La présente invention est relative au phosphate de d-glaucine.
La présente invention est relative au phosphate de d-glaucine, à sa préparation et à son utilisation.
Le bromhydrate de glaucine dextrogyre ou de d-glaucine
a été utilisé comme agent tussiplégique. La d-glaucine peut être isolée à partir du pavot jaune. Le racémate, à savoir la d,lglaucine,. peut être synthétisé à partir de la papavérine, suivant le
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avec de l'acide d-tartrique, comme décrit dans le brevet belge de Helm susmentionné. Une série d'autres processus de préparation sont également cornus; voir Cham et Maitland, J. Org. Chem. J. Chem. Soc.
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Une séparation des isomères a été réalisée par des processus ordinaires, par exemple en utilisant de l'acide d- ou 1-tartrique de manière à former les sels de d- ou 1-bitartrate, et en séparant les sels par une cristallisation fractionnée.
La glaucine présente la structure suivante:
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et est donc structurellement apparentée à d'autres alcaloïdes de plantes, comme la codéine et l'aporphine.
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par la voie orale, de manière plus caractéristique sous la forme d'une formulation liquide telle qu'un élixir, une suspension ou un sirop, ou bien sous la forme d'une tablette solide ou d'une pastille contre la toux qui est maintenue dans la bouche jusqu'à ce qu'elle se dissolve. Dans les deux cas, la saveur amère déplaisante de 1'alcaloïde est un inconvénient connu de ces agents. Différentes formulations ont été mises au point pour masquer le goût déplaisant
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ne s'est révélée complètement satisfaisante. La glaucine, de même que la codéine, a un goût amère déplaisant.
La présente invention est relative au sel de phosphate de d-glaucine, aux compositions pharmaceutiques contenant ce sel et
aux méthodes d'utilisation de ce sel comme agent tussiplégique.
Le phosphate de d-glaucine présente des propriétés tussiplégiques et a une solubilité désirable, une saveur inattendue et
des propriétés agréables au palais, ainsi qu'une activité analgési- que.
Le nouveau sel de phosphate de la présente invention est
un solide cristallin que l'on prépare en faisant réagir de la dglaucine sous la forme de la base, avec de l'acide phosphorique
sous des conditions adaptées à la formation des sels de phosphate
des bases organiques. Le sel solide cristallin comprend une proportion excédentaire de 0,4 à 0,6 molaire d'acide phosphorique, par exemple d'une manière caractéristique 1 mole de glaucine.base
pour 1,4 à 1,6 mole d'acide phosphorique. Le sel de phosphate cristallin prédominant, obtenu aisément en utilisant un excès d'acide <EMI ID=6.1>
proportion moléculaire d'acide phosphorique par proportion moléculatre de d-glaucine. Les proportions moléculaires de glaucine et d'acide phosphorique dans une préparation particulière, peuvent être déterminées par des processus ordinaires, tels qu'une analyse élémentaire, ou par une cristallographie auc rayons X et par des mesures de densité cristallines. On peut, par exemple, appeler ce
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254[deg.]C et est soluble dans l'eau, mais est moins soluble dans les solvants organiques tels que le chlorure de méthylène, l'acétone et l'éther diéthylique. Il est acide en solution et a, d'une manière générale, un pH en solution aqueuse (0,5 g/lOOml) de 2,4 à 2,6. Le point de fusion exact des préparations particulières peut varier suivant les processus de préparation et de purification utilisés, ce qui montre que des facteurs tels que l'eau d'hydratation ou la formation d'un produit de solvatation cristallin avec le milieu réactionnel ou avec les solvants de recristallisation, peuvent être impliqués.
On peut préparer aisément le composé en faisant réagir la glaucine de base libre avec de l'acide phosphorique. La réaction se fait aisément en présence d'un solvant organique inerte, tel que l'acétone, l'éthanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le méthanol, l'éther diéthylique ou l'acétate d'éthyle.Le sel de phophate se forme d'une manière caractéristique sous la forme d'un précipité, que l'on peut récupérer par des techniques traditionnelles telles qu'une filtration ou une décantation, et que <EMI ID=8.1>
recristallisation et un lavage.
