BE897085A - Derives de pyridazinones utilisables comme medicaments et procedes pour leur fabrication - Google Patents

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  THEA (Thérapeutique et Applications) S. A. pour 
 EMI1.2 
 Dérivés de pyridazinones utilisables comme médicaments et procéder pour leur fabrication. 
 EMI1.3 
 



  Demande de brevet français NO du 18 juin 1982 en sa faveur 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
8210630Dérivés de pyridazinones utilisables comme médicaments, et procédés pour leur fabrication. 



   La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyridazinones qui présentent des propriétés pharmaceutiques intéressantes, ainsi que les procédés pour leur fabrication. Elle vise plus précisément des pyridazinones-3 substituées en position 5. 



   De nombreuses pyridazinones-3 ont été préparées au cours des dix dernières années ; beaucoup d'entre elles ont manifesté une activité sur le système cardio-vasculaire comme anti-hypertenseurs, mais aussi dans d'autres domaines : analgésie, inflammation, système nerveux central. Plus de la moitié des produits préparés ont en outre été étudiés comme herbicides. 



   Diverses substitutions ont été pratiquées sur le cycle de la pyridazine, mais les composés substitués en position-5 sont peu nombreux en raison de leur difficulté d'accès. 



   L'invention a pour objet de nouveaux dérivés pyridazinones constitués par des arylidène-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 répondant à la formule : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 dans , , et R5 ont la signification suivante R, = H, F, Cl, N02 ou H, Cl, N02'CF3 ou OCH- ; R3 H, F, Cl, CH, , OH ; R4 = H laqueouOCH3 ;R5=HouCl, mais ne peuvent pas être tous simultanément un atome d'hydrogène, R2 et   R3   pouvant en outre être combinés en un pont 
 EMI3.3 
 - ou CHOH. b 
Selon l'invention, on préfère ceux de ces composés dans lesquels R6 est-CH=, ou si R6 est-CHOH-, 
 EMI3.4 
 ceux où R2 et sont alors des atomes d'hydrogène. 



  Parmi ces dérivés, il semble qu'un intérêt tout particulier soit présenté par les dérivés dans lesquels R. = H ou Cl, R2 = H, Cl , ou N02' R4 = H ou Cl, et encore plus lorsque R-et = Cl alors que R, et R4 = H. 



   L'invention a aussi pour objet de nouveaux médicaments à faible activité neuroleptique mais provoquant une forte augmentation du débit fémoral, caractérisés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé pyridazinone suivant l'invention. 



   A cet égard, il semble qu'un intérêt tout particulier soit présenté par les médicaments renfermant une proportion pharmaceutiquement active de méthyl-6- (dichloro 2', 6'-benzylidène l') 5 (2H, 4H) pyridazi- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 none-3 et/ou de méthyl-6 (dichloro   2', 6'phényl   hydroxyméthyl l')-5 dihydro 4,5 (2H) pyridazinone-3. 



   Les composés selon l'invention peuvent être préparés à   patir     d'aryl-4-acétyl-3   butanolides, qui peuvent être obtenus par condensation entre un aldéhyde aromatique et   l'a-angélicalactone,   par un procédé connu en soi qui est décrit ci-après. La réaction est la suivante : 
 EMI4.1 
 
On peut faire réagir ces composés, qui servent de matière première, avec l'hydrate d'hydrazine, dans un solvant organique polaire, pour obtenir un composé selon l'invention où R6   est -CH0H=.   La déshydratation d'un tel composé conduit au composé correspondant où R6 est-CH=. 



   EXEMPLE 1 Préparation de l'aryl-4 acétyl-3 butanolide-4 (ou dichloro-2',   6'phényl} -4 acétyl-3   butanolide-4). 



   Dans un réacteur d'un litre, on introduit 0,05 mole   d'a-angélicalactone   et 0,05 mole de dichloro 2,6 benzaldéhyde en solution dans 200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte pendant trente minutes, sous agitation, une solution de 0,05 mole d'éthérate de trifluorure de bore dans 100 ml de chlorure de méthylène à température ambiante ; l'agitation est maintenue pendant 70 heures. 



     0n   procède alors à l'addition de 300 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium sous 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 vive agitation. Il se forme un trouble et l'agitation est maintenue pendant encore quinze minutes. Le contenu est transvasé dans une ampoule à décanter et on sépare les deux phases. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est transvasé dans un bécher et cristallisé en présence d'éthanol à basse température (-200). 



   Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol. 



     0n   prépare les dihydro 4,5 (2H) pyridazinones- 3 à partir des aryl-4 acétyl-3 butanolides-4 que l'on met à réagir avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique polaire, préférentiellement un alcool inférieur 
 EMI5.1 
 
EXEMPLE 2 Méthyl-6 (dichloro 2', 6'phenyl   hydroxyméthyl-l')   - 5 dihydro-4,5 (2H) pyridazinone-3. 



