Nouvelle application en thérapeutique du
<EMI ID=1.1> La présente invention a pour objet l'applica-
<EMI ID=2.1>
méthyl)ergolêne, pour le traitement de l'insuffisance cérébrale sénile et de l'incontinence de la vessie.
Ce composé est connu et sa préparation
a été décrite par exemple dans le brevet britannique n[deg.] .1.497.682. Ce composé peut être utilisé en thérapeutique comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine, pour lutter contre la maladie de Parkinson et comme' agent anti-dépresseur.
La demanderesse a maintenant trouvé de manière surprenante que ce composé possède d'autres propriétés
<EMI ID=3.1>
déjà citées; ce composé peut notamment être utilisé
pour le traitement de l'insuffisance cérébrale sénile
et pour le traitement de l'incontinence de la vessie.
L'activité exercée par ce composé
lors du traitement de l'insuffisance cérébrale a été mise en évidence dans des essais cliniques à simple et à
<EMI ID=4.1>
On a effectué un essai clinique avec 97 personnes âgées, atteintes de démence bénigne à sérieuse, classifiée par des méthodes standard, comme par exemple l'échelle SCAG (Sandoz Clinical Assessment Gériatrie Scale); selon cette méthode, la démence du sujet est évaluée en fonction des troubles principaux et des troubles secondaires suivants :
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
On répartit les 97 sujets en deux groupes :
50 sujets reçoivent le composé à essayer et 47 sujets ne reçoivent qu'un placebo. Le médicament utilisé pour l'essai
<EMI ID=7.1>
pour une semaine contenant des comprimés de 2,5 mg
du composé ou de placébo, d'aspect identique: il est administré selon le programme quotidien suivant :
Première semaine : 1 comprimé du composé à essayer + 1 comprimé de placébo (dose quotidienne totale : 2,5 mg du composé à essayer) ou 2 comprimés de placébo. Deuxième semaine : 2 comprimés du composé (dose quotidienne totale : 5 mg) ou deux comprimés de placébo. Troisième semaine : 3 comprimés du composé ( dose quotidienne totale : 7,5 mg)ou 3 comprimés de placebo.
De la quatrième à la neuvième semaine : 4 comprimés
du composé (dose quotidienne totale : 10 mg) ou 4 comprimés de placebo.
<EMI ID=8.1>
observe l'effet favorable exercé par le composé. Au bout de la 6ème semaine on constate déjà une nette amélioration qualitative et, au cours de la 9ème semaine, une amélioration statistique des 4 paramètres de l'échelle SCAG. Par ailleurs, on observe que l'amélioration est plus marquée chez les sujets souffrant de démence légère ou modérée que chez les sujets atteints d'une forte démence.
Grâce à ces propriétés, le composé peut
être utilisé en gériatrie pour le traitement de l'insuffisance cérébrale sénile, par exemple pour accroître
la vigilance chez les personnes âgées.
La dose exacte de composé à administrer dépend du sujet à traiter, de la gravité de la maladie, du mode d'administration etc...D'après les essais décrits ci-dessus et les essais de tolérance, la
dose quotidienne de composé à administrer est comprise entre environ 1 et environ 20 mg. La dose quotidienne de composé, appropriée pour l'administration par voie orale/est comprise entre environ 2,5 et environ 15 mg,
<EMI ID=9.1>
12 mg. La dose quotidienne moyenne préférée est d'environ 7,5 mg de composé.
La dose quotidienne peut être administrée sous la forme d'une dose unique, par exemple sons forme retard, ou sous forme de plusieurs doses unitaires contenant environ de 0,25 mg à 10 mg de composé, à
raison de 2 à 4 fois par jour. Comme dose unitaire appropriée pour l'administration par voie orale, on
peut administrer une dose d'environ 1 à 2,5 mg de composé.
L'activité exercée par le composé sur l'incontinence de la vessie a été mise en évidence par les essais à simple et à double insu suivants.
