FR2527605A1

FR2527605A1 - PIPERAZINE DERIVATIVES, MANUFACTURING PROCESS AND RESULTING MEDICINAL PRODUCTS

Info

Publication number: FR2527605A1
Application number: FR8308396A
Authority: FR
Inventors: Jacinto Moragues Mauri; Armando Vega Noverola; Jose Manuel Prieto Soto; Robert Geoffrey Willi Spickett
Original assignee: Fordonal SA
Current assignee: Fordonal SA
Priority date: 1982-05-25
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1983-12-02
Also published as: ES8600636A1; ES8406457A1; ES535910A0; ES522653A0; ES8600637A1; ES8407318A1; IT8321230A0; ES522651A0; DE3318577A1; IT1169416B; ES8502981A1; ES522652A0; ES522650A0; ES535909A0; ES8406456A1

Abstract

Piperazine derivatives of the formula in which R<1> denotes a cycloalkyl or cycloalkenyl group, where each such group contains 5 or 6 carbon atoms, or denotes a thienyl group or denotes a phenyl group, optionally substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl or lower alkyl group, R<2> denotes a hydrogen or halogen atom or a trifluoromethyl or lower alkyl group, R<3> denotes a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl group or a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms and R<4> denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group, are novel compounds, which have been found to have useful pharmacological properties, in particular vasodilatory and antihistamine activity. Various methods for the preparation of the piperazine derivatives and suitable pharmaceutical compositions containing them are described.

Description

Dérivés de pipérazine
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazine qui sont utiles sur le plan thérapeutique, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent.Piperazine derivatives
The present invention relates to novel piperazine derivatives which are therapeutically useful, to processes for their preparation and to pharmaceutical compositions which contain them.

Les nouveaux dérivés de pipérazine de la présente invention sont des composés de formule générale

où R représente un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle, chacun de ces groupes contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou un groupe thyényle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène (de préférence de fluor ou de chlore) ou un groupe trifluorométhyle ou alcoyle inférieur,
R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (de préférence de fluor) ou un groupe trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (de préférence de fluor) ou un groupe alcoyle inférieur, ou un groupe cycloalcoyle comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ainsi que des sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables de ces dôlves. The novel piperazine derivatives of the present invention are compounds of the general formula

where R represents a cycloalkyl or cycloalkenyl group, each of these groups containing 5 or 6 carbon atoms, or a thyenyl group, or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom (preferably fluorine or chlorine) or a group trifluoromethyl or lower alkyl,
R represents a hydrogen or halogen atom (preferably fluorine) or a trifluoromethyl or lower alkyl group, R3 represents a hydrogen or halogen atom (preferably fluorine) or a lower alkyl group, or a cycloalkyl group comprising 5 or 6 carbon atoms, and R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, as well as pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.

La qualification de inférieur' appliquée ici aux groupes alcoyles signifie que le groupe en question contient au maximum 6 atomes de carbone (et de préférence 4 atomes au plus). The qualification of inferior applied here to the alkyl groups means that the group in question contains at most 6 carbon atoms (and preferably at most 4 atoms).

Des exemples préférés des groupes cycloaliphatiques faisant partie des définitions des symboles R et R3 sont le cyclopentyle, le cyclohexyle et le cyclohex-3-ényle.Preferred examples of the cycloaliphatic groups forming part of the definitions of the symbols R and R3 are cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohex-3-enyl.

