BG108587A

BG108587A - Пептиди притежаващи анти -ангиогенна активност

Info

Publication number: BG108587A
Application number: BG108587A
Authority: BG
Inventors: Fortuna Haviv; Michael Bradley; Douglas Kalvin; Jack Henkin
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2001-07-26
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2005-03-31
Also published as: PL368745A1; SK1172004A3; EP1421107A1; US20030050246A1; PE20030302A1; UY27394A1; HUP0401629A2; AR034890A1; WO2003011896A1; JP2005507864A; MXPA04000805A; CA2454753A1; CZ2004283A3

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула: А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8 А9-А10, приложими за лечение на болестни състояния, които възникват или се изострят от ангиогенеза. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, включващи тези съединения, до методи за лечение чрез използването им и до методи за потискане на ангиогенезата. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, притежаващи активност, полезна за лечение на болестни ® състояния, които възникват от или се изострят от ангиогенезата, до фармацевтични състави, включващи съединенията, до методи за лечение, като се използват съедненията и до методи за подтискане на ангиогенезата

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Ангиогенезата е основен процес чрез който се образуват нови кръвоносни съдове и е от съществено значение за различни активности в нормалното тяло (такива като © репродукция, развитие и заздравяване на рани). Въпреки че процесът не е напълно изяснен, счита се че той включва комплексно взаимодействие на молекули, които не само стимулират, но и подтискат растежа на ендотелните клетки, основните клетки на капилярните кръвоносни съдове. При нормални условия тези молекули вероятно поддържат микроваскулатурата в спокойно състояние (т. е. без растеж на капиляри), за дълги периоди от време, които могат да продължат седмици, а в някои случаи десетилетия. Обаче когато е необходимо, например при заздравяване на рани, същите тези клетки могат да встъпят в бърза пролиферация и да се реорганизират за по-малко от пет дена (Folkman, J. and Shing, Y., J Biol. Chem., 267 (16): 10931-10934, Folkman, J. и Klagsbrun, M., Science, 235: 442-447, (1987)).

Въпреки че ангиогенезата е силно регулиран процес при нормални условия, много заболявания (характеризиращи се като “ангиогенни заболявания”) се инициират от постоянна нерегулирана ангиогенеза. Или казано по друг начин, нерегулираната ангиогенеза може да причини директно специфично заболяване или да засили съществуващо патологично състояние. Например, очната неоваскуларизация е една от най-честите причини за ослепяването. При някои съществуващи болестни състояния, такива като артрити, новоформираните капилярни кръвоносни съдове навлизат в ставите и разрушават хрущялната тъкан. При диабети, новоформираните капиляри в ретината навлизат в стъкловидното тяло, кървят и причиняват слепота. Ангиогенезо-зависими са също така и растежът и метастазирането на солидните тумори (Folkman, J., Cancer Res., 46: 467-473 (1986), Folkman, J. Natl. Cancer Inst., 82: 4-6 (1989)). Показано е например, че туморите които се увеличават на дължина повече от 2 мм, трябва да имат свое собствено кръвоснабдяване и това го постигат чрез индуциране на растежа на нови капилярни кръвоносни съдове. След като веднъж вече новите кръвоносни съдове са се включили в тумора, те осигуряват на туморните клетки средства да встъпят в циркулацията и да метастазират до отдалечени места, такива като черен дроб, бял дроб и костите (Weidner, N., et al., N. Engl. J. med., 324 (1): 1-8(1991)).

Понастоящем се разработват няколко инхибитори за ангиогенезата, за да се използват при лечение на заболявания свързани с ангиогенезата (Gasparini, G. and Harris, A. L., J. Cllin. Oncol., 13 (3): 765-782, (1995)). Редица недостатъци са свързани с много ог тези съединения. Например, мощният инхибитор на ангиогенезата, сурамин, може да причини при хората тежка токсичност на целия организъм, при дози необходими за достигане на желаната антитуморна активност. Други съединения, такива като ретиноиди, интерферони и антиестрогени, са безопасни за използване при човека, но имат само слаб анти-ангиогенен ефект.

Пептидите притежаващи подтискащи ангиогенезата © свойства са описани в общоизвестните признати WO 01/38397,

WO 01/38347 и WO 99/61476. Желателно е обаче да се получат анти-ангиогенни съденинеия, притежаващи подобрени профили на активност.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕГЕТИЕТО

Настоящото изобретение се отнася до нов клас от съединения, притежаващи подтискащи ангиогенезата свойства. Изобретението осигурява нона- и декапептиди със свойства, © повишаващи подтискането на ангиогенезата. В принципен вариант, настоящото изобретение осигурява съединение с формула (I)

Ao А1 А₂ Аз Ад А5 Αβ А₇ Ag А9 Аю (I) или терапевтично приемлива негова сол, където

Ао отсъства или е избран от групата, съставена от Nацетил, К-ацетилацетидин-2-карбонил, N-ацетилацетидин-З карбонил, N-ацетилнипекотил, К-ацетилпиперидин-4-ацетил и N-ацетилпролил;

А1 е избран от групата, съставена от D-аланил, (1R, 3S)-1аминоциклопентан-3-карбонил, (IS, 4R)-l-aMHHOiiHKJioneHT-2-eH - 4 - карбонил, 1 - амино - 1 - циклопропанкарбонил, 3 - (4 хлорофенил) аланил, 4-хидроксипролил, N-метилнорвалил, 3(4-метилфенил) аланил, N-метилпролил, N-метилтреонил (бензил), норлевцил, пропаргилглицил, саркозил и (2, 3, 5, 6тетрахидро-1 -тиопиран-4-ил) глицил;

А₂ е избран от групата, съставена от [(IS, 3R)-1аминоциклопентан-3-карбонил], [(1R, 48)-1-аминоциклопент-2ен-4-карбонил], [(IS, 4R)-l-aMHHOijHiaioneHT-2-eH-4-Kap6oHHn], аспарагинил, З-(З-цианофенил) аланил, 3-(4-цианофенил) аланил, 3 - (3, 4 - диметоксифенил) аланил, 3- (4 - флуорофенил) аланил, 3-(2-фурил) аланил, глутаминил, глицил, 3-(4метилфенил) аланил, норвалил и 3-(тиазол-5-ил) аланил;

А₃ е избран от групата, съставена от аспарагинил, глутаминил, изолевцил и валил;

А₄ е избран от групата, съставена от D-алоизолевцил, Dизолевцил, D-левцил и D-пенициламинил (S-метил);

А5 е избран от групата, съставена от алотреонил, аспартил,

4-хидроксипролил, серил, треонил и треонил (О-ацетил);

А₆ е избран от групата, съставена от алотреонил, глутаминил, 4-хидроксипролил, норвалил, орнитил (N-делтаацетил), пролил, серил и триптил;

А₇ е избран от групата, съставена от изолевцил, Dизолевцил и пролил;

А₈ е избран от групата, съставена от аргинил, глутаминил и орнитил;

А₉ е пролил; и

Aio е избран от групата, съставена от D-аланиламид, Dлизил (N-епсилон-ацетил) амид, етиламид и N-Meran-Dаланиламид;

при условие, че когато А_о отсъства, Αι е N-метилпролил; и при условие, че когато Αι е саркозил, А_о не е ацетил; или А₂ не е аспарагинил, глутаминил или глицил; или А₄ не е Dалоизолевцил, D-изолевцил или D-левцил; или А₅ не е алотреонил, серил или треонил; или А₆ не е глутаминил, норвалил, серил или триптил; или А₈ не е аргинил; или Аю не е D-аланиламид или етиламид.

В друг вариант, настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, включващ съединение с формула (I), или терапевтично приемлива негова сол, в комбинация с терапевтично приемлив носител.

В друг вариант, настоящото изобретение осигурява метод за подтискане на ангиогенезата в бозайник, за приемане при необходимост на такова лечение, включващо прилагане на бозайника на терапевтично приемливо количество от съединение с формула (I), или на терапевтично приемлива негова сол.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Използваните тук форми на пълен и непълен член в единствено число, включват и споменатите в множествено число, ако в контекста не е указано ясно нещо друго.

Използваните в настоящата спецификация термини имат следните значения:

Използваният тук термин карбонил, означава -С (0)-.

Използваният тук термин етиламид, означава NHCH2CH3 в С-края на аминокиселина.

Използваният тук термин нипекотил, означава ацилна група, получена от нипекотинова киселина, т. е. , пиперидин-3карбоксилна киселина.

Използваият тук термин фармацевтично приемлива сол, означава соли или цвитерионни форми на съединенията от настоящото изобретение, които са водо или мастно разтворими,

или могат да се диспергират, които са подходящи за лечение на заболявания, без да предизвикват прекадено токсичен, възпалителен и алергичен отговор; които съответстват на приемливото полза/риск съотношение и които са ефективни за предполагаемото им приложение. Солите могат да се приготвят по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията или самостоятелно, чрез взаимодействие на аминогрупа с подходяща киселина. Характерни киселинно присъединителни соли включват ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, формат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изетионат), лактат, малеат, мезитиленсулфонат, метансулфонат, нафтиленсулфонат, никотинат, 2нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3фенилпроприонат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, трихлороацетат, трифлуороацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуенсулфонат и ундеканоат. Аминогрупите в съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат също така кватернизирани с метил, етил, пропил и бутил хлориди, бромиди и йодиди; диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати; децил, лаурил, миристил и стерил хлориди, бромиди и йодиди; и бензил и фенетил бромиди. Примери за киселини, •4 които могат да се използват за да се образуват терапевтично приемливи присъединителни соли, включват неорганични киселини, такива като солна, бромоводородна, сярна и фосфорна, и органични киселини, такива като оксалова, малеинова, янтарна и лимонова.

Ако не е указано нещо друго, представката D, например, D-Ala или N-Me-D-Ile, стереохимията на α-въглерода от аминокиселините и аминоацилните остатъци в описаните в тази спецификация пептиди и приложените претенции, е естествената или L конфигурация.

Cahn-Ingold-Prelog R и S” обозначенията се използват, за да се определи стереохимията на хиралните центрове в някои ацилни заместители в N-края на пептидите от изобретението.

Означението R, S има за цел да означи рацемична смес от две енантиомерни форми. Тази номенклатура следва тази, описана от R. S. Cahn, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5,385415 (1966).