La réaction est d'une manière caractéristique réalisée
en dissolvant la glaucine de base libre dans le solvant organique inerte, à une température allant de la température ambiante au point d'ébullition du mélange, et en mélangeant la solution avec un excès d'acide phosphorique. On utilise l'acide phosphorique dans un excès de 0,5-1 à 2-3 molaires ou plus. L'utilisation de quantités équimolaires ou d'un excès du réactif formé par la glaucine, peut conduire à la production d'un mélange du sel de phosphate de glaucine (2/3), avec des impuretés telles que de la glaucine de base n'ayant pas réagi ou n'ayant que partiellement réagi. On peut faire réagir ces produits avec de l'acide phosphorique supplémentaire pour convertir les impuretés en phosphate de glaucine (2/3) .
Lorsque l'on utilise un excès d'acide phosphorique, de manière à obtenir le sel de phosphate de glaucine(2/3) sous une forme relativement pure ou sous la forme d'un phosphate associé à un excès d'acide phosphorique, tout excès d'acide phosphorique peut être réduit par une neutralisation partielle suivie d'une recristallisation, en utilisant une quantité suffisante d'un hydroxyde
de métal alcalin pour neutraliser l'excès d'acide phosphorique.Le sel de phosphate de glaucine (2/3) peut ensuite être purifié par une recristallisation ordinaire, par exemple avec de l'éthanol.Une neutralisation partielle n'est généralement pas nécessaire pour obtenir un sel intéressant sous la forme cristalline. Le produit est, de préférence, digéré par chauffage sous reflux dans de l'éthanol pendant 2 à 4 heures, avant la recristallisation et le séchage.
Le sel de phosphate de glaucine est un agent tussiplégi- <EMI ID=9.1>
activité analgésique lorsqu'il est administré par la voie orale, en Même temps qu'un agréable goût au palais tout à fait surprenant et une solubilité désirable, tout en étant dénué d'effets secondaires indésirables. On peut l'administrer à des doses allant de 100 à
200 mg ou plus par kg (mg/kg) pour obtenir un effet tussiplégique, et à des doses comparables à celles que l'on utilise avec le bromhydrate de d-glaucine en vue d'une utilisation analgésique, de préférence par la voie d'administration orale. Il s'avère également actif par la voie parentérale comme les agents tussiplégiques et les analgésiques, par exemple au moyen d'une injection intrapéritonéale.
Dans la mise en pratique de la méthode de l'invention,
on administre une quantité tussiplégique du phosphate de glaucine par la voie interne à un animal, d'une manière caractéristique à un mammifère qui en nécessite le besoin. L'administration peut être réalisée soit par la voie parentérale, par exemple par une injection intraveineuse, intrapéritonéale ou intramusculaire, soit par introduction dans le tractus gastro-intestinal via, par exemple, une administration orale ou rectale, ou bien par administration orale d'une solution de phosphate de glaucine.
La quantité tussiplégique du composé, qui est la quantité de phosphate de glaucine suffisante pour inhiber ou apaiser la toux, dépend de différents facteurs tels que la dimension, le type et l'age de l'animal à traiter, de la voie et de la fréquence d'administration, de la gravité de la toux (s'il y en a) et de l'agent qui l'a provoqués, ainsi que de la durée d'administration. Des considérations similaires s'appliquent au choix d'une dose analgésique pour une administration à des animaux. Dans des estimations tussiplégiques dans lesquelles le phosphate de codéine une valeur de
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cherche de gamme ordinaires, par exemple en observant l'activité tussiplégique obtenue à différentes gammes de dosage.
Il est généralement souhaitable d'administrer des dosages individuels à la quantité la plus basse qui procure la suppression désirée de la toux conformément à une échelle de dosage appropriée.. L'administration orale est la voie généralement préférée pour l'ad-
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de l'invention combine ainsi une activité tussiplégique orale élevée avec un agréable goût au palais.
Les unités posologiques adaptables à l'administration par
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les élixirs, les sirops, etc, sont préférables, et le composé de phosphate de glaucine actif peut être formulé sous la forme de formulations de capsule ou de comprimé à libération prolongée ordinaires.