Parmi les dérives de pipérazine de formule genérale I, ce sont ceux où R r.rprésente un groupe phényle éventuelle- ment substitué par un atome d'halogène, ou un groupe cyclohexyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence isopropyle ou tert-butyle), et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, qui sont d'importance particulière. De préférence, ledit atome d'halogène est du fluor ou du chlore.Les composés actuellement préférés sont les : 4-diphénylméthyl-α- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, 4-diphénylméthyl-αméthyl-α-(4-tert-butylphényl)- 1-pipérazinebutanol, 4-(α-phényl-4-fluorobenzyl)-α- (4-tertbutylphényl)-1-pipérazinebutanol, 4-di(4-fluorophényl)méthyl αméthyl-α-4(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, 4-di (fluorophônyl )môthyl- - ( 4-isopropylphônyl) - 1-pipôrazinebuta- nol, 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α(4-tert-butylphényl)]-1- pipérazinebutanol, et 4-(α-cyclohexyl-4-fluorobenxyl)-α;- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, et en particulier les deux composés premièrement mentiolmés, et leurs sels d'addition acides qui sont pharmacologiquement acceptables. Among the piperazine derivatives of general formula I, they are those where R r represents a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, or a cyclohexyl group, R2 represents a hydrogen or halogen atom, R3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (preferably isopropyl or tert-butyl), and R4 represents a hydrogen atom or a methyl group, which are of particular importance. Preferably, said halogen atom is fluorine or chlorine. Currently preferred compounds are: 4-diphenylmethyl- α - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, 4-diphenylmethyl- α methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) - 1-piperazinebutanol, 4 - (α -phenyl-4-fluorobenzyl) - α - (4-tertbutylphenyl) -1-piperazinebutanol, 4-di (4-fluorophenyl) methyl α methyl- α -4 (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, 4-di (fluorophônyl) methyl- - (4-isopropylphenyl) - 1-pipôrazinebutanol, 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α (4-tert-butylphenyl)] - 1-piperazinebutanol, and 4 - (α -cyclohexyl-4-fluorobenxyl) - α; - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, and in particular both first-mentioned compounds, and their acid addition salts which are pharmacologically acceptable.

Selon une caractéristique de la présente invention, les dérivés de pipérazine de formule générale I sont préparés par le procédé qui comprend la réaction d'un halogénure de formule générale :

According to one characteristic of the present invention, the piperazine derivatives of general formula I are prepared by the process which comprises the reaction of a halide of general formula:

1 2 où X et R sont définis comme ci-dessus et X représente un atome de chlore ou de brome) avec une pipérazine mono-substituée de formule générale

1 2 where X and R are defined as above and X represents a chlorine or bromine atom) with a mono-substituted piperazine of general formula

où R et R4 sont définis comme ci-dessus, La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte tel que du toluène, du xylène, du dioxane, de la méthylisobutylcé- tone ou de la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 80 et 1400C, en présence d'un liant acides tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin. where R and R4 are defined as above, The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as toluene, xylene, dioxane, methyl isobutylketone or N, N-dimethylformamide, at a temperature between 80 and 1400C, in the presence of an acid binder such as an alkali metal carbonate or bicarbonate.

On obtient les produits de départ de l'halogénure de formule générale II par des procédés connus en soi, par exemple en faisant réagir un composé hydroxyde de formule générale

(où R et R2 sont définis comme ci-dessus) avec un chlorure ou un bromure phosphoreux ou de thionyle dans un solvant organique inerte.The starting products of the halide of general formula II are obtained by methods known per se, for example by reacting a hydroxide compound of general formula

(where R and R2 are defined as above) with a phosphorous or thionyl chloride or bromide in an inert organic solvent.

Les produits de départ de la pipérazine mono-substituée de formule générale III sont de préférence préparés par condensation de pipérazine avec un halogénure hydroxyde de formule générale :

(où R3, R4 et X sont définis comme ci-dessus) dans un solvant organique, tel que du toluène, du xylène ou de la méthylisobutylcétone, à une température comprise entre 800e et le point d'ébullition du solvant.The starting materials of mono-substituted piperazine of general formula III are preferably prepared by condensation of piperazine with a hydroxide halide of general formula:

(where R3, R4 and X are defined as above) in an organic solvent, such as toluene, xylene or methyl isobutyl ketone, at a temperature between 800 ° and the boiling point of the solvent.

Les produits de départ de la pipérazine mono-substituée 4 de formule générale III où R représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par réduction d'une cétone correspondante de formule générale :

(où R3 est défini comme ci-dessus) avec du borohydrure de sodium dans un solvant, tel que du méthanol ou de l'éthanol, à une température comprise entre 200C et le point d'ébulli- tion du solvant.The starting products of mono-substituted piperazine 4 of general formula III where R represents a hydrogen atom can also be prepared by reduction of a corresponding ketone of general formula:

(where R3 is defined as above) with sodium borohydride in a solvent, such as methanol or ethanol, at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.