Всички пептидни секвенции са написани съгласно

общоприетата конвенция, където α-Ν-крайният аминокиселинен остатък е отляво, а α-С-краят е от дясната страна. Използваният тук термин α-Ν-край, се отнася до свободна α-аминогрупа на аминокиселина в пептид, а терминът α-С-край, се отнася до свободен α-карбоксилен кисел край от аминокиселина в пептид.

За по-голямата част, използваните тук имена на естествено срещащите се и не-естествено срещащите се аминоацилни остатъци, следват конвенцията за наименованията, предложена от ШРАС Комисията за номенклатура в органичната химия и IUPAC-IUB Комисията за биохимичната номенклатура, изложена в Номенклатура за аАминокиселините (препоръки, 1974) Biochemistry, 14 (2), (1975). Тъй като до известна степен имената и съкращенията на аминокиселините и аминоацилните остатъци, използвани в тази спецификация и приложените претенции се различават от предложените, те ще бъдат написани ясно за читателя. Някои съкращения полезни за описание на изобретението са дефинирани по-долу в следващата Таблица 1.

Таблица 1

Съкращение	Определение
N-Ac-Sar	N-ацетилсаркозил
Ala	аланил
AlaNH₂	аланиламид
N-Me-D-AlaNH₂	N-мети л-О-алани л ами д
Allolle	алоизолевцил
AlloThr	лотреонил
alloThr(t-Bu)	алотреонил (О-трет-бутил)
Arg	аргинил
Arg (Pmc)	(№-2, 2, 5,7, 8-пентаметилхроман- 6-сулфонил) аргинил
Asn	аспарагинил
Asn (Trt)	аспарагинил (тритил)
Asp	аспартил
Asp (OtBu)	аспартил (О-трет-бутил)
Fmoc	9-флуоренилметилоксикарбонил
(2-фурил) Ala	3-(2-фурил) аланил
Gin	глутаминил
Gin (Trt)	глутаминил (тритил)
Gly	глицил
Hyp	4-хидроксипролил

Hyp (OtBu)	4-хидроксипролил (О-трет-бутил)
lie	изолевцил
Leu	левцил
Lys(Ac)NH₂	Лизил (N-епсилон-ацетил) амид
Nle	норлевцил
Nva	норвалил
Orn	орнитил
Orn (N-делта-Ас)	орнитил (N-делта-ацетил)
Orn (N-делта-Вос)	орнитил (N-делта-третбутоксикарбонил)
Pen (SMe)	пенициламинил (S-метил)
(4-C1) Phe	3-(4-хлорофенил) аланил
(3-CN) Phe	З-(З-цианофенил) аланил
(4-CN) Phe	3-(4-цианофенил) аланил
(3,4-diMeO) Phe	3-(3, 4-диметоксифенил) аланил
(4-F)Phe	3-(4-флуорофенил) аланил
(4-Me) Phe	3-(4-метилфенил) аланил
Pro	пролил
ProNHCH₂CH₃	пролилетиламид
N-MePro	N-метилпролил
ПропаргилО1у	пропаргилглицил
Sar	саркозил
Ser	серил
Ser (OBzl)	серил (О-бензил)
Ser (OtBu)	серил (О-трет-бутил)
Taz	3-(тиазол-5-ил) аланил
Thr	треонил
Thr (OBzl)	треонил (О-бензил)
Thr (OtBu)	треонил (О-трет-бутил)

Thr (ОАс)	треонил (О-ацетил)
N-MeThr (OBzl)	N-метилтреонил (О-бензил)
Vai	валил

Когато не се открият някои съкращения в таблицата погоре, то номенклатурата и съкращенията могат да бъдат понататък изяснени чрез справката съгласно Каталога CalbiochemNovabiochem Corp. 1999 и Справочника за Пептиден синтез Chem-Impex International, Inc. Tools for Peptide & Каталога Solid Phase Synthesis 1998-1999.

Състави

Съединенията от изобретението, включващи но не ограничаващи се само до тези специфицирани в примерите, притежават анти-ангиогенна активност. Като инхибитори на ангиогенезата, тези съединения са полезни за лечение както на първични, така и метастазиращи солидни тумори, включващи карциноми на гърдата, дебелото черво, ректума, бял дроб, орофаринкса, хипофаринкса, хранопровода, стомаха, панкреаса, черен дроб, жлъчен мехур и жлъчни канали, тънките черва, пикочопровода (включващ бъбреци, пикочен мехур и уротелий), женският генитален тракт (включващ шийката на матката, матката и яйчниците, така както и хориокарциномно и трофобластно заболяване при бременните), мъжкият генитален тракт (включващ тумори на простата, семенните мехурчета, тестесите и тумори на зародишните клетки), ендокринните жлези (включващи щитовидната, надбъбречната и хипофизната жлеза) и кожата, така както и хемангиоми, меланоми, саркоми (включващи тези, възникващи от костните и меките тъкани, така както и саркома на Капоши), и тумори на мозъка, нервните клетки, очите и менингити (включващи астроцитоми, глиоми, глиобластоми, ретинобластоми, невроми, невробластоми, Шваноми и менингиоми). Тези съединения могат да бъдат полезни също така за лечение на солидни тумори, възникващи от хематопоетични малигнизации, такива като левкемии (т. е. хлороми, плазмацитоми и плаки и тумори на mycosis fungosides и кожната Т-клетъчна лимфома/левкемия), така както и за лечение на лимфоми (както лимфоми на Ходжкин, така и на неХоджкинови лимфоми). В допълнение, тези съединения могат да бъдат полезни за предпазване на метастази от туморите описани по-горе, или когато се използват самостоятелно или в комбинация с радиотерапия и/или други химиотерапевтични средства.

Освен това други приложения включват лечение и профилактика на автоимунни заболявания, такива като ревматоидни, имунни и дегенеративни артрити; различни очни заболявания, такива като диабетна ретинопатия, ретинопатия при преждевременно развитие, отхвърляне на рогова присадка, ретролентална фиброплазия, неоваскуларна глаукома, рубеоза, ретинална неоваскуларизация, дължаща се на макуларна дегенерация, хипоксия, ангиогенеза на очите свързана с инфекция или хирургична интервенция и други анормални неоваскуларни болестни състояния на очите; кожни болести, такива като псориазис; болести на кръвоносните съдове, такива като хемагиоми и капилярна пролиферация в атеросклеротичните плаки; Синдром на Osler-Webber; миокардиална ангиогенеза; неоваскуларизация на плаките; телангиестазия; хемофилни стави; ангиофиброма; и гранулация при наранена повърхност. Други приложения включват лечение на заболявания, характеризиращи се с прекомерно или анормално стимулиране на ендотелни клетки, включващи, но не ограничаващи се само до чревни адхезии, болест на Crohn, атеросклероза, склеродерма и хепиртрофични белези, т. е. келоиди. Друго приложение е като средство контролиращо раждането чрез инхибиране на овулацията и поддържане на плацентата. Съединенията от изобретението са полезни също така и за лечение на заболявания, които развиват като патологично последствие ангиогенеза, такива като заболяване след котешко одраскване (Rocheleminutesalia quintosa) и язви (Helicobacter pylori).

Съединенията от изобретението са полезни също така за намаляване на кървенето като се прилагат преди хирургична намеса, особено за лечение на тумори, които могат да се оперират.

Съединенията от изобретението могат да се използват в комбинация с други състави и методи за лечение на болестни състояния. Например, тумор може да бъде третиран конвенционално чрез хирургична намеса, радиация или химиотерапия, комбинирана с пептид от настоящото изобретение, а след това пептидът от настоящото изобретение може да се приложи в последствие на пациент, до степен да направи инертни микрометастазите и за да стабилизира и инхибира растежа на всеки един остатъчен първичен тумор. В допълнение, съединенията от изобретението могат да се комбинират с фармацевтично приемливи ексципиенти, и по избор със поддържащи-освобождаването матрикси, такива като полимери, които могат да биодеградират, за да се образуват терапевтични състави.

Използваният тук матрикс, задържащ освобождаването, е матрикс направен от материали, обикновено полимери, които могат да се разграждат чрез ензимно или хидролиза на базата на киселини, или чрез разтваряне. Веднъж вече вкаран в тялото, матриксът действа чрез ензимите и телесните течности. Матриксът задържащ освобождаването се избира по желание от биосъвместими материали, такива като липозоми, полилактиди (полимлечна киселина), полигликолид (полимер на гликоловата киселина), полилактид ко-гликолид (кополимери на млечната и гликоловата киселина), полианхидриди, поли (орто) естери, полипептиди, хиалуронова киселина, колаген, хондроитин сулфат, карбоксилни киселини, мастни киселини, фосфолипиди, полизахариди, нуклеинови киселини, полиамино киселини, аминокиселини, такива като фенилаланин, тирозин, изолевцин, полинуклеотиди, поливинил пропилея, поливинилпиролидон и силикон. Предпочитан матрикс с възможност да бъде биодеградиран е един матрикс или от полилактид, полигликолид, или полилактид ко-гликолид (ко-полимери на млечната киселина и гликоловата киселина).

Когато се използва в по-горните или при други лечения, терапевтично ефективното количество на едно от съединенията от настоящото изобретение, може да се използва в чиста форма, или когато такава форма съществува, във фармацевтично приемлива солева форма. Под термина терапевтично ефективно количество от съединението от изобретението, се разбира достатъчно количество от съединението за лечение на ангиогенно заболяване, (например, да ограничава туморния растеж или да забавя или да блокира туморните метастази), при приемливо съотношение полза/риск, приложимо при всяко медицинско лечение. Ясно е обаче че използваната обща дневна доза от съединението и съставите от настоящото изобретение, ще се определи от съответния лекар, в съответствие със смисъла на медицинската комисия. Специфичното терапевтично ефективно дозово ниво за всеки отделен пациент ще зависи от от разнообразни фактори, включващи нарушението, което се лекува и сериозността на нарушението; активността на използваното специфично съединение; специфичността на използвания състав, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, полът и режимът на пациента; времето на прилагане, начинът на прилагане, скоростта на отделяне на използваното специфично съединение; времетраенето на лечението; лекарствените препарати, използвани в комбинация или съпътстващи използваното специфично съединение; и други фактори, добре известни в областта на медицината. Например, добре е според специалистите в областта да се започне с дози от съединението, с нива по-ниски от тези, необходими за да се постигне желаният терапевтичен ефект и постепенно да се намалява дозата, докато се постигне желаният

Съответно, съединението от настоящото изобретение може да се приложи като фармацевтични състави, съдържащи интересуващото ни съединение, в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти. Фармацевтично приемлив носител или ексципиент, се отнася до не токсичен твърд, полу-твърд или течен пълнител, разредител, материал за включване, или формулирани допълнителни средства от всякакъв вид. Съставите могат да се прилагат парентерално, интрацистернално, интравагинално, интраперитонеално, локално (под формата на пудри, мехлеми, капки или трансдермален пластир), ректално или букално.