   Dans un ballon de 250 ml, on dissout à chaud 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 0,01 mole de dichloro 2', 6'phényl-4 acétyl-3 butanolide-4 dans le minimum d'éthanol ; après dissolution complète, on   ajoute-0, 01   mole d'hydrate d'hydrazine. 



  L'ensemble est porté à reflux sous agitation pendant 2 heures. La pyridazinone correspondante précipite par refroidissement. Il est parfois nécessaire d'évaporer auparavant une partie du solvant. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol. 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 



  Rendement % P. M. = F = 2110C. 



  Analyse pour CHONCl C H N 0 Cl Calculé % 50, 2 4, 20 9, 80 11, 1 24, 7 trouvé % 50,6 4,23 9,68 10,9 24,7
La R M N protonique est en accord avec la formule proposée. 



   Exemples de dihydro 4,5 (2H) pyridazinones-3 préparées suivant le procédé de l'exemple 2, à partir de butanolides correspondants préparés suivant l'exemple 1 : 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> Ri <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> F -C
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 95
<tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 180
<tb> 21 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 205
<tb> 22 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 152
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 215
<tb> 24 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 211
<tb> 25 <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 165
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> 170
<tb> 27 <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 192
<tb> 28 <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 235
<tb> 29 <SEP> H 

  <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 188
<tb> 30 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 140
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH-H <SEP> H <SEP> 169
<tb> 32 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 190
<tb> 33 <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> O <SEP> H <SEP> 106
<tb> 
 
La dihydro-4,5 (2H) pyridazinone préparée peut être convertie en   arylidène-5   (2H, 4H) pyridazinone-3 par déshydratation. L'opération sera mieux conduite en présence d'un agent déshydratant. 
 EMI7.2 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 



   EXEMPLE 3 Méthyl-6 (dichloro-2',   6'benzylidène-l')-5   (2H, 4H) pyridazinone-3. 



   Dans un bécher de 100 ml, on met en suspension 0,01 mole   d'hydroxyméthyl-pyridazinone-3   selon l'exemple 1 dans 30 ml d'acide sulfurique concentré. Au bout de quelques minutes d'agitation le produit se solubilise et la solution est transvasée dans un bécher contenant 100 ml d'eau glacée.   L'arylidène-5   pyridazinone précipite ; elle est filtrée, séchée et recristallisée dans l'éthanol. 
 EMI8.2 
 



  Rendement = 87 % P. M. = 269 F =   2560C   Analyse pour C12H10ON2Cl2 :   C   H N 0 Cl calculé % 53,5 3,72 10,4 5,95 26,4 trouvé % 53,7 3,72 10,4 5,91 26,2
La R M N protonique est en accord avec la formule proposée. 



    Le spectre infrarouge montre la disparition de la bande OH située vers 3400 cm et la persistance   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 du pic carbonyle du lactame vers 1660   cm.   De plus l'intensité. du pic voisin de 1600 cm-1 correspondant aux vibrations V (C = C) s'accroît significativement. 



   Le composé   rnéthyl-6- (dichloro-2',   6'benzylidène-l')-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 étudié chez le chien manifeste une activité essentiellement vasculaire sans modification notable des paramètres hémodynamiques. On note en particulier une augmentation élective du débit fémoral, une légère stimulation cardiaque et peu de modification de la tension artérielle. 



   On note de plus un effet sédatif chez la souris ; la catalepsie n'est cependant obtenue que pour des doses élevées. 



   Le présent composé est susceptible de se prêter à des applications en médecine humaine dans le traitement des affections vasculaires, en particulier artéritiques. 



   Exemples d'arylidènes-5 (2H, 4H) pyridazinones- 3 préparées suivant le procédé de l'exemple 3. 
 EMI9.1 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> No. <SEP> R,-R <SEP> R-R. <SEP> R <SEP> F C <SEP> 
<tb> 37 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 210
<tb> 38 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 166
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> 198
<tb> 40 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 256
<tb> 41 <SEP> H <SEP> CF3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 148
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> 234
<tb> 
 
EXEMPLE 4 Essai de toxicité par voie orale
Le composé selon l'exemple 3 a été mis en suspension dans une solution de méthylcellulose à 0,5 % ; cette suspension a été administrée par sonde gastrique à des souris de 20 ¯ 2 g à doses croissantes ; six animaux ont été utilisés pour chaque dose.

   La DL 50 approchée a pu être ainsi fixée au voisinage de 800 mg/kg par voie orale. 



   EXEMPLE 5 Recherche d'une activité sédative
L'effet sédatif du composé selon l'exemple 3 a été démontré par le test de la potentialisation du sommeil induit par le pentobarbital chez la souris. 