Lors de l'utilisation des composés de l'invention, l'ingrédient de phosphate de d-glaucine actif est de préférence incorporé dans une composition comprenant un support pharmaceutique et de 0,001 à 95% en poids du composé de sel de phosphate de glaucine ou d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique de celui-ci. L'expression "support pharmaceutique" se réfère à des excipients pharmaceutiques connus utilisés dans la formulation de composés actifs du point de vue pharmacologique pour une administration in- <EMI ID=13.1>
sensibles sous les conditions d'utilisation. Les compositions peuvent être préparées par des techniques connues pour la préparation de comprimés, de capsules, de pastilles contre la toux, de tablettes, de suppositoires, de solutions, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de dispersions, de poudres mouillables et efferverscentes, et de compositions injectables stériles, et elles peuvent contenir des excipients appropriés connus comme étant intéressants dans la préparation du type particulier de composition désirée. En ce qui concerne les phosphates d'une manière générale, les compositions liquides doivent généralement être pratiquement exemptes de cations qui forment des sels de phosphates fortement insolubles, de manière à éviter une précipitation indésirable de sels.
Les composés peuvent être administrés conjointement à d'autres ingrédients actifs ou à d'autres agents tussiplégiques ou analgésiques. Ces autres ingrédients actifs peuvent Atre, par exemple, des antihistamines, des décongestionnants, des expectorants,
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bactériens ou des anesthésiques locaux. Les combinaisons de ce type sont d'une manière générale intéressantes pour le traitement de la toux ou de la douleur en combinaison avec d'autres symptômes.
L'invention est décrite plus en détail au moyen des exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1 : préparation de phosphate de d-glaucine
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de base libre dans 50 ml d'éthanol à 95% (95% dl éthanol et 5% d'eau) et on chauffe jusqu'à 50[deg.]C.
On agite le mélange pendant que l'on ajoute une solution chaude (à environ 50[deg.]C) de '1,27 g ,(0,008 mole) d'acide d-tartique
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et on filtre pour séparer les cristaux de d-tartrate de 1-glaucine résultants. Ensuite, on évapore à sec ou sous pression réduite pour obtenir du d-tartrate de d-glaucine. Le sel de d-glaucine résultant est dissous dans 50 ml d'eau et mélnagé à 5 ml d'une solution aqueuse contenant 10% d'hydroxyde de sodium. Le mélange est extrait deux fois avec du chlorure de méthylène, en utilisant 50 ml de chlorure de méthylène pour chaque extraction. On lave les extraits avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre.
On mélange les extraits au chlorure de méthylène combinés, contenant à présent de la d-glaucine base, avec une solution de 1,05 g (0,01 mole) d'acide phosphorique dans 20 ml d'éthanol à 95%, avec agitation. On ajoute de l'éther anhydre jusqu'à ce que la solution devienne légèrement trouble, et on refroidit le mélange pendant la nuit dans un réfrigérateur (5[deg.] à 10[deg.]C). On sépare les cristaux résultants par filtration et on les digère pendant 16 heures dans de l'éthanol à 95% chauffé au reflux (20 ml) avec l'addition de 0,2 ml d'acide phosphorique à. 85%. Les cristaux sont séparés par filtration, et ensuite agités dans de l'acétone chaud
(à une température d'environ 40[deg.] à 50[deg.]C) pendant 2 heures. On filtre le mélange, et on constate que le produit de phosphate de d-glaucine cristallin sous la forme de plaquettes, blanc fond à une température de 251[deg.]C avec décomposition.
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L'analyse élémentaire est ainsi conforme à la structure :
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Exemple 2
On administre par la-voie orale à des groupes séparés de cobayes, différentes doses d'un composé d'essai, ou bien de l'eau distillée pour un groupe témoin. 1 heure après l'administration
de la dose orale, on expose les cobayes à un aérosol contenant 5% d'acide citrique pendant une période d'essai de 10 minutes. Le nom- .bre de toussotements produits au cours des cinq dernières minutes d'exposition à l'aérosol à l'acide citrique est enregistré et l'on calcule l'effet posologique pour supprimer la toux chez 50%
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que pour un cobaye lorsque son nombre total de toussotements au cours de la période d'essai de cinq minutes, correspond au moins à deux unités standards en dessous du nombre moyen de toussotements par cobaye dans le groupe témoin. Dans ces opérations, on a cons-
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170,1.
Exemple 3
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de d-glaucine sous la forme de solutions à 0,2% (en poids par volume) dans de l'eau distillée. Les solutions de sel sont examinées pour ce qui est de leur goût au palais en touchant quelques gouttes de la langue. Lors de ces opérations, le bromhydrate montre un goût amère, marqué et métallique. On constate que le phosphate de d-glaucine (2/3) présente une saveur sensiblement moins marquée et moins métallique et qui n'est en aucune cas désagréable.