Използваният тук термин парентерално, се отнася до начините на прилагане, които включват интравенозна, интрамускулна, интраперитонеална, интрастернална, подкожна и интраартикуларна инжекция и инфузия.

Фармацевтичните състави за парентерална инжекция включват фармацевтично приемливи стерилни водни или не водни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, така както и стерилни прахове за реконструиране в стерилни разтвори за инжектиране или дисперсии, преди употреба. Примери за подходящи водни и не водни носители, разредители, разтворители, или средства включват, вода етанол, полиоли (такива като глицерол, пропилея гликол, полиетилен гликол и други подобни), карбоксиметилцелулоза и подходящи техни смеси, растителни масла (такива като зехтин) и инжекционни органични естери, такива като етил олеат. Типичният флуидитет може да се поддържа например чрез използване на материали за покриване, такива като лектин, чрез поддържане на необходимият размер на частицата в случай на дисперсии и чрез използване на сърфактанти.

Тези състави могат да съдържат също така адюванти, такива като консерванти, овлажняващи средства, емулгиращи средства и диспергиращи средства. Предотвратяването на действието на микроорганизмите може да се осигури чрез включване на различни антибаткериални и антигъбични средства, например парабен, хлоробутанол, фенол сорбинова киселина и други подобни. Може да е желателно също така да се включат изотонични средства, такива както захари, натриев хлорид и други подобни. Продължителна абсорбция на инжекционната фармацевтична форма, може да се предизвика чрез включване на средства, които забавят абсорбцията, такива като алуминиев моностеарат и желатин.

Инжекционните депо форми се приготвят чрез формиране на микрокапсулирани матрикси от лекарствения препарат в полимери, които са биодеградиращи, такива като полилактидполигликолид, поли (ортоестери), поли (анхидриди) и (поли) гликоли, такива като PEG. В зависимост от съотношението на лекарствения препарат към полимера и природата на използваният специфичен полимер, може да се контролира скоростта на освобождаване на лекарствения препарат. Депо инжекционните формулировки се приготвят също така чрез включване на лекарственият препарат в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с телесните тъкани.

Инжекционните формулировки могат да се стерилизират, например чрез филтруване през филтър, задържащ бактериите, или чрез включването на стерилизиращи средства под формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтварят или диспергират в стерилна вода или друга стерилна среда за инжектиране, точно преди използването им.

Локалното приложение включва прилагане върху кожата или мукозата, включващо повърхности от белия дроб и очите. Съставите за локално приложение, включващи тези за инхалация, могат да се приготвят като сух прах, който може да бъде пресован или не-пресован.

В не-пресованите прахообразни състави, активната съставка която е под фино рздробена форма, може да се използва в смес с фармацевтично приемлив инертен носител, който има по-голям размер, включващ например частици с големина, до 100 микрометра в диаметър. Подходящи инертни носители включват захари, такива като лактоза. Желателно е поне 95 % от теглото на частиците от активната съставка да имат ефективен размер на частиците в обхвата от 0.01 до 10 микрометра.

Съответно, съставът може да бъде пресован и да съдържа сгъстен газ, такъв като азот или втечнен пропелант газ. Втечнената пропелантна среда и нещо повече, общият състав, за предпочитане е такъв, че фактически активната съставка не се разтваря там до каквато и да е значителна степен. Пресованият състав може да съдържа също така повърхностно активно средство, такова като течно или твърдо не-йонно повърхностно активно средство, или може да е твърдо анийонно повърхностно активно средство. За предпочитане е да се използва твърдо анийонно повърхностно активно средство, под формата на натриева сол.

Друга форма за локално приложение е за очите. Съединението от изобретението се доставя под формата на фармацевтично приемливо офталмологично средство, така че съединението се поддържа в контакт с очната повърхност, за достатъчен период от време, за да позволи на съединението да проникне в роговицата и вътрешните области на окото, например като предната камера, задната камера, стъкловидното тяло, воденистата течност, кристалинната течност, роговицата, ирис/пръчици, лещите на окото, хороид/ретина и еклера. Фармацевтично приемливите офталмологични средства, могат да бъдат например, мехлем, растително масло или капсулиран материал. Съответно, съставите от изобретението могат да се инжектират директно във стъкловидното тяло и воденитстата течност.

За предпочитане съставите за ректално или вагинално приложение са супозитории, които могат да се приготвят чрез смесване на съединенията от изобретението с подходящи недразнещи ексципиенти или носители, такива като кокосово масло, полиетилен гликол или супозиторен восък, които са твърди при стайна температура, течни при телесна температура и следователно се разтопяват в ректалната или вагиналната кухина и освобождават активното съединение.

Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат също така под формата на липозоми. Както е известно от областта на техниката, липозомите обикновено се получават от фосфолипиди или от други липидни субстанции. Липозомите се образуват от моно- или мулти-ламеларни хидратирани течни кристали, които са диспергирани във водна среда. Може да се използва всеки не-токсичен, физиологично приемлив и метаболизиращ се липид, който е способен да образува липозоми. Настоящите състави под формата на липозоми могат да съдържат в допълнение към съединението от настоящото изобретение стабилизатори, консерванти, ексципиенти и други подобни. Предпочитаните липиди са фосфолипидите и фосфатидил холините (лектините), както естествените, така и синтетичните. Методите за получаване на липозоми са известни от областта на техниката. Виж например, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.

Тъй като съединенията от изобретението могат да се прилагат като основно активно фармацевтично средство, те могат да се използват също така в комбинация с едно или повече средства, които обикновено се прилагат на пациентите за лечение на ангиогенни заболявания. Например, съединенията от изобретението са ефективни за кратък период, за да направят туморите по-чувствителни към традиционните цитотоксични терапии, такива като химични или радиационни терапии. Съединенията от изобретението увеличават също така ефективността на съществуващите цитотоксични адювант антиракови терапии. Съединенията от изобретението могат да се комбинират също така с други анти-ангиогенни средства, за да повишат тяхната ефективност, или да се комбинират с други анти-ангиогенни средства и да се приложат заедно с други цитотоксични средства. По-специално, когато се използват за лечение на солидни тумори, съединенията от изобретението могат да се прилагат с IL-12, ретиноиди, интерферони, ангиостатин, ендостатин, талидомид, тромбоспондин-1, тромбоспондин-2, каптоприл, ангиоинхибини, TNP-470, пентозан полисулфат, тромбоцитен фактор 4, LM-609, SU 5416, СМ-101, Текогалан, плазминоген-К-5, вазостатин, витраксин, васкулостатин, скваламин, маримастат или други ММР инхибитори, анти-неопластични средства, такива като алфа интерферон, СОМР (циклофосфамид, винкристин, метотрексат и преднизон), етопозид, mBACOD (метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и дексаметазон), PRO-MACE/MOPP (преднизон, метотрексат (w/leucovin rescue), доксорубицин, циклофосфамид, цисплатин, таксол, етопозид/меклоретамин, винкристин, преднизон и прокарбазин), винкристин, винбластин и други подобни, така както и с радиация.

Общата дневна доза на съставите от изобретението, която ще се приложи на човек или на друг гостоприемник от бозайниците, като еднократна или разделена на две доза, може например да бъде в количества от 0.0001 до 300 mg/kg телесно тегло дневно, или по-често от 1 до 300 mg/kg телесно тегло.

Ясно е, че средствата, които могат да се комбинират със съединението от настоящото изобретение за инхибиране, лечение или профилактика на ангиогенни заболявания, не се ограничават само до тези изброени по-горе, а включват по принцип всяко едно средство, полезно за лечение или профилактика на ангиогенни заболявания.

Определяне на биологична активност

In vivo анализ за ангиогенна активност

Провежда се човешки микроваскуларен ендотелен (HMVEC) миграционен анализ, съгласно метода на S. S. Tolsma, Ο. V. Volpert, D. J. Good, W. F. Frazier, P. J. Polverini и N. Bouck, J. Cell Biol., 122,497-511 (1993).

HMVEC миграционният анализ се провежда като се използват Човешки Микроваскуларни Ендотелни Клетки-кожни (един донор) и Човешки Микроваскуларни Ендотелни Клетки, (неонатални). ВСЕ или HMVEC клетките гладуват в продължение на една нощ в DME, съдържаща 0.01 % говежди серумен албумин (BSA). След това клетките се събират с трипсин и се ресуспендират в DME, с 0.01 % BSA, с концентрация от 1.5 х 10⁶ клетки на милилитър. Клетките се добавят на дъното на 48 ямкова модифицирана по Boyden камера (Nucleopore Corporation, Cabin John, MD). Камерата се сглобява и се обръща като се дава възможност на клетките да се прикрепят в продължение на 2 часа, при 37° С към поликарбонатни хемотаксични мембрани (с размер на порите 5 pm), които са били накиснати в 0.01 % желатин в продължение на една нощ и са изсушени. След това камерата се обръща отново и към ямките от горната камера се добавят субстанциите за анализ (общ обем от 50 pL), включващи активатори, 15 ng/mL bFGF/VEGF. Апаратът се инкубира в продължение на 4 часа при 37° С. Мембраните се възстановяват, фиксират се и се оцветяват (Diff Quick, Fisher Scientific) и се преброяват клетките, които са мигрирали в горната камера, при 3 пъти увеличение на полето. Фоновата миграция към DME + 0.1 BSA се изважда и се съобщават данните за броят на клетките, които са мигрирали, при увеличение на полето 10 х (400 х), или когато резултатите от многократните експерименти се комбинират, като процент инхибиране на миграцията в сравнение с положителната контрола.