  Après avoir constitué des lots de 10 souris, la suspension en méthylcellulose à 0,5 % du composé selon l'exemple 3 (No. 40) est administrée à chaque lot à doses croissantes par sonde gastrique. Le pentobarbital sodique est injecté 30 minutes plus tard par voie intrapéritonéale à la dose de 50 mg/kg. Dans ces conditions la durée du sommeil induit par le barbiturique est doublée chez les animaux qui ont reçu 100 mg/ kg du composé No. 40. On obtient des résultats simi- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 laires avec les composés Nos. 22 et 31 de l'exemple 2 mais à la dose de 4 à 6 mg/kg. 



   EXEMPLE 6 Action sur le système cardiovasculaire
Le dérivé No. 40 selon l'exemple 3 a été administré par voie intraveineuse à des chiens anesthé-   siés,   dans le but d'étudier ses effets hémodynamiques. 



  Huit paramètres ont été pris en compte : Fréquence cardiaque, Pression intraventriculaire gauche, Dérivée de cette pression par rapport au temps   (dp/dt),   Débit aortique, Pression aortique, Débit artériel coronaire, Débit artériel fémoral, Pression artérielle fémorale. 



  Trois doses ont été injectées : 0,3, 1 et 3 mg/kg, chacune solubilisée dans 5 ml d'une solution de poly- éthylèneglycol (PEG) et de sérum physiologique. Elles ont été administrées de façon cumulative de la plus faible à la plus forte. 



   A la dose de 0,3 mg/kg l'effet observé, de très courte durée, n'est pas différent de celui du solvant. On note une augmentation des débits, constante pour le débit fémoral, variable pour les débits coronaire et aortique, associée à une très légère hypotension. A la dose de 1 mg/kg, l'augmentation des débits devient très franche. Ils sont tous affectés de façon comparable et deviennent environ quatre fois supérieurs aux valeurs témoins. L'acmé se situe à la première minute. La variation est fugace pour les débits aortique et coronaire alors qu'elle dure en moyenne 13 minutes pour le débit fémoral. 



  Cet effet ne s'accompagne pas de variation tensionnelles notoires. On note dès la fin de l'injection une bradycardie fugace allant jusqu'une pause chez un des animaux. La dp/dt et la Pression intraventriculaire gauche sont augmentées dans 50   %   des cas, à la première minute. Les effets ne sont pas différents, 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 lorsqu'on augmente la dose jusqu'à 3 mg/kg. 



   EXEMPLE 7 Action sur le système cardiovasculaire
Le dérivé No. 24 selon l'exemple 2 a été administré à des chiens anesthésiés et a été étudié dans les mêmes conditions techniques que celles décrites dans l'exemple 6. Par comparaison avec les résultats obtenus dans l'étude du composé de l'exemple 3, une activité hémodynamique équivalente a été obtenue pour des doses environ 8 fois supérieures, soit 3 mg/kg pour le seuil d'activité et 20 mg/kg pour un effet maximum. 



   EXEMPLE 8 Etude clinique du composé selon l'exemple 3
Cette étude a porté sur des sujets présentant une insuffisance circulatoire artérielle des membres inférieurs, chez lesquels a été recherché l'effet du composé selon l'exemple 3 sur le débit artériel des membres inférieurs. 



   L'essai a été réalisé en double-insu contre placebo. Chaque sujet a reçu, au cours de deux séances expérimentales successives, une dose orale du composé selon l'exemple 3 ou un placebo dans un ordre aléatoire (essai croisé). 



   Le débit artériel a été déterminé au moyen de la pléthysmographie occlusive   (Périflow-Janssen   SI), de deux façons : - au niveau de l'un des deux gros orteils par la mesure en continu du débit artériel de repos ; - au niveau du deuxième orteil, par une série de mesures de l'hyperhémie réactionnelle   post-ischémi-   que. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Les résultats obtenus ont été les suivants 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Effet <SEP> du <SEP> composé <SEP> suivant <SEP> l'exemple <SEP> 3 <SEP> Effet <SEP> d'un <SEP> placebo <SEP> (lactose)
<tb> Sujet <SEP> Débit <SEP> artériel <SEP> Hyperhémie <SEP> Débit <SEP> artériel <SEP> Hyperhémie
<tb> No.

