Метод за превръщане на кингаова киселина в кингаосу, характеризиращ се с това, че включва:

11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че катализатор е един или повече комплекси на преходни метали, подбрани между Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu(II) пропионат, Cu(II) 2-етилхексаноат, други Cu (II) карбоксилатни соли, Ре(фенантролин)₃(РР₆)₃ и други железни (III) соли.

12. Метод съгласно претенция 10 или 11, характеризиращ се с това, че съдържа освен това катализатор протонова киселина или Люисова киселина при етап 3).

13. Метод за превръщане на кингаовата киселина в кингаосу, характеризиращ се с това, че включва:

14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че металният катализатор е един или повече комплекси на преходни метали, подбрани между Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu (II) пропионат, Cu(Il) 2-етилхексаноат, други Cu(II) карбоксилатни соли, Ре(фенантролин)₃(РР₆)₃ и други железни(III) соли.

15. Метод за превръщане на кингаова киселина в дехидрокингаосу, характеризиращ се с това, че включва:

16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че катализаторът е един или повече комплекси на преходни метали, подбрани между Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu (II) пропионат, Cu(II) 2-етилхексаноат, други Си (И) карбоксилатни соли, Ре(фенантролин)₃(РР₆)₃ и други железни (III) соли.

17. Метод съгласно претенция 15 или 16, характеризиращ се с това, че включва добавянето на катализатор протонова киселина или Люисова киселина в етап 2).

18. Метод за превръщане на кингаова киселина в дехидрокингаосу, характеризиращ се с това, че включва:

19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че металният катализатор е един или повече комплекси на преходни метали, подбрани между Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu(II) пропионат, Cu(II) 2-етилхексаноат, други Cu (II) карбоксилатни соли, Ре(фенантролин)₃(РР₆)₃ и други железни (III) соли.

20. Съединение с формула:

21. Съединение с формула:

22. Съединение с формула:

23. Съединение с формула:

н :

о

24. Съединение с формула:

25. Метод за получаване на дезоксикингаосу, характеризиращ се с това, че включва:

26. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че металният катализатор е един или повече комплекси на преходни метали, подбрани между Cu(OSO₂CF₃)₂, Cu(II) пропионат, CuGI) 2-етилхексаноат, други Cu (II) карбоксилатни соли, Ре(фенантролин)₃(РР₆)₃ и други железни (III) соли.

27. Кингаосу, характеризиращ се с това, че е получен съгласно кой да е от методите от претенции от 1 до 9.

28. Кингаосу, характеризиращ се с това, че е получен съгласно кой да е от методите от претенции от 10 до 14.

29. Кингаосу, характеризиращ се с това, че е получен съгласно кой да е от методите от претенции от 25 или 26.

30. Дехидрокингаосу, характеризиращ се с това, че е получен съгласно метода, описан в коя да е претенции от 15 до 19.

31. Метод за получаване на съединение, съдържащо пероксиацеталлактонова функционална група, характеризиращ се с това, че се излиза от съединение, съдържащо хидропероксиалкенкарбонова функционална група, както е описано в кой да е от примери 1-4,6 или 7.

32. Метод за получаване на съединение, съдържащо пероксиацеталетерна функционална група, характеризиращ се с това, че се излиза от съединение, съдържащо хидроперокси- алкеналкохолни функционални групи, както е описано в пример 5.

33. Метод за получаване на кингаосу, характеризиращ се с това, че е както е описано в

34. Метод за получаване на дехидрокингаосу, характеризиращ се с това, че е както е описано в примери 3 или 4.

35. Метод за получаване на дезоксикингаосу, характеризиращ се с това, че е както е описано в пример 5.