Представените съединения описани в Примери от 1 до 64, подтискат миграцията на човешките ендотелни клетки в погорния опит поне с 50 %, когато се анализират при концентрация от 100 пМ. Предпочитаните съединения инхибират миграцията на човешките ендотелни клетки с 63-74 процента, когато се анализират при концентрация от 100 пМ. За предпочитане е съединенията да инхибират миграцията на човешките ендотелни клетки с 61-97 процента, при концентрация от 1 пМ, а най-добре е съединенията да инхибират миграцията на човешките ендотелни клетки с 80-86 процента, при концентрация от 0.1 пМ. Както се вижда от тези резултати, съединенията от настоящото изобретение показват повишена ефективност.

Синтез на пептиди

Това изобретение има за цел да обхване съединения, притежаващи формула (I), поучени чрез синтетични процеси или чрез метаболитни процеси. Получаването на съединенията от изобретението чрез метаболитни процеси, включва тези, които се срещат в човешкото тяло и в тялото на животните (in vivo), или процеси срещащи се in vitro.

Полипептидите от настоящото изобретение могат да се синтезират чрез много техники, които са добре известни на специалистите в областта. За твърдо-фазов пептиден синтез, обобщение за много от техниките може да се намери в J. М. Stewart и J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman Co. (San Francisco), 1963 и J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973. За класическите синтези в разтвори виж G. Schroder и К. Lupke, The Peptides, vol.l, Academic Press (New York), 1965.

Реактивите, смолите, аминокиселините и производните на аминокиселините са налични в търговската мрежа и могат да бъдат закупени от Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, U.S.A.) или от Calbiochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA, U.S.A.), ако тук не е отбелязано нещо друго.

Обикновено тези методи включват последователно добавяне на една или повече аминокиселини или подходящи защитени аминокиселини към растящата пептидна верига. Обикновено, или амино или карбокси групата на първата аминокиселина е защитена с подходяща защитна група. След това, защитената или дериватизирана аминокиселина може да бъде прикрепена или към инертна твърда подложка или да се използва в разтвор, чрез добавяне на следващата аминокиселина в последователност притежаваща комплементарна (амино или карбокси) група, подходящо защитена, при условия подходящи за формиране на амидна връзка. След това защитната група се отстранява от този новодобавен аминокиселинен остатък и след това се добавя следващата аминокиселина (подходящо защитена) и така нататък. След като всичките необходими аминокиселини са свързани в правилната последователност, всички останали защитни групи (и всяка твърда подложка) се отстраняват последователно или координирано, за да се получи крайният полипептид. Чрез проста модификация на този обичаен метод е възможно да се добави повече от една аминокиселина по време на растящата верига, например чрез свързване (при условия, които не рацемизират хиралните центрове) на защитен трипептид, с правилно защитен дипептид, за да се образува след премахване на защитата пентапептид.

Особено предпочитан метод за получаване на съединения от настоящото изобретение, включва твърдо-фазов пептиден синтез. При този особено предпочитан метод, а-амино функцията е защитена чрез киселинна или базична чувствителна група. Тези защитни групи трябва да имат своствата да са стабилни, при условията на формиране на пептидната връзка, като в същото време лесно се отстраняват, без да нарушават растящата пептидна верига или рацемизирането на който и да е от съдържащите се там хирални центрове. Подходящи защитни групи са 9флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), бифенилизопропилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, (а, а) - диметил - 3, 5 - диметоксибензилоксикарбонил, О-нитрофенилсулфенил, 2-циано-третбутилоксикарбонил и други подобни. Предпочитана защитна група е 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc).

Особено предпочитани странично верижни защитни групи са: за аргинин: ацетил (Ас), адамантилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (Cbz), трет-бутилоксикарбонил (Вос), 4метоксибензенсулфонил, №-4-метокси-2, 3, 6-триметилбензенсулфонил (Mtr), нитро, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сулфонил (Ртс) и р-толуенсулфонил; за аспаргина: (Trt); за аспартил: трет-бутил (tBu); за глутаминил: тритил (Trt); за орнитин:третбутоксикарбонил (Вос); за пенициламин: метил; за серии: третбутил (tBu), бензил (Bzl), и тетрахидропиранил; и за треонина: ацетил (Ас), бензил и трет-бутил (tBu).

При метода твърдо-фазов пептиден синтез, С-крайната аминокиселина се прикрепва към подходяща твърда подложка или смола. Подходящи твърди подложки полезни за по-горния синтез, са тези материали, които са инертни по отношение на реактивите и условията на взаимодействие, за етапното осъществяване на реакциите на кондензация и отстраняване на защитата, така както и тези, неразтворими при използваната среда. Предпочитана твърда подложка за синтез на С-крайните карбокси пептиди е 4-хидроксиметил-феноксиметил-кополи (стирен-1 % дивинилбензен). Предпочитана твърда подложка за С-крайните амидни пептиди е смолата 4-(2’,4’-диметоксифенилFmoc-аминометил) феноксиацетамидоетил, налична в Applied Biosystems.

С-крайната аминокиселина е свързана със смолата чрез средства за свързване медиирани от N, N’дициклохексилкарбодиимид (DCC), N, N’-диизопропилкарбодиимид (DIC), [0 - (7 - азабензотриазол -1 - ил) -1, 1, 3, 3тетраметилурониев хексафлуорофосфат] (HATU), или 0бензотриазол - 1 - ил - Ν, Ν, Ν’, Ν’- тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU), със или без 4-диметиламинопиридин (DMAP), 1-хидроксибензотриазол (НОВТ), Νметилморфолин (ΝΜΜ), бензотриазол - 1 - илокси - трие (диметиламино) фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР), или бис-(2-оксо-3-оксазолидинил) фосфин хлорид (BOPCI), за около 1 до 24 часа, при температура между 10° С и 50° С, в разтворител, например като дихлорометан или DMF.

Когато твърдата подложка е 4-(2’,4’-диметоксифенилРтос-аминометил)-феноксиацетамидоетил смола, групата Fmoc се къса с вторичен амин, за предпочитане пиперидин, преди да се свърже с С-крайната аминокиселина, както е описано погоре. Предпочитани реактиви използвани за свързване с незащитена 4 - (2’, 4’- диметоксифенил - Fmoc - аминометил) феноксиацетамидоетил смола, са О-бензотриазол - 1 - ил - N, N, Ν’, Ν’- тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU, 1 еквив.), и 1-хидроксибензотриазол (НОВТ, 1 еквив.), или [О - (7 - азабензотриазол - 1 - ил) -1,1,3, 3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат] (HATU, 1 еквив.) в DMF.

Последователното свързване на защитените аминокиселини може да се проведе в автоматичен полипептиден синтезатор, което е добре известно от областта на техниката. В предпочитан вариант, α-амино функцията в аминокиселините от растящата пептидна верига е защитена с Fmoc. Отстраняването на Fmoc защитната група от N-крайната страна на растящия пептид се осъществява чрез третиране с вторичен амин, за предпочитане пиперидин. След това всяка защитена аминокиселина се въвежда с около З-пъти моларен излишък и свързването се провежда предимно в DMF. Свързващото средство обикновено е О-бензотриазол -1 - ил - N, Ν, Ν’, Ν’- тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU, 1 еквив.) и 1-хидрокси-бензотриазол (НОВТ, 1 еквив.), или [О - (7 - азабензотриазол - 1 - ил) - 1, 1, 3, 3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат] (HATU, 1 еквив.).

В края на твърдо-фазовия синтез, полипептидът се отстранява от смолата и се премахва защитата или чрез последователна или чрез еднократна операция. Отстраняването на полипептида и премахването на защитата, могат да се осъществят, чрез еднократна операция, чрез третиране на свързания със смолата полипептид със средство за откъсване, например трифлуорооцетна киселина, съдържаща тианизол, вода или етандитиол.

В случай когато С-края на полипептида е алкиламид, смолата се откъсва чрез аминолиза с алкиламин. Съответно, пептидът може да бъде отстранен чрез транс естерификация, например с метанол, последван от аминолиза или чрез директно трансамидиране. Защитеният пептид може да бъде пречистен в тази точка или да се използва директно в следващия етап. Отстраняването на защитните групи от страничната верига, се осъществява чрез коктейла за откъсване, описан по-горе.

Пептидът с напълно премахната защита се пречиства чрез последователни хроматографски етапи, използващи някои или всичките от следващите видове: йонообменна върху слабо базична смола в ацетатна форма; хидрофобна адсорбционна хроматография върху не-дериватизиран полистирендивинилбензен (например, AMBERLITE® XAD); силика гел адсорбционна хроматография; йоннообменна хроматография върху карбоксиметилцелулоза; разделяща хроматография, например върху SEPHADEX® G-25, LH-20 или разделяне чрез противотоково разпределение; високо ефективна течна хроматография (HPLC), особено HPLC с обърната фаза с пълнеж на колоната октил- или октадецилсилил-силициев диоксид.

По-горе изложените данни могат да се разберат по-добре чрез примерите, които имат за цел да опишат съединенията и методите които могат да се провеждат, в съответствие с изобретението и които нямат за цел да ограничават обхвата на изобретението по никакъв начин.

Съкращенията, които се използват в следващите примери са: DMF за Ν,Ν-диметилформамид; HBTU за О-бензотриазол - 1 - ил - Ν, Ν, Ν’, Ν’- тетраметилурониев хексафлуорофосфат; ΝΜΜ за N-метилморфолин; TFA за трифлуорооцетна киселина; ΝΜΡ за N-метилпиролидинон; и HATU за [0 - (7 азабензотриазол - 1 - ил) - 1, 1, 3, 3-тетраметилурониев хексафлуорофосфат].