Exemple 4
A. On prépare une formulation de sirop contre la toux aro- matisée, contenant les ingrédients suivants:
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Eau purifiée USP quantité suffisante pour faire en
tout 100 ml
Le sirop contient 0,6% (en poids par volume) de phosphate de d-glaucine et 1 unité posologique de 5 ml (une cuillerée à thé) contient 30 mg de sel de phosphate actif. Le sirop peut être scellé dans des petits sacs en matière plastique de 5 ml, ou bien il peut être déversé dans des bouteilles de verre traditionnelles.
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vent être obtenues en utilisant 300 ou 400 mg de phosphate de d-glaucine (2/3) dans la formulation ci-dessus.
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te de d-glaucine, 3 g de silice colloïdale, 2 g d'acide stéarique et 285 g de lactose, et en déversant le mélange dans des capsules de gélatine n[deg.] 2, à raison de 300 mg par capsule. On obtient ainsi 10 mg de phosphate de glaucine par capsule. Des unités posologiqaes plus grandes, par exemple de 15, de 20 ou de 25 mg, peuvent être préparées en utilisant 15, 20 ou 25 g de phosphate de glaucine et du lactose en quantité suffisante pour faire 300 g. On prépare d'une façon similaire des unités posologiques plus petites.
Exemple 5
Dans d'autres opérations, on administre diverses doses de phosphate de d-glaucine (2/3) à des groupes de souris par la voie orale ou par une injection intrapéritonéale, et l'on calcule
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observant les cas mortels endéans 24 heures après l'administration.
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été déterminée comme étant de, 350 mg/kg.
REVENDICATIONS
1. Le phosphate de d-glaucine.
2. Composition, caractérisée en ce qu'elle contient de
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The present invention relates to d-glaucine phosphate.
The present invention relates to d-glaucine phosphate, to its preparation and to its use.
Dextrorotatory glaucine hydrobromide or d-glaucine hydrobromide
was used as a quadriplegic agent. D-glaucine can be isolated from the yellow poppy. The racemate, namely the d, lglaucine ,. can be synthesized from papaverine, depending on the
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with d-tartaric acid, as described in the Belgian patent of Helm mentioned above. A series of other preparation processes are also involved; see Cham and Maitland, J. Org. Chem. J. Chem. Soc.
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Separation of the isomers has been carried out by ordinary procedures, for example using d- or 1-tartaric acid so as to form the salts of d- or 1-bitartrate, and separating the salts by fractional crystallization.
Glaucine has the following structure:
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and is therefore structurally related to other plant alkaloids, such as codeine and evaporphine.
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orally, more typically in the form of a liquid formulation such as an elixir, suspension or syrup, or in the form of a solid tablet or cough lozenge which is maintained in the mouth until it dissolves. In both cases, the unpleasant bitter taste of the alkaloid is a known drawback of these agents. Different formulations have been developed to mask the unpleasant taste
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has been found to be completely satisfactory. Glaucine, like codeine, has an unpleasant bitter taste.
The present invention relates to the d-glaucine phosphate salt, to the pharmaceutical compositions containing this salt and
methods of using this salt as a tpleplegic agent.
D-glaucine phosphate has tpleplegic properties and has desirable solubility, unexpected flavor and
pleasant properties on the palate, as well as analgesic activity.
The new phosphate salt of the present invention is
a crystalline solid which is prepared by reacting dglaucine in the form of the base with phosphoric acid
under conditions suitable for the formation of phosphate salts
organic bases. The solid crystalline salt comprises an excess proportion of 0.4 to 0.6 molar of phosphoric acid, for example typically 1 mole of glaucine.
for 1.4 to 1.6 moles of phosphoric acid. The predominant crystalline phosphate salt, easily obtained using an excess of acid <EMI ID = 6.1>
molecular proportion of phosphoric acid by molecular proportion of d-glaucine. The molecular proportions of glaucine and phosphoric acid in a particular preparation can be determined by ordinary procedures, such as elemental analysis, or by X-ray crystallography and by crystalline density measurements. We can, for example, call this
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254 [deg.] C and is soluble in water, but is less soluble in organic solvents such as methylene chloride, acetone and diethyl ether. It is acidic in solution and generally has a pH in aqueous solution (0.5 g / 100 ml) of 2.4 to 2.6. The exact melting point of particular preparations can vary depending on the preparation and purification processes used, which shows that factors such as water of hydration or the formation of a crystalline solvate with the reaction medium or with recrystallization solvents may be involved.