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d'incontinence de la vessie nocturne, périodique ou permanente, deux sujets étant atteints gravement, au point de nécessiter en permanence un collecteur d'urine. On administre à ces personnes 7,5 mg de composé par voie orale, 3 fois par jour pendant 12 semaines. En l'espace d'une semaine,on note une nette amélioration.chez
4 sujets;après 2 semaines, l'amélioration chez les sujets utilisant des collecteurs d'urine est telle qu'ils peuvent se passer de collecteur.
Cette action exercée par le composé a également été mise en évidence par un essai clinique à double
insu effectué avec 16 sujets (8 sujets reçoivent le composé, 8 sujets reçoivent un placebo). Après administration par voie orale de 2,5 mg de composé trois fois par jour pendant 12 semaines, on note une nette amélioration chez 6 personnes du groupe recevant le composé et chez une personne du groupe recevant le placebo. Grâce à ces propriétés, le composé peut être utilisé pour le traitement de l'incontinence de la vessie périodique, permanente, induite par le surmenage, ou nocturne, chez les sujets âgés.
La quantité exacte de composé à administrer dépend du sujet à traiter, de la gravité de la maladie, du mode d'administration etc.. En général, la dose quo-
<EMI ID=11.1>
de composé. La dose quotidienne de composé, appropriée pour l'administration par voie orale, est comprise
entre environ 5 et 20 mg; elle est par exemple de l'ordre
7,5 mg. On peut administrer la dose quotidienne sous la forme d'une dose unique, par exemple sous forme retard,
ou sous forme de plusieurs doses unitaires contenant chacune par exemple de 1 à 6 mg de composé, en particulier de 2,5 mg à raison de 2 à 4 fois par jour.
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peut être administré à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, avantageusement sous forme d'hydrogéno- tartrate. L'activité des sels est du même ordre que celle du composé à l'état de base libre.
L'invention comprend également un médicament pour le traitement de l'insuffisance cérébrale sénile ou de l'incontinence de la vessie contenant,à titre <EMI ID=13.1>
ergolène.
En tant que médicament, le composé peut être administré par voie orale ou parentérale, soit seul, soit sous forme d'une composition pharmaceutique appropriée, par exemple de capsules, de comprimés, de suppositoires, de poudres dispersables, de sirops, d'élixirs, de suspensions, de solutions ou de suspensions ou solutions injectables. Les compositions . pharmaceutiques se présentent de préférence sous forme de doses unitaires. Outre le principe actif, ces compositions peuvent contenir un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple des diluants et des véhicules tels que l'eau, les alcools, des huiles ou des cires naturelles ou durcies, du carbonate de calcium ou de sodium, du phosphate de calcium, du kaolin, du talc ou du lactose.
On peut utiliser d'autres excipients tels que des agents de suspension, des lubrifiants, des agents de décompo- <EMI ID=14.1>
tion peuvent être préparées selon des méthodes connues.
Les comprimés peuvent être enrobés selon les méthodes habituelles de manière à retarder leur délitement et/ou l'absorption du principe actif dans le tractus gastro-intestinal, ce qui permet de prolonger l'action
du composé sur une longue période.
L'invention comprend également un conditionnement ou un dispositif distributeur contenant le
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pour le traitement de l'insuffisance cérébrale sénile et le traitement de l'incontinence de la vessie. Le conditionnement ou le dispositif distributeur peut par exemple se présenter sous forme de plusieurs doses unitaires contenant la substance active. Ces doses peuvent être conditionnées dans une feuille métallique ou de matière plastique, par exemple sous forme de plaquettes alvéolaires. Le conditionnement ou le dispositif distributeur peut comporter les instructions relatives à l'administration du composé et indiquer par exemple qu'une dose unitaire doit être administrée à une heure précise du jour, par exemple au moment des repas ou avant de
se coucher.
Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
<EMI ID=16.1>
* Ce qui correspond 3. 2,5 mg de base libre
On mélange selon les méthodes habituelles une quantité appropriée des composés indiqués ci-dessus
et on remplit des capsules de gélatine avec ce mélange.