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1 ^^-ацетилнипекотил)-8аг-С1у-Уа!-Р-Пе-ТЬг-1\уа-11еArg-ProNHCHiCH^

В реакционен съд от Rainin пептиден синтезатор се поставя Fmoc-Pro-Sieber етиламид смола (0.25 g, 0.4 mmol/g зареждане) на смолата. Смолата се солватира с DMF и аминокиселините се свързват последователно, съгласно следният синтетичен цикъл:

(1) Смолата се солватира с DMF за около 5 минути;

(2) Смолата се измива 3 пъти с DMF за 1.5 минути всеки път;

(3) Fmoc групата се отстранява, като се използва 20 % пиперидинов разтвор в DMF, в продължение на 15 минути, смолата се измива и последователността се повтаря;

(4) Измиване на смолата 6 пъти с DMF, в продължение на 3 минути всеки път;

(5) Добавяне на аминокиселина;

(6) Аминокиселината се активира с 0.4 М HBTU/NMM и се свързва;

(7) Смолата се измива 3 пъти с DMF, в продължение на 1.5 минути всеки път

Защитените аминокиселини се свързват със смолата в следният ред:

Аминокиселина	Време на свързване
1. Fmoc-Arg (Pmc)	30 минути
2. Fmoc-Ile	30 минути
3. Fmoc-Nva	30 минути
4. Fmoc-Thr (OtBu)	30 минути
5. Fmoc-D-Ile	30 минути
6. Fmoc-Val	30 минути
7. Fmoc-Gly	30 минути
8. Fmoc-Sar	30 минути
9. N-ацетилнипекотинова киселина	30 минути

След завършване на синтезата, пептидът се откъсва от смолата, чрез използване на смес от (95:2.5:2.5) TFA/анизол/вода в продължение на 3 часа. Пептидният разтвор се концентрира под вакуум, утаява се с диетил етер и се филтрува. Суровият пептид се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи К-(1М-ацетилнипекотил)-8аг-О1уVal-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3 като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.36 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1105 (М+Н)⁺ ; Аминокиселинен анализ: 0.92 Sar; 1.02 Gly; 1.00 Vai; 2.10 lie; 0.47 Thr; 0.93 Nva; 1.10 Arg; 1.06 Pro.

Пример 2

N- [N-ацетилпиперидин-4-ацетил] -Sar-Gly-V al-D-Ile-Thr-NvaIle-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотиновата киселина в Пример 1 с Nацетилпиперидин-4-оцетна киселина. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в продължение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи 1Ч-[М-ацетилпиперидин-4a4eTH4]-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.32 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1119 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.03 Sar; 0.97 Gly; 0.98 Vai; 2.04 He; 0.51 Thr; 0. 89 Nva; 1.06 Arg; 1.03 Pro.

Пример 3

N-Ac-Pro-Sar-Glv-VabD-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотиновата киселина от пример 1 с N-ацетилпролин. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители е увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-ProSar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.34 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI)m/e 1091 (М+Н)⁺ ; аминокиселинен анализ: 0.90 Sar; 0.96 Gly; 0.99 Vai; 2.07 lie ; 0.48 Thr; 1.01 Nva; 1.08 Arg; 2.12 Pro.

Пример 4

N-Ac-Sar- (4-CN) Phe-Val-D-alloIle-Thr-Nva-lle-ArgProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотиновата киселина с оцетна киселина, Fmoc-Gly с Fmoc-(4-CN) Phe и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-alloIle в Пример 1.

След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-(4CN) Phe-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.74 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1109 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 0.94 Sar; 1.02 Vai; 2.13 lie; 0.39 Thr; 0.94 Nva; 1.33 Arg; 1.04 Pro.

Пример 5

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и FmocThr(OtBu) с Fmoc-Asp (OtBu) в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 %

ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Asp-NvaIle-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 2.80 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1008(М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.01 Sar; 1.02 Gly; 0.93 Vai; 2.07 lie; 0.88 Asp; 1.03 Nva; 1.37 Arg; 1.05 Pro.

Пример 6

N-Ac-Sar-Taz-Val-D-IIe-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с Fmoc-Taz в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-Taz-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH2CH3, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.933 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1091 (М⁺).

Пример 7

N-Ac-Sar- (3, 4-flHMeO)Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-ArgProNHCH₂CH_?

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с Fmoc-(3, 4-диМеО)РИе в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се © получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-(3, 4-диМеО) Phe-ValD-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.27 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS(ESI) m/e 1144(М⁺).

©

Пример 8

N-Ac-Sar-(2-(bvpHn)Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHClTCIb

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с Ешос-3-(2-фурил)А1а. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-(2^ypHx)Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.50 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1074 (М⁺).

Пример 9

N-Ac-Sar- f (1 S,3R)- 1-аминоцикл опентан-З-карбонил! -V al-DIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHi

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с (1S, ЗК)-Н-Ртос-1-аминоциклопентан-3-карбоксилна киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-AcSar- [(1 S,3R)-1 -аминоциклопентан-З-карбонилЗ-Val-D-Ile-ThrNva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.916 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1048 (М⁺).

Пример 10

М-Ас-8аг-И1К,48)-1-аминоциклопент-2-ен-4-карбонил1-Уа1D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с (lR,4S)-N-Fmoc-l-aMHHOHHKnoneHT-2-eH-4-Kap6oKcmiHa киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-AcSar-[(1R, 4S)-l-aMHHonHKnoneHT-2-eH-4-Kap6oHwi]-Val-D-Ile-ThrNva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt =

3. 918 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1046 (М⁺).

Пример 11

N-Ac-Sar-Rl S, 4К)-1-аминоциклопент-2-ен-4-карбонил1-Уа1D-lle-Thr-Nva-Ile-Arg ProNHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с (18,4К)-М-Ртос-1-аминоциклопент-2-ен-4-карбоксилна киселна в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % ф TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-AcSar-[(1S, 4К)-1-аминоциклопент-2-ен-4-карбонил]-Уа1Ч)-11е-ТЬгNva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt =

3. 892 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1046 (М⁺).

Пример 12

N-Ac-Sar-(3-CN) Phe-VaI-D-Leu-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂© СНз

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Gly с Fmoc-(3-CN)Phe и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване е диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-(3-CN)Phe-Val-DLeu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.636 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS(ESI) m/e 1109 (М⁺).

Пример 13

N-Ac-Sar-(4-F) Phe-V al-D-alloHe-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Gly с Fmoc-(4-F) Phe и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-alloIle от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-(4-F)Phe-Val-DalloIle-Thr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна con:Rt = 4.778 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 %

TFA); MS (ESI) m/e 1102(МД

Пример 14

N-Ac-Sar-(4-Me) Phe-V al-D-alloIle-Thr-Nva-lle-ArgProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Gly с Fmoc-(4-Me)Phe и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-alloIle от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar(4-Me)Phe-V al-D-allolle-Thr-Nva-Пе-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.978 минути (като се използва С18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1098(М⁺).

Пример 15

N- И1S4R)- l-N-ацетиламиноцикл опент-2-ен-4-карбонил] Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с (IS, 4R) - N - Fmoc-1-N -аминоциклопент-2-ен-4-карбоксилна киселина и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N - [(IS, 4R) - 1 - N ацетиламиноциклопент-2-ен-4-карбонил]-С1у-Уа1-О-Ьеи-Т11гNva-ne-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.823 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1031 (М⁺).

Пример 16

N-K1R, 38)-1-Х-ацетиламиноциклопентан-3-карбонил1-С1уVal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg -ProNHCH₂CH\

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с (1R, 38)-К-Ртос-1-аминоциклопентан-3-карбоксилна киселина и Fmoc-D-Ile с D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N - [(1R, 3S) - 1 - N ацетиламиноциклопентан-3-карбонил]-О1у-Уа1-О-Ееи-Т11г-]МуаIle-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.804 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI)m/e 1033 (М⁺).

Пример 17

N-Ac- (4-Me)Phe-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nya-Ile-ArgProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Fmoc-(4-Me)Phe и Fmoc-D-Ile с D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-(4-Me)Phe-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.888 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1084(М+Н)⁺.

Пример 19

К-(М-ацетил-1-амино-1-циклопропанкарбонил)-С1у-Уа1-РLeu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Ртос-1-амино-1-циклопропилкарбоксилна киселина и Fmoc DIle с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи М-(М-ацетил-1-амино-1-циклопропилкарбонил)-С1уVal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-CH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.888 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1005 (М⁺).

Пример 20

N-Ac-(2,3,5, 6-Тетрахидро-1-тиопиран-4-ил) gly-Gly-Val-D-

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Fmoc-(2, 3, 5, 6-Тетрахидро-1-тиопиран-4-ил^1у и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент

	в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода,
4	съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да
♦	се получи N-Ac-(2, 3, 5, 6-тетрахидро-1-тиопиран-4-ил^1у-О1уVal-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.464 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1079 (Μ⁴).
	Пример 21 N-Ac-Hvo-GIv-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Ara-ProNHCHjCH, Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Fmoc-Hyp(OtBu) и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез
©	HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Hyp-Gly-Val-D-Leu-ThrNva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.148 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1035 (М⁺).

Пример 22

N-Ac-Nle-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHaCHg

V

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Fmoc-Nle и Fmoc-D-Пе с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Nle-Gly-Val-D-Leu-ThrNva-Ile-Arg-ProNHCH2CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.671 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) ш/е 1036 (М⁺).

Пример 23

N-Ac-(4-Cl) Phe-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-ArgProMICTLCIL

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Fmoc-(4-Cl) Phe и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез

HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-(4-Cl) Phe-Gly-Val-DLeu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4. 918 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1103 (М⁺)

Пример 24

N-Ac-nponapriLrirnH-Glv-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Fmoc-Пропаргилгли и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-AcnponaprHnrnH-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 4.02 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/el017 (M⁺).

Пример 25

N-Ac-D-Ala-Glv-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Sar с Fmoc-D-Ala и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-D-Ala-Gly-Val-D-LeuThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3.765 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 993 (М⁺).

Пример 26

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-anoThr-Pro-Ile-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Thr (OtBu) с Fmoc-alloThr(OtBu) и Fmoc-Nva с Fmoc-Pro от Пример

1. След завършване на синтезата, откъсване на пептида от смолата, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-SarGly-Val-D-Ile-alloThr-Pro-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, като трифлуороацетатна сол: Rt = 3. 551 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 992 (М+Н)⁺.

Пример 27

N-Ac-Sar-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHjCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с Fmoc-Nva от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Nva-Val-D-IleThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 3.57 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 10 тМ амониев ацетат); MS (ESI) m/e 1036 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 0.98 Sar; 2.02 Nva; 1.02 Vai; 2.07 lie; 0.51 Thr; 1.44 Arg; 1.04 Pro.

Пример 28

N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH^CH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Gly с Fmoc-Asn (Trt) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Asn-Val-D© Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол;

Rt = 3.01 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 10 шМ амониев ацетат); MS (ESI) m/e 1051 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 0.96 Sar; 1.01 Asn; 1.03 Vai; 1.01 Nva; 1.03 Vai; 2.12 lie;

0. 48 Thr; 1.32 Arg ; 1.07 Pro.