The compound can be easily prepared by reacting the free base glaucine with phosphoric acid. The reaction is easily carried out in the presence of an inert organic solvent, such as acetone, ethanol, chloroform, methylene chloride, methanol, diethyl ether or ethyl acetate. Phophate typically forms in the form of a precipitate, which can be recovered by traditional techniques such as filtration or decantation, and which <EMI ID = 8.1>
recrystallization and washing.
The reaction is typically carried out
by dissolving the free base glaucine in the inert organic solvent at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the mixture, and mixing the solution with an excess of phosphoric acid. Phosphoric acid is used in an excess of 0.5-1 to 2-3 molars or more. The use of equimolar quantities or of an excess of the reagent formed by glaucine, can lead to the production of a mixture of the phosphate salt of glaucine (2/3), with impurities such as basic glaucine n '' who did not react or who only partially reacted. These products can be reacted with additional phosphoric acid to convert the impurities to glaucine phosphate (2/3).
When an excess of phosphoric acid is used, so as to obtain the phosphate salt of glaucine (2/3) in a relatively pure form or in the form of a phosphate associated with an excess of phosphoric acid, all excess phosphoric acid can be reduced by partial neutralization followed by recrystallization, using a sufficient amount of a hydroxide
of alkali metal to neutralize excess phosphoric acid. Glaucine phosphate salt (2/3) can then be purified by ordinary recrystallization, for example with ethanol. Partial neutralization is generally not necessary to obtain an interesting salt in the crystalline form. The product is preferably digested by heating under reflux in ethanol for 2 to 4 hours, before recrystallization and drying.
Glaucine phosphate salt is a tussiplegi- <EMI ID = 9.1>
analgesic activity when administered orally, along with a pleasant taste on the palate quite surprising and desirable solubility, while being devoid of undesirable side effects. It can be administered in doses ranging from 100 to
200 mg or more per kg (mg / kg) to obtain a tiplegic effect, and at doses comparable to those used with d-glaucine hydrobromide for analgesic use, preferably by the d route oral administration. It also proves to be active parenterally, such as tiplegic agents and analgesics, for example by means of an intraperitoneal injection.
In putting the method of the invention into practice,
a tpleplegic amount of glaucine phosphate is administered internally to an animal, typically to a mammal that requires it. The administration can be carried out either by the parenteral route, for example by an intravenous, intraperitoneal or intramuscular injection, or by introduction into the gastrointestinal tract via, for example, oral or rectal administration, or else by oral administration of glaucine phosphate solution.
The quadriplegic amount of the compound, which is the amount of glaucine phosphate sufficient to inhibit or soothe the cough, depends on various factors such as the size, type and age of the animal to be treated, the route and the frequency of administration, the severity of the cough (if any) and the agent that caused it, and the duration of administration. Similar considerations apply to the choice of an analgesic dose for administration to animals. In tiplegic estimates in which codeine phosphate is
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searches for ordinary ranges, for example by observing the tussiplegic activity obtained at different dosage ranges.
It is generally desirable to administer individual dosages at the lowest amount which provides the desired suppression of cough in accordance with an appropriate dosage scale. Oral administration is the generally preferred route for administration.
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of the invention thus combines a high oral tussiplegic activity with a pleasant palate taste.
Dosage units adaptable for administration by
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elixirs, syrups, etc. are preferable, and the active glaucine phosphate compound can be formulated in the form of ordinary capsule or sustained release tablet formulations.
When using the compounds of the invention, the active ingredient of d-glaucine phosphate is preferably incorporated in a composition comprising a pharmaceutical carrier and from 0.001 to 95% by weight of the compound of glaucine phosphate salt or of a pharmacologically acceptable salt thereof. The term "pharmaceutical carrier" refers to known pharmaceutical excipients used in the formulation of pharmacologically active compounds for administration in <EMI ID = 13.1>
sensitive under the conditions of use. The compositions can be prepared by known techniques for the preparation of tablets, capsules, cough drops, tablets, suppositories, solutions, elixirs, syrups, emulsions, dispersions, wettable powders and efferverscent, and sterile injectable compositions, and they may contain suitable excipients known to be useful in the preparation of the particular type of composition desired. With respect to phosphates generally, the liquid compositions should generally be substantially free of cations which form highly insoluble phosphate salts, so as to avoid undesirable precipitation of salts.