Les dérivés de pipérazine de formule générale I où R4 représstelt un atome d'hydrogène sont également préparés, selon une autre caractéristique de l'invention, par réduction du ou des groupes carbonyle d'un composé de formule générale

The piperazine derivatives of general formula I where R4 represents a hydrogen atom are also prepared, according to another characteristic of the invention, by reduction of the carbonyl group (s) of a compound of general formula

2 oû Ri, R et R3 sont définis comme ci-dessus. 2 where Ri, R and R3 are defined as above.

Quand un composé carbonyle de formule générale VII est utilisé comme produit de départ, la réduction du groupe carbonyle en -CH(OH)- est de préférence réalisée avec du borohydrure de sodium dans un solvant organique inerte tel que du méthanol ou de l'éthanol, a une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant. When a carbonyl compound of general formula VII is used as a starting material, the reduction of the carbonyl group to -CH (OH) - is preferably carried out with sodium borohydride in an inert organic solvent such as methanol or ethanol. , has a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.

Quand on utilise comme produit de départ un composé carbonyle de formule générale VIII ou IX, la réduction du groupe carbonyle adjacent au radical pipérazine de formule générale
VIII en méthylène (c'est-à-dire -CH2-) et la réduction concomittante de l'autre groupe carbonyle en -CH(OH)-, ou la réduction du groupe carbonyle adjacent au radical pipérazine de formule générale IX en méthylène, est de préférence réa- lisée avec de l'hydrure d'aluminium lithium dans un solvant organique inerte1 tel que du diéthyléther, du diisopropyléther ou du tétrahydrofurane, à une température comprise entre 200C et 800C.When a carbonyl compound of general formula VIII or IX is used as the starting material, the reduction of the carbonyl group adjacent to the piperazine radical of general formula
VIII to methylene (i.e. -CH2-) and the concomitant reduction of the other carbonyl group to -CH (OH) -, or reduction of the carbonyl group adjacent to the piperazine radical of general formula IX to methylene, is preferably carried out with lithium aluminum hydride in an inert organic solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature between 200C and 800C.

Les produits de départ du carbonyle de formule générale
VII peuvent être obtenus par condensation d'un dérivé de N-arylméthylpipérazine de formule générale

(où R1 et R2 sont définis comme ci-dessus) avec un halogénure de formule générale :

où R3 est défini comme ci-dessus et X représente un atome de chlore ou de brome. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique tel que du toluène, du dioxane, du xylène, de la méthylisobutylcétone ou de la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 800C et 140 C, et en présence d'un liant acide tel qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin.The starting products of carbonyl of general formula
VII can be obtained by condensation of an N-arylmethylpiperazine derivative of general formula

(where R1 and R2 are defined as above) with a halide of general formula:

where R3 is defined as above and X represents a chlorine or bromine atom. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as toluene, dioxane, xylene, methyl isobutyl ketone or N, N-dimethylformamide, at a temperature between 800C and 140C, and in the presence of a binder. an acid such as an alkali metal carbonate or bicarbonate.

Les produits de départ du carbonyle de formules générales VIII et IX sont préparés par condensation d'un dérive de
N-arylméthylpipérazine de formule générale X avec un dérivé réactif de l'acide carboxylique correspondant de formule gé orale

ou

où R3 est défini comme ci-dessus. Le dérivé réactif de ces acides carboxyliques est de préférence un anhydride mélangé ou, dans le cas d'un acide de formule XII, un halogénure, et de préférence le chlore.The starting carbonyl products of general formulas VIII and IX are prepared by condensation of a derivative of
N-arylmethylpiperazine of the general formula X with a reactive derivative of the corresponding carboxylic acid of the oral formula

or

where R3 is defined as above. The reactive derivative of these carboxylic acids is preferably a mixed anhydride or, in the case of an acid of formula XII, a halide, and preferably chlorine.