Пример 29 © N-Ac-Sar-Glv-Val-D-alloIle-Hvp-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH3

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-allolle и Fmoc-Thr (OtBu) с Fmoc-Hyp(OtBu) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Hyp-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 3.08 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 10 тМ амониев ацетат); MS (ESI) m/e 1051(Μ+Η)⁺·

Пример 30

N-Ac-Sar-Glv-Val-D-alloIle-Thr-Hyp-Ile-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-alloIle и Fmoc-Nva с Fmoc-Hyp(OtBu) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Hyp-Ile-ArgProNHCH₂-CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.71 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 10 тМ амониев ацетат); MS (ESI) m/e 1008 (М+Н)⁺.

Пример 31

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen (SMe)-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Pen(SMe) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-DPen(SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNH-CH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 24.0 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0. 01 % TFA); MS (ESI) m/e 1026 (М+Н)⁺.

Пример 32

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCH₃

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Pen (SMe) и Fmoc-Thr(OtBu) cFmoc-Ser(OtBu) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Ser-Nva-Ile-ArgProNH-CH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt - 20.5 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0. 01 % TFA); MS (ESI) m/e 1012 (М+Н)⁺.

Пример 33

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen (SMe)-Thr-Gln-lle-ArgProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-D-lle с

Fmoc-D-Pen(SMe) и Fmoc-Nva c Fmoc-Gln (Trt) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 21.5 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0. 01 % TFA); MS (ESI) m/e 1055 (М+Н)⁺.

Пример 34

N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Pen (SMe)-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCHiCH₃

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Vai с Fmoc-Gln (Trt) и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Pen (SMe) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на © защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Pen(SMe)-Thr-Nva-Ile-ArgProNH-CH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 19.5 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0. 01 % TFA); (ESI) т/е 1055 (М+Н)⁺.

Пример 35

N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Pen (SMe)-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCHiCH_?

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина, Fmoc-Val с Fmoc-Asn (Trt) и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Pen (SMe). След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Pen(SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 21.0 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA); MS (ESI) m/e 1041 (М+Н)⁺.

Пример 36

N-Ac-Sar-Glv-Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Orn-ProNHCH?CH₄

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Arg (Pmc) с Fmoc-Om(N-flenTa-Boc) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-AcSar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Om-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 3. 113 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0. 01 % TFA); MS (ESI) m/e 952 (M+H)⁺;

Аминокиселинен анализ: 0.94 Sar; 1.09 Gly; 1.10 Vai; 1.86 He;

0.65 Thr; 0.95 Nva; 0.98 Om; 1.03 Pro.

Пример 37

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-lle-Thr-Nva-Ile-Gln-ProNHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Arg (Pmc) с Fmoc-Gln (Trt) от Пример 1. След откъсване на пептида от смолата и отстраняване на защитните групи, продуктът се утаява с диетилов етер и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-DIle-Thr-Nva-Ile-Gln-ProNHCH₂CH3, като трифлуороацетатна сол; Rt = 3.113 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0. 01 % TFA); MS (ESI) m/e 966 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 0.94 Sar; 0.99 Gly; 1.02 Vai; 1.87 lie ; 0.65 Thr; 0.97 Nva; 0.52 Glu; 1.12

Пример 38

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr (OAc)-Orn (М-делта-Ас)-Пе-АгеProNHCHiCHj

Разтвор от N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Om-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃ (70 mg, получен чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-Nva с Fmoc-Om (N-делта-Вос) от Пример 1), се третира с (1: 1: 8) оцетен анхидрид/пиридин/DMF (3 mL) в продължение на около 42 часа. Разтворителят и излишният реагент се отстраняват под вакуум и остатъкът се утаява с диетилов етер. Утайката се филтрува, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr(OAc)От(К-делта-Ас)-11е-А^-РгоННСН₂СН₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 3.05 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 33 минути от 10 % до 40 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0. 01 % TFA); MS (ESI) m/e 1093 (М+Н); Аминокиселинен анализ: 0.71 Sar; 0.96 Gly; 0.99 Vai; 2.06 lie; 0.62 Thr; 1.09 Om; 1.00 Arg; 1.13 Pro.

Пример 39

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и като се изпуска N-ацетилнипекотиновата киселина, свързана в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Val-D-Ile-ThrNva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; MS (ESI) m/e 992 (М+Н)⁺.

Пример 40

N-MePro-Gly-Val-D-alloIIe-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-alloIle и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-Me-Pro-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол, Rt = 2.977 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 10 тМ амониев ацетат); MS (ESI) m/e 992 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.00 Pro; 0.97 Arg; 2.07 lie; 1.00 Nva; 0.54 Thr; 0.99 Vai; 0.97 Gly.

Пример 41

N-MePro-Glv-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHq

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-Me-Pro-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-lle-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол , Rt = 3.15 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 10 шМ амониев ацетат); MS (ESI) m/e 992 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.04 Pro; 1.01 Arg; 1.93 lie; 1.03 Nva; 0.54 Thr; 1.02 Vai; 0.98 Gly.

Пример 42

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHiCHi

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-Nva с Fmoc-Gln (Trt) и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt= 2. 718 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 %

I до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1021 (M+H)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.05 Pro; 1.07 Arg; 1.96 lie ; 0.92 Vai; 0.94 Glu; 0.36 Thr; 1.05 Gly.

Пример 43 N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHi

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-Val с Fmoc-Gln (Trt) и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диети лов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.083 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1021 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.00 Pro; 1.03 Arg; 2.07 lie; 1.01 Nva; 0.93 Glu; 0.43 Thr; 0.95 Gly.

Пример 44 \-MePro-Glv-Val-D-Ile-lhr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₇CH

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-Ile с Fmoc-D-Ile и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 3.06 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 992 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.04 Pro; 1. 05 Arg; 2.01 He; 1. 01 Nva; 0.95 Vai; 0. 45 Thr; 0.95 Gly.

Пример 45

N-MePro-Gly-Gln-D-lle-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Val с Fmoc-Gln (Trt) и Fmoc-Ile c Fmoc-DIle и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-ThrNva-D-Ile-Arg-ProNHCH²CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.331 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1021 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.02 Pro; 1.03 Arg; 2.10 lie; 1.00 Nva; 0.92 Glu; 0.47 Thr; 0.93 Gly.

Пример 46

N-MePro-Glv-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH_?

Желаният продукт се получава чрез заместване на Fmoc Thr (OtBu) с Fmoc-alloThr (OtBu) от Пример 39. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, NMePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-lle-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.809 минути (като се използва С18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 992 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.03 Pro; 1.07 Arg; 2.00 lie; 1.01 Nva; 0.96 Vai; 0.50 Thr; 0.94 Gly.

Пример 47

N-MePro-Glv-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Желаният продукт се получава чрез метода описан в Пример 1, със следните модификации: Fmoc-Sar се замества с N-MePro, Fmoc-Val се замества с Fmoc-Gln (Trt) и Fmoc-Pro Sieber етиламидната смола се замества с Fmoc-D-Ala-Sieber амидна смола. В допълнение, пропуска се свързаването на Nацетилнипекотиновата киселина, и свързването с Fmoc-Pro е преди свързването с Fmoc-Arg(Pmc). След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MeProGly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, като трифлуороацетатна сол; Rt = 1.75 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1064 (М+Н)⁺;

Аминокиселинен анализ: 1.05 Ala; 1.04 Pro; 0.99 Arg; 2.07 lie; 1.01 Nva; 0.87 Glu; 0.42 Thr; 0.96 Gly.

Пример 48

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-Pro-Sieber етиламидна смола с Fmoc DAla-Sieber амидна смола от Пример 1. В допълнение, свързването с Fmoc-Pro е преди свързването с Fmoc-Arg (Pmc) и се пропуска свързването с N-ацетилнипекотиновата киселина. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 ©колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-DAlaNH₂, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.695 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1035 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.09 Ala; 1.08 Pro; 0.96 Arg; 2.01 He; 1.02 Nva; 0.91 Vai; 0.40 Thr; 0.94 Gly.

©

Пример 49

N-MePro-Glv-Gln-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH?

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Val с Fmoc Gin (Trt), Fmoc-D-Ile c Fmoc-Dallolle и Fmoc-Pro-Sieber етиламидна смола c Fmoc-D-Ala-Sieber амидна смола от Пример 1. В дапълнение, свързването с FmocPro е преди свързването с Fmoc-Arg(Pmc) и се пропуска свързването с N-ацетилнипекотиновата киселина. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, NMePro-Gly-Gln-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, като трифлуороацетатна сол; Rt = 1.708 минути (като се използва С18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1064 (М+Н)⁺;

Аминокиселинен анализ: 1.00 Ala; 1.00 Pro; 0.96 Arg; 2.20 lie; 1.00 Nva; 0.90 Glu; 0.44 Thr; 0.94 Gly.

Пример 50

N-MePro-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-Val с Fmoc-Ile и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи,

N-MePro-Gly-lle-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg62

ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 3.092 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1006 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 0.99 Pro; 1.06 Arg; 3.02 He; 1.02 Nva; 0.41 Thr; 0.96 Gly.

Пример 51

N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-alloIle, и двете FmocThr(OtBu) и Fmoc-Nva с Fmoc-Ser (OtBu) и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.474 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 966 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.04 Pro; 1.03 Arg; 1.03 allolle; 0.98 lie; 1.03 Nva; 0.42 Ser; 0.95 Gly.

Пример 52

N-MePro-Glv-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHsClh

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-Val с Fmoc-Asn (Trt) и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 1.975 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1007 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.01 Pro; 1.04 Arg; 2.07 lie; 0.99 Nva; 0.40 Thr; 0.96 Asp; 0.92 Gly.

Пример 53

N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCHiCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro и Fmoc-Gly с Fmoc-Gln (Trt) и като се пропуска свързването на N-ацетилнипекотиновата киселина в Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.73 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1063 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.04 Pro; 1.04 Arg; 2.00 lie; 1.02 Nva; 0.50 Thr; 0.98 Vai; 0.92 Glu.