Exemple 2
<EMI ID=17.1>
* Ce qui correspond à 2,5 mg de base libre <EMI ID=18.1>
quantités appropriées les composés indiqués ci-dessus et, après broyage, on presse le mélange résultant pour en former des comprimés.
Exemple 3
On prépare selon les méthodes habituelles, une suspension stérile injectable et une suspens ion liquide pour l'administration par voie orale. Ces préparations, ayant la composition suivante, peuvent être utilisées comme doses unitaires. La suspension injectable est à administrer une fois par jour, la suspension destinée à l'administration par voie orale est à administrer
3 fois par jour.
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<EMI ID=20.1>
l'insuffisance cérébrale sénile ou pour le traitement de l'incontinence de la vessie.
2.- Un médicament pour le traitement de l'insuffisance cérébrale sénile, caractérisé en ce qu'il
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ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique .
New therapeutic application of
<EMI ID = 1.1> The present invention relates to the applica-
<EMI ID = 2.1>
methyl) ergolene, for the treatment of senile cerebral insufficiency and bladder incontinence.
This compound is known and its preparation
has been described for example in British patent n [deg.]. 1,497,682. This compound can be used therapeutically as an inhibitor of prolactin secretion, to combat Parkinson's disease and as an anti-depressant agent.
The Applicant has now surprisingly found that this compound has other properties
<EMI ID = 3.1>
already cited; this compound can in particular be used
for the treatment of senile cerebral insufficiency
and for the treatment of bladder incontinence.
The activity carried out by this compound
during the treatment of cerebral insufficiency has been demonstrated in simple and
<EMI ID = 4.1>
A clinical trial was carried out with 97 elderly people suffering from mild to serious dementia, classified by standard methods, such as for example the SCAG scale (Sandoz Clinical Assessment Geriatrics Scale); according to this method, the subject's dementia is evaluated according to the following main disorders and secondary disorders:
<EMI ID = 5.1>
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The 97 subjects are divided into two groups:
50 subjects receive the test compound and 47 subjects receive only a placebo. The drug used for the test
<EMI ID = 7.1>
for one week containing 2.5 mg tablets
of the compound or placebo, identical in appearance: it is administered according to the following daily program:
First week: 1 tablet of the compound to be tested + 1 tablet of placebo (total daily dose: 2.5 mg of the compound to be tested) or 2 tablets of placebo. Second week: 2 tablets of the compound (total daily dose: 5 mg) or two placebo tablets. Third week: 3 tablets of the compound (total daily dose: 7.5 mg) or 3 placebo tablets.
From the fourth to the ninth week: 4 tablets
of the compound (total daily dose: 10 mg) or 4 placebo tablets.
<EMI ID = 8.1>
observe the favorable effect exerted by the compound. At the end of the 6th week there is already a clear qualitative improvement and, during the 9th week, a statistical improvement of the 4 parameters of the SCAG scale. Furthermore, we observe that the improvement is more marked in subjects suffering from mild or moderate dementia than in subjects suffering from severe dementia.
Thanks to these properties, the compound can
be used in geriatrics for the treatment of cerebral insufficiency, for example to increase
alertness in the elderly.
The exact dose of compound to be administered depends on the subject to be treated, the severity of the disease, the mode of administration, etc. According to the tests described above and the tolerance tests, the
daily dose of compound to be administered is between about 1 and about 20 mg. The daily dose of compound, suitable for oral administration / is between approximately 2.5 and approximately 15 mg,
<EMI ID = 9.1>
12 mg. The preferred average daily dose is about 7.5 mg of the compound.
The daily dose can be administered in the form of a single dose, for example in a delayed form, or in the form of several unit doses containing approximately from 0.25 mg to 10 mg of compound, at
reason 2 to 4 times a day. As an appropriate unit dose for oral administration,
may administer a dose of approximately 1 to 2.5 mg of compound.
The activity exerted by the compound on bladder incontinence was demonstrated by the following single and double blind trials.