Les produits de départ du carbonyle de formule générales
VII, VIII et IX peuvent être également préparé respectivement par réaction d'un halogénure de formule générale II avec un composé de formule générale VI, ou XIV ou XV comme décrit cidessous

ou

où R3 est défini comme précédemment. La réaction est réalisée dans les mêmes conditions que mentionnées précédemment por la préparation ies dérivés de pipérazine de formule générale I en utilisant comme produits de départ des composés de formules générales II et III.The starting products of carbonyl of general formula
VII, VIII and IX can also be prepared respectively by reaction of a halide of general formula II with a compound of general formula VI, or XIV or XV as described below.

or

where R3 is defined as above. The reaction is carried out under the same conditions as mentioned above for the preparation ies piperazine derivatives of general formula I using, as starting products, compounds of general formulas II and III.

Les dérivés de pipérazine de formule générale I,où R4 représente un groupe alcoyle inférieur sont également prépa- rés, selon une autre caractéristique de l'invention, par ré- action du groupe carbonyle d'un composé de formule générale
VII, ou d'un composé de formule générale

(où R et R sont définis comme ci-dessus, et R4' représente un groupe alcoyle inférieur) avec un dérivé de magnésium de formule générale :
YMg-R4' XVII ou

(où R3 et R sont définis comme ci-dessus, et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode) et en hydrolysant le complexe de magnésium ainsi obtenu.The piperazine derivatives of general formula I, in which R4 represents a lower alkyl group are also prepared, according to another characteristic of the invention, by reaction of the carbonyl group of a compound of general formula.
VII, or a compound of general formula

(where R and R are defined as above, and R4 'represents a lower alkyl group) with a magnesium derivative of the general formula:
YMg-R4 'XVII or

(where R3 and R are defined as above, and Y represents a chlorine, bromine or iodine atom) and hydrolyzing the magnesium complex thus obtained.

La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte, tel que du diéthyléther ou du diisopropyléther, à une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant, L'hydrolyse du complexe de magnésium obtenu peut être réalisée avec, par exemple, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, such as diethyl ether or diisopropyl ether, at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent. The hydrolysis of the magnesium complex obtained can be carried out with, for example , an aqueous solution of ammonium chloride.

Les produits de départ du carbonyle de formule générale XVI peuvent être obtenus par condensation d'un dérivé de
N-arylméthylpipérazine de formule générale X avec un halogénure de formule générale :
XCH2-CH2-CH2-CO-R4' XIX où X et R sont définis comme ci-dessus. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique tel que du toluène, du dioxane, du xylène, de la méthylisobutylcétone ou de la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 8QOC et 140 C et en présence d'un liant acide tel qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin.The starting products of the carbonyl of general formula XVI can be obtained by condensation of a derivative of
N-arylmethylpiperazine of general formula X with a halide of general formula:
XCH2-CH2-CH2-CO-R4 'XIX where X and R are defined as above. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as toluene, dioxane, xylene, methyl isobutyl ketone or N, N-dimethylformamide, at a temperature between 8QOC and 140 C and in the presence of an acid binder. such as an alkali metal carbonate or bicarbonate.

Dans des conditions semblables, les produits de départ du carbonyle de formule générale XVI peuvent également être préparés par réaction d'un halogénure de formule générale II avec un composé de formule générale

oîji It est défini comme ci-dessus.Under similar conditions, the carbonyl starting materials of general formula XVI can also be prepared by reacting a halide of general formula II with a compound of general formula

oîji It is defined as above.

Les composés des formules générales VI et XX peuvent être également utilisés pour préparer une pipérazine monosubstituée de formule générale III, où R4 représente un groupe alcoyle inférieur, par réaction avec un dérivé de magnésium de formule générale-XVII ou XVIII respectivement, en hydrolysant le complexe de magnésium résultant. La réaction est
Je préférence réalisée dans un solvant organique tel que du diéthyléther ou du diisopropyléther, à une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant.The compounds of general formulas VI and XX can also be used to prepare a monosubstituted piperazine of general formula III, where R4 represents a lower alkyl group, by reaction with a magnesium derivative of general formula-XVII or XVIII respectively, by hydrolyzing the complex of resulting magnesium. The reaction is
I preferably carried out in an organic solvent such as diethyl ether or