Пример 54

N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Gly с Fmoc-Gln (Trt) и Fmoc-Pro-Sieber етиламидна смола с Fmoc-D-Ala-Sieber амидна смола от Пример 1. В допълнение, свързането с Fmoc-Pro е преди свързването с Fmoc-Arg(Pmc) и се пропуска свързването с Nацетилнипекотиновата киселина. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr65

Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.619 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1106 (М+Н)⁺; Аминокиселинен анализ: 1.08 Ala; 1.12 Pro; 1.06 Arg; 2.06 He; 1.02 Nva; 0.44 Thr; 0.90 Vai; 0.77 Glu.

Пример 55

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Gln-Ile-Arg-ProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Thr (OtBu) с Fmoc-alloThr(OtBu) и FmocNva c Fmoc-Gln (Trt) и като се пропуска свързването с Nацетилнипекотиновата киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MeProGly-Val-D-Ile-alloIhr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt - 2.37 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1021 (М+Н)⁺.

Пример 56

N-MePro-GIy-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNHi

Fmocсмола преди

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Thr (OtBu) c Fmoc-alloThr(OtBu) и Pro-Sieber етиламидна смола c Fmoc-D-Ala-Sieber амидна от Пример 1. В допълнение свързването с Fmoc-Pro е свързването с Fmoc-Arg(Pmc) и се пропуска свързването с Nацетилнипекотиновата киселина. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Val-D-IlealloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.49 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1035 (М+Н)⁺.

Пример 57

N-MePro-Glv-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlalXH?

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-Leu, Fmoc-Thr (OtBu) c Fmoc-Ser(OtBu) и Fmoc-Pro-Sieber етиламидна смола c Fmoc-D67

Ala-Sieber амидна смола от Пример 1. В допълнение свързването с Fmoc-Pro е преди свързването с Fmoc-Arg(Pmc) и се пропуска свързването с N-ацетилнипекотиновата киселина . След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA). Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи, N-MePro-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-DAlaNH₂, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.802 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1021 (М+Н)⁺.

Пример 58

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Ser-Ile-Arg-Pro-NHCHiCH

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Thr (tBu) c Fmoc-alloThr(tBu) и Fmoc-Nva c Fmoc-Ser(OtBu) като се пропуска свързването с Nацетилнипекотиновата киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA). Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-MeProGly-Val-D-Ile-alloThr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH3, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.452 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 980 (М+Н)⁺.

Пример 59

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-alloThr-Ile-Arg-Pro-NHCHiCH

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Nva с Fmoc-alloThr(OtBu) и като се пропуска свързването с N-ацетилнипекотиновата киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-MePro-Gly-Val-D-Ile-ThralloThr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.452 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 994 (Μ+Η)⁺·

Пример 60

N-Ac-Sar-Glv-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-N-Me-D-AlaNHi

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина и Fmoc-ProSieber етиламидна смола с Fmoc-N-Me-D-Ala-Sieber амидна смола. В допълнение свързването с Fmoc-Pro е преди свързването с Fmoc-Arg(Pmc). След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез препаративна HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-ThrNva-Ile-Arg-Pro-N-Me-D-AlaNH₂, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.53 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 10 % до 95 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) ш/е 1051.8 (М+Н)⁺.

Пример 61

М-[(]\-ацетилацетидин-2-карбонил)]-8аг-С1у-Уа1-Р-11е-Т11гNva-IIe-Arg-Pro-NHCHiCH^

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с Ртос-ацетидин-2-карбоксилна киселина от Пример 1 и добавяне на реакция на свързване на оцетна киселина след свързване с Ршос-ацетидин-2карбоксилна киселина. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N[(К-ацетилацетидин-2-карбонил)]-8аг-О1у-Уа1-В-11е-ТЬг-Ь[уа-ПеArg-Pro-NHCH₂CH3, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.87 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1077 (М+Н)⁺. Аминокиселинен анализ: 1.02 Sar; 1.03 Gly; 0.97 Vai; 2.11 He; 0.55 Thr; 1.01 Nva; 1.05 Arg; 1.01 Pro.

Пример 62 ]Х-[(]\-ацетилацетидин-3-карбонил)]-8аг-С1у-Уа1-Р-11е-ТЬгNva-Ile-Arg-Pro-NHCHjCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на Nацетилнипекотинова киселина с Fmoc-ацетидин-З-карбоксилна киселина и добавяне на реакция на свързване с оцетната киселина, след свързване с Fmoc-ацетидин-З-карбоксилна киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва С колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-[(Nацетилацетидин-3-карбонил)]-8аг-О1у-Уа1-О-11е-ТЬг-Куа-11еArg-Pro-NHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.87 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e 1077 (М+Н)⁺. Аминокиселинен анализ: 1.00 Sar; 1.02 Gly; 1.02 Vai; 2.04 He; 0.49 Thr; 0.98 Nva; 1.10 Arg; 1.03

Пример 63

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-Lys(Ac)NH₂

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocPro-Sieber етиламидна смола с Fmoc-D-Lys(Ac)-Sieber амидна смола и N-ацетилнипекотинова киселина с оцетна киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид. Той се пречиства чрез HPLC, като се използва ΟΙ 8 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент в течение на 50 минути, от 5 % до 100 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01 % TFA. Чистите фракции се лиофилизират, за да се получи N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-DLys(Ac)NH₂ като трифлуороацетатна сол; Rt = 2.84 минути (като се използва С-18 колона и система от разтворители с увеличаващ се градиент, в продължение на 10 минути от 20 % до 80 % ацетонитрил/вода, съдържащ 0.01% TFA); MS (ESI) m/e

1136.8 (М+Н)⁺. Аминокиселинен анализ: 0.97 Sar; 1.01 Gly; 1.03

Vai; 2.05 lie; 0.55 Thr; 1.01 Nva; 0.99 Arg; 0.98 Pro.

Пример 64

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva- Pro-Arg - Pro

NHCH2CH3

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Thr(OtBu) с Fmoc-alloThr(OtBu) и Fmoc-Ile с Fmoc-Pro, като се пропуска свързването с Nацетилнипекотиновата киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид.

Пример 65

N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Trp-Ile-Arg-ProNHCHzCHj

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-D-Ile с Fmoc-D-alloIle и Fmoc-Nva с FmocТгр(Вос), като се пропуска свързването с Nацетилнипекотиновата киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид.

Пример 66

N-MePro-Glv-Val-D-Ile-Thr-Gln-D-Ile-Arg -ProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на FmocSar с N-MePro, Fmoc-Nva с Fmoc-Gln(Trt) и Fmoc-Ile с Fmoc-DПе, като се пропуска свързването с N-ацетилнипекотиновата киселина от Пример 1. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид.

Пример 67

N-Ac-N-MeNva-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-IIe-Arg-ProNHCH2CH3

В реакционен съд от пептиден синтезатор на Applied Biosystem 43ЗА, се поставя Fmoc-Pro-Sieber етиламидна смола (0.1 тМ). Патрони от 1тМ аминокиселини се поставят последователно. Като се използва Fastmoc 0.1 с предишния пик, се контролира използването на следния протокол:

(1) Разтворете смолата с NMP за около 5 минути;

(2) Измийте смолата с NMP за около 5 минути;

(3) Отстранете Fmoc групата, като използвате 50 % пиперидинов разтвор в NMP за 5 минути, измийте смолата и повторете цикъла 3 до 4 пъти;

(4) Активирайте защитената аминокиселина с 1тМ от 0.5

М HATU в DMF;

(5) Добавете активираната защитена аминокиселина към реакционния съд, последвано от 1 шМ от 2М диизопропиламин bNMP;

(6) Свържете защитената аминокиселина за 20 минути;

(7) Измийте смолата и отстранете защитната група с 50 % пиперидин в NMP.

Защитените аминокиселини могат да се свържат със смолата в следния ред:

Аминокиселина	Време на свързване
1. Fmoc-Arg (Pmc)	20 минути
2. Fmoc-Ile	20 минути
3. Fmoc-Nva	20 минути
4. Fmoc-Thr (OtBu)	20 минути
5. Fmoc-D-Ile	20 минути
6. Fmoc-Val	20 минути
7. Fmoc-Gly	20 минути
8. Fmoc-N-MeNva	20 минути
9. Оцетна киселина	20 минути

©

След завършване на синтезата, свързаният със смолата пептид може да се измие с метанол, да се изсуши под вакуум и да се третира с (95: 5) TFA/вода (3 mL), на стайна температура, в продължение на 18 часа. Смолата се филтрува и се измива с метанол. Филтратие и промивните води се комбинират и се концентрират. Остатъкът се третира с диетилов етер и утайката се филтрува, за да се получи суровия пептид. Той може да се пречисти чрез препаративна HPLC, след това се лиофилизира, за да се получи N-Ac-N-MeNva-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃, като трифлуороацетатна сол.

Пример 68

N-Ac-N-MeThr(Bzl)-Gly-VaI-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCHiCH,

Желаният продукт се получава чрез заместване на Fmoc N-MeNva с Fmoc-N-MeThr(OBzl) от Пример 67. След завършване на синтезата, откъсване на свързания със смолата пептид, отстраняване на защитните групи, утаяване с диетилов етер и филтруване, се получава суров пептид.