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nocturnal bladder incontinence, periodic or permanent, two subjects being severely affected, to the point of permanently requiring a urine collector. These people are given 7.5 mg of the compound by mouth three times a day for 12 weeks. In the space of a week, there has been a marked improvement.
4 subjects; after 2 weeks, the improvement in subjects using urine collectors is such that they can do without a collector.
This action exerted by the compound has also been demonstrated by a double clinical trial
blindly performed with 16 subjects (8 subjects receive the compound, 8 subjects receive a placebo). After oral administration of 2.5 mg of the compound three times a day for 12 weeks, there is a marked improvement in 6 people in the group receiving the compound and in one person in the group receiving placebo. Thanks to these properties, the compound can be used for the treatment of periodic, permanent, overwork-induced, or nocturnal bladder incontinence in the elderly.
The exact amount of compound to be administered depends on the subject to be treated, the severity of the disease, the mode of administration, etc. In general, the dose
<EMI ID = 11.1>
of compound. The daily dose of the compound, suitable for oral administration, is included
between about 5 and 20 mg; it is for example of the order
7.5 mg. The daily dose can be administered as a single dose, for example as a delayed dose,
or in the form of several unit doses each containing for example from 1 to 6 mg of compound, in particular 2.5 mg at a rate of 2 to 4 times per day.
<EMI ID = 12.1>
can be administered in the free base state or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, advantageously in the form of hydrogen tartrate. The activity of the salts is of the same order as that of the compound in the free base state.
The invention also includes a medicament for the treatment of senile cerebral insufficiency or incontinence of the bladder containing, as <EMI ID = 13.1>
ergolene.
As a medicament, the compound can be administered orally or parenterally, either alone or in the form of a suitable pharmaceutical composition, for example capsules, tablets, suppositories, dispersible powders, syrups, elixirs , suspensions, solutions or suspensions or solutions for injection. The essays . Pharmaceuticals are preferably in the form of unit doses. In addition to the active principle, these compositions may contain one or more pharmaceutically acceptable excipients, for example diluents and vehicles such as water, alcohols, oils or natural or hardened waxes, calcium carbonate or sodium, calcium phosphate, kaolin, talc or lactose.
Other excipients can be used such as suspending agents, lubricants, decomposing agents <EMI ID = 14.1>
tion can be prepared by known methods.
The tablets can be coated according to the usual methods so as to delay their disintegration and / or the absorption of the active ingredient in the gastrointestinal tract, which makes it possible to prolong the action.
of the compound over a long period.
The invention also includes a packaging or a dispensing device containing the
<EMI ID = 15.1>
for the treatment of senile cerebral insufficiency and the treatment of incontinence of the bladder. The packaging or the dispensing device may for example be in the form of several unit doses containing the active substance. These doses can be packaged in a metallic or plastic sheet, for example in the form of blister packs. The packaging or the dispensing device may include the instructions relating to the administration of the compound and indicate, for example, that a unit dose must be administered at a precise time of the day, for example at mealtimes or before
go to bed.
The following examples of pharmaceutical compositions illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
Example 1
<EMI ID = 16.1>
* Which corresponds to 3. 2.5 mg of free base
An appropriate quantity of the above-mentioned compounds is mixed according to the usual methods.
and fill gelatin capsules with this mixture.
Example 2
<EMI ID = 17.1>
* Which corresponds to 2.5 mg of free base <EMI ID = 18.1>
appropriate quantities the compounds indicated above and, after grinding, the resulting mixture is pressed to form tablets.
Example 3
A sterile injectable suspension and a liquid suspension for oral administration are prepared according to the usual methods. These preparations, having the following composition, can be used as unit doses. The suspension for injection is to be administered once a day, the suspension for oral administration is to be administered
3 times a day.
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
senile cerebral insufficiency or for the treatment of incontinence of the bladder.
2.- A drug for the treatment of senile cerebral insufficiency, characterized in that it
<EMI ID = 21.1>
or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.