   <SEP> Dose <SEP> de <SEP> repos <SEP> réactionnelle <SEP> de <SEP> repos <SEP> réactionnelle
<tb> mg <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %) <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %) <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %) <SEP> (variation <SEP> en <SEP> %
<tb> 1 <SEP> 125 <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> + <SEP> 40 <SEP> % <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 125 <SEP> + <SEP> 30 <SEP> % <SEP> + <SEP> 60 <SEP> % <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> + <SEP> 100 <SEP> % <SEP> + <SEP> 50 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 4 <SEP> 375 <SEP> + <SEP> 80 <SEP> % <SEP> + <SEP> 50 <SEP> % <SEP> + <SEP> 20 <SEP> % <SEP> +,

   <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
Le composé selon l'exemple 3 présente donc une ac-   tivlté   sur la vascularisation périphérique qui se traduit par une augmentation du débit artériel et de la pulsatilité. Aucun changement concomitant de la fréquence cardiaque n'a été observé. 



   Le composé selon l'exemple 3 est donc intéressant pour le traitement des insuffisances   circulatoire artérielles   des membres inférieurs. 



   Les exemples suivant concernent des applications des composés suivant l'invention en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement   d'arthériopathies   des membres inférieurs. 



   EXEMPLE 9 Formes pharmaceutiques : gélules
On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante : - composé No. 22 100 mg - excipient q. s. p. 1 gélule
La posologie pourra varier de 2 à 6 gélules par jour. 



   EXEMPLE 10
Formes pharmaceutiques : comprimés
On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante : - composé No. 30 100 mg - excipient q. s. p. 1 comprimé
Les doses quotidiennes seront de 2 à 6 com- primés. 



   EXEMPLE 11
Forme pharmaceutique : soluté injectable
On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté injectable présentant avantageusement la compo- sition suivante : - composé No. 40 de l'exemple 3 50 mg - solvant pour préparation injectable q. s. p. 10 ml
La posologie sera avantageusement de 50 mg, 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 1 à 2 fois par jour par voie intramusculaire ou intraveineuse lente. 



   EXEMPLE 12 Forme pharmaceutique : soluté concentré pour perfusions
On peut utiliser en thérapeutique humaine un soluté concentré pour perfusions présentant avantageusement la composition suivante : - composé No. 40 de l'exemple 3 200 mg - solvant pour préparation injectable q. s. p. 20 ml
La posologie sera avantageusement de 200 à 400 mg de composé de l'exemple 3 dans 500 ml de soluté isotonique à perfuser par voie intraveineuse pendant 3 heures. 



   Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter du cadre de l'invention.

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés pyridazinones constitués 1 par des arylidène-5 (2H, 4H) pyridazinone-3 répondant à la formule : EMI16.1 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont la significa- EMI16.2 tion suivante : Ri = H, F, Cl, NOcu = H, Cl, N02'CF3 ; R3 F, Cl, CH3'N02'OCH3 ou OH ; R4 = H ou OCH3 ; Rr = H ou Cl, mais ne peuvent pas être tous simultanément un atome d'hydrogène, R2 et R3 pouvant être combiné en un pont O-CH2-0 EMI16.3 et R-est-CH-ou-CHOH-. 6
  2. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérises en ce que R6 est le groupe -CH@.
  3. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R6 est le groupe-CHOH-et R2 et R4 sont des atomes d'hydrogène. EMI16.4
  4. 4. Nouveaux composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R. = H ou Cl ; R2 = H, Cl 2 ou CF3 ; = ci H ; R4 = H et R. = H ou Cl. <Desc/Clms Page number 17>
  5. 5. Nouveaux composés selon la revendication 1,2 ou 3, caractérisés en ce que R, et Rr = Cl ; R, R et R. = H.
  6. 6. Procédé de fabrication de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aryl-4 acétyl-3 butanolide-4 de formule EMI17.1 dans laquelle EMI17.2 à ont la même signification que dans la reven- 1 5 dication 1, avec l'hydrate d'hydrazine, dans un solvant organique polaire, R6 étant alors -CHOH- dans les composés obtenus.
  7. 7. Procédé de fabrication de composés selon la revendication 1, dans lesquels R6 est -CH-, caractérisé en ce que l'on fait subir une déshydratation à une dihydro-4,5 (2H) pyridazinone de formule correspondante dans laquelle R6 est-CHOH-.
  8. 8. Nouveaux médicaments à faible activité sédative mais provoquant une forte augmentation du débit fémoral, caractérisés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un dérivé pyridazinone suivant l'une des revendications 1 à 5.
  9. 9. Nouveaux médicaments suivant la revendica- <Desc/Clms Page number 18> tion 5, caractérisés en ce qu 1 ils renferment une proportion pharmaceutiquement active de méthyl-6- (dichloro 2', 6'benzylidène 1') 5 (2H, 4H) pyridazi- none-3.
  10. 10. Nouveaux médicaments suivant la revendication 8, caractérisés en ce qu'ils renferment une proportion pharmaceutiquement active de méthyl-6 (dichloro 2', 6' phényl hydroxyméthyl 1')-5 dihydro-4,5 (2H) pyridazinone-3.
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