За специалистите в областта е ясно, че настоящото изобретение не се ограничава само до предхождащите илюстративни примери и че то може да бъде вариант в други специфични форми, без да се отдалечава от техните типични характерни качества. Следователно, желателно е примерите във всички отношения да се считат като илюстративни, а не като ограничаващи и справката която е направена да се отнася поскоро до приложените претенции, отколкото до предхождащите примери и всички промени, които са свързани със значението и обхвата на еквивалентността от претенциите, и следователно имат за цел да бъдат използвани тук.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула (I)

А0-А1-А2-А3-А4-А5-А6-А7-А8-А9-А10 (I), или терапевтично приемлива негова сол, където

Ао отсъства или е избран от групата съставена от N-ацетил, Ь[-ацетилацетидин-2-карбонил, N-ацетилацетидин-З-карбонил, N-ацетилнипекотил, Я-ацетилпиперидин-4-ацетил и Nацетилпролил;

А] е избран от групата, съставена от D-аланил, (1R, 3S) - 1 аминоциклопентан-3-карбонил, (IS, 4R)-l-aMHHOijHKnoneHT-2-eH - 4 - карбонил, 1 - амино - 1 - циклопропанкарбонил, 3 - (4хлорофенил) аланил, 4-хидроксипролил, N-метилнорвалил, 3(4-метилфенил) аланил, N-метилпролил, N-метилтреонил (бензил), норлевцил, пропаргилглицил, саркозил и (2, 3, 5, 6тетрахидро-1 -тиопиран-4-ил) глицил;

А₂ е избран от групата, съставена от [(IS, 3R) - 1 аминоциклопентан-3-карбонил], [ (1R, 48)-1-аминоциклопент-2ен-4-карбонил], [ (IS, 4R)-l-aMHHOijHiciioneHT-2-eH-4-Kap6oHHn], аспарагинил, З-(З-цианофенил) аланил, 3-(4-цианофенил) аланил, 3-(3, 4-диметоксифенил) аланил, 3-(4-флуорофенил) аланил, 3-(2-фурил) аланил, глутаминил, глицил, 3 - (4 метилфенил) аланил, норвалил и 3-(тиазол-5-ил) аланил;

А₃ е избран от групата, съставена от аспарагинил, глутаминил, изолевцил и валил;

А₄ е избран от групата, съставена от D-алоизолевцил, Dизолевцил, D-левцил и D-пенициламинил (S-метил);

А₅ е избран от групата, съставена от алотреонил, аспартил, 4хидроксипролил, серил, треонил и треонил (О-ацетил);

А₆ е избран от групата, съставена от алотреонил, глутаминил, 4-хидроксипролил, норвалил, орнитил (N-делта-ацетил), пролил, серил и триптил;

А7 е избран от групата, съставена от изолевцил, D-изолевцил и пролил;

е избран от групата, съставена от аргинил, глутаминил и орнитил;

А₉ е пролил; и

Аю е избран от групата, съставена от D-аланиламид, D-лизил (N-епсилон-ацетил) амид, етиламид и М-метил-О-аланиламид;

при условие, че когато А_о отсъства, Αι е N-метилпролил; и при условие, че когато А! е саркозил, А_о не е ацетил; или А₂не е аспарагинил, глутаминил, или глицил; или Ад не е Dалоизолевцил, D-изолевцил, или D-левцил; или А₅ не е алотреонил, серил или треонил; или А₆ не е глутаминил, норвалил, серил, или триптил; или А₈ не е аргинил; или Аю не е D-аланиламид или етиламид.
2. Съединение съгласно Претенция 1, където А_о отсъства.
3. Съединение съгласно Претенция 2, където А₄ е Dалоизолевцил.
4. Съединение съгласно Претенция 3, избрано от групата, съставена от

N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-MePro-Gly-Gln-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

и

N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Trp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
5. Съединение съгласно Претенция 2, където А| е Dлевцил.
6. Съединение съгласно Претенция 5, избрано от групата, съставена от

N-MePro-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; и N-MePro-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂.
7. Съединение съгласно Претенция 2, където А₄ е Dизолевцил.
8. Съединение съгласно Претенция 7, където А₅ е алотреонил.
9. Съединение съгласно Претенция 8, избрано от групата, съставена от

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; и

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Pro-Arg-ProNHCH₂_ CH₃.

10. Съединение съгласно Претенция 7, където А₅ е треонил. 11. Съединение съгласно Претенция 10, избрано от групата, съставена от

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-MePro-Gly-V al-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-MePro-Gly-lle-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-MePro-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-MePro-Gly-Val-D-lle-Thr-alloThrJle-Arg-ProNHCH₂CH₃; и

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
12. Съединение съгласно Претенция 1, където А_о е Nацетилнипекотил.
13. Съединение съгласно Претенция 12, което е

N-(N-aueTMHHneKOTHn)-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-ArgProNHCH₂CH₃.
14. Съединение съгласно Претенция 1, където А_о е Nацетилпиперидин-4-ацетил.
15. Съединение съгласно Претенция 14, което е Н-[2-(К-ацетилпиперидин-4-ацетил]-8аг-О1у-Уа1-О-11еThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
16. Съединение съгласно Претенция 1, където А_о е Nацетилпролил.
17. Съединение съгласно Претенция 16, което е N-Ac-Pro-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂-

СН₃.
18. Съединение съгласно Претенция 1, където А_о е Nацетилацетидин-2-карбонил.
19. Съединение съгласно Претенция 18, което е Щ(]Ч-ацетилацетидин-2-карбонил)]-8аг-С1у-Уа1-О-11еThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
20. Съединение съгласно Претенция 1, където А_о е Nацетилацетидин-3-карбонил.
21. Съединение съгласно Претенция 20, което е

К-[(К-ацетилацетидин-3-карбонил)]-8аг-О1у-Уа1-П-11еThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
22. Съединение съгласно Претенция 1, където А_о е ацетил.
23. Съединение съгласно Претенция 22, където Ад е Dпенициламинил (S-метил).
24. Съединение съгласно Претенция 23, избрано от групата, съставена от

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂СН₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂СН₃;

N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Pen(SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃; и

N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Pen (SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃.
25. Съединение съгласно Претенция 22, където Ад е Dалоизолевцил.
26. Съединение съгласно Претенция 25, избрано от групата, съставена от

N-Ac-Sar-(4-CN)Phe-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃;

N-Ac-Sar-(4-F)Phe-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃;

N-Ac-Sar-(4-Me)Phe-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Hyp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂СН₃; и

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Hyp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
27. Съединение съгласно Претенция 22, където Ад е Dлевцил.
28. Съединение съгласно Претенция 27, избрано от групата, съставена от

N-Ac-Sar-(3-CN)Phe-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃;

N-[(1S, 4R)-1 -Ь1-ацетиламиноциклопент-2-ен-4-карбонил]Gly-Val-D-Leu-Ibr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N - [(1R, 3S) - 1 - N-ацетиламиноциклопентан-З-карбонил]Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-(4-Me)Phe-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHСН₂СН₃;

N-(1 -N-ацетиламино-1 -циклопропанкарбонил)-01у-Уа1-0Leu-Thr-Nva-Ile- Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-(2, 3, 5, 6-Тетрахидро-1-тиопиран-4-ил) gly-Gly-ValD-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Hyp-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Nle-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-(4-Cl)Phe-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-nponapnoniH-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; и

N-Ac-D-Ala-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
29. Съединение съгласно Претенция 22, където Ад е Dизолевцил.
30. Съединение съгласно Претенция 29, избрано от групата, съставена от

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Taz-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-(3, 4 - diMeO) Phe-Val-D-Ile-nir-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-(2^ypHn)Ala-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-[( IS, ЗК)-1-аминоциклопентан-3-карбонил]-Уа1D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-[(1R, 4S) - 1 - аминоциклопент-2-ен-4-карбонил]Val-D-Ile-Thr-Nva-lle-Arg- ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-[(1 S,4R)-1 -аминоциклопент-2-ен-4-карбонил]Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Pro-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Nva-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNIICH₂CII₃;

N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Om-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr(OAc)-Om(N-flenTa-Ac)-IleArg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NMe-D-AlaNH₂;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-Lys(Ac)NH₂;

N-Ac-N-MeNva-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; и

N-Ac-N-MeThr(Bzl)-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃.
31. Фармацевтичен състав характеризиращ се с това, че включва съединение с формула (I) или терапевтично приемлива негова сол, в комбинация с терапевтично приемлив носител.
32. Използване на съединение с обща формула (I), съгласно Претенция 1, за подтискане на ангиогенезата при бозайник, нуждаещ се от такова лечение, при което върху бозайника се прилага терапевтично приемливо количество от съединение с формула (I), или на терапевтично приемлива негова сол.
33. Съединение избрано от групата, съставена от

К-(К-ацетилнипекотил)-8аг-01у-Уа1-0-11е-Т11г-Муа-11е-Аг§ProNHCH₂CH₃;

К-[К-ацетилпиперидин-4-ацетил]-8аг-О1у-Уа1-О-11е-Т11гNva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Pro-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂СН₃;

N-Ac-Sar-(4-CN)Phe-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHСН₂СН₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Asp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-Ac-Sar-Taz-Val-D41e-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-(3, 4 - diMeO)Phe-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-(2^ypHn)Ala-Val-D-Ile-Ibr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-[(1 S,3R)-1 -аминоциклопентан-3-карбонил]-ValD41e-Thr-Nva41e-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-[(lR,4S)-l-aMHHouHooneHT-2-eH-4-Kap6oHHn]Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-[(1S, 4R) - 1 - аминоциклопент-2-ен-4-карбонил]Val-D41e-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-(3-CN)Phe-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-(4-F)Phe-Val-D-allolle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-(4-Me)Phe-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N- [(18,4К)-1-М-ацетиламиноциклопент-2-ен-4-карбонил]Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-[(1R, 3S)-1 - N - ацетиламиноциклопентан-3-карбонил]Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-(4-Me)Phe-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N- (N-ацетил-1 -амино-1 -циклопропанкарбонил)-С1у-Уа1D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-(2,3, 5, 6-Тетрахидро-1-тиопиран-4-ил) Gly-Gly-ValD-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Hyp-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Nle-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-(4-Cl)Phe-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-nponaprHnGly-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-D-Ala-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Pro-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Nva-V al-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Asn-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Hyp-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Hyp-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Ser-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Pen(SMe)-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Gln-D-Pen(SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Asn-D-Pen (SMe)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Om-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Gln-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr (OAc)-Om (К-делта-Ас)-ПеArg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂H₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Leu-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-D-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃; N-MePro-Gly-Gln-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂; N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-MePro-Gly-Gln-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-MePro-Gly-Ile-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-alloIle-Ser-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Asn-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gln-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Gln-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-MePro-Gly-Val-D-Leu-Ser-Nva-Ile-Arg-Pro-D-AlaNH₂;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-alloThr-Ser-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-MePro-Gly-Val-D-Ile-Thr-alloThr-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NMe-D-AlaNH₂;

К-[(М-ацетилацетидин-2-карбонил)]-8аг-О1у-Уа1-В-11еThr-Nva-Ile-Arg-ProNHCH₂CH₃;

Н-[(М-ацетилацетидин-3-карбонил)]-8аг-О1у-Уа1-О-11еThr-Nva-Ile-Arg ProNHCH₂CH₃; и

N-Ac-Sar-Gly-Val-D-Ile-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-D-Lys (Ac)NH₂.