The compounds can be administered in conjunction with other active ingredients or other tiplegic or analgesic agents. These other active ingredients can be, for example, antihistamines, decongestants, expectorants,
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bacteria or local anesthetics. Combinations of this type are generally useful for the treatment of cough or pain in combination with other symptoms.
The invention is described in more detail by means of the following nonlimiting examples.
Example 1: Preparation of d-glaucine phosphate
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of free base in 50 ml of 95% ethanol (95% of ethanol and 5% of water) and the mixture is heated to 50 [deg.] C.
The mixture is stirred while adding a hot solution (at about 50 ° C.) of 1.27 g (0.008 mole) of d-tartic acid
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and filtered to separate the resulting 1-glaucine d-tartrate crystals. Then evaporated to dryness or under reduced pressure to obtain d-glaucine d-tartrate. The resulting d-glaucine salt is dissolved in 50 ml of water and mixed with 5 ml of an aqueous solution containing 10% sodium hydroxide. The mixture is extracted twice with methylene chloride, using 50 ml of methylene chloride for each extraction. The extracts are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The combined methylene chloride extracts, now containing d-glaucine base, are mixed with a solution of 1.05 g (0.01 mole) of phosphoric acid in 20 ml of 95% ethanol, with stirring. . Anhydrous ether is added until the solution becomes slightly cloudy, and the mixture is cooled overnight in a refrigerator (5 [deg.] To 10 [deg.] C). The resulting crystals are separated by filtration and digested for 16 hours in 95% ethanol heated to reflux (20 ml) with the addition of 0.2 ml of phosphoric acid. 85%. The crystals are separated by filtration, and then stirred in hot acetone
(at a temperature of about 40 [deg.] to 50 [deg.] C) for 2 hours. The mixture is filtered, and it is found that the crystalline d-glaucine phosphate product in the form of platelets, white melts at a temperature of 251 [deg.] C with decomposition.
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The elementary analysis thus conforms to the structure:
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Example 2
Separate groups of guinea pigs are administered orally, different doses of a test compound, or distilled water for a control group. 1 hour after administration
of the oral dose, the guinea pigs are exposed to an aerosol containing 5% citric acid for a test period of 10 minutes. The number of coughs produced during the last five minutes of exposure to aerosol with citric acid is recorded and the dosage effect is calculated to suppress cough in 50%
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than for a guinea pig when its total number of coughs during the five-minute trial period corresponds to at least two standard units below the average number of coughs per guinea pig in the control group. In these operations, we cons-
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170.1.
Example 3
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of d-glaucine in the form of solutions at 0.2% (by weight by volume) in distilled water. Salt solutions are tested for taste on the palate by touching a few drops of the tongue. During these operations, the hydrobromide shows a bitter, marked and metallic taste. It is found that d-glaucine phosphate (2/3) has a significantly less marked and less metallic flavor and which is in no way unpleasant.
Example 4
A. An aromatized cough syrup formulation is prepared containing the following ingredients:
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Purified water USP sufficient to make
all 100 ml
The syrup contains 0.6% (by weight by volume) of d-glaucine phosphate and 1 dosage unit of 5 ml (one teaspoonful) contains 30 mg of active phosphate salt. The syrup can be sealed in small 5 ml plastic bags, or it can be poured into traditional glass bottles.
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They can be obtained by using 300 or 400 mg of d-glaucine phosphate (2/3) in the above formulation.
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te of d-glaucine, 3 g of colloidal silica, 2 g of stearic acid and 285 g of lactose, and by pouring the mixture into gelatin capsules n [deg.] 2, at a rate of 300 mg per capsule. 10 mg of glaucine phosphate are thus obtained per capsule. Larger dosage units, for example 15, 20 or 25 mg, can be prepared using 15, 20 or 25 g of glaucine phosphate and lactose in an amount sufficient to make 300 g. Smaller dosage units are similarly prepared.
Example 5
In other operations, various doses of d-glaucine phosphate (2/3) are administered to groups of mice by the oral route or by an intraperitoneal injection, and calculated
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observing fatal cases within 24 hours after administration.
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was determined to be 350 mg / kg.
CLAIMS
1. D-glaucine phosphate.
2. Composition, characterized in that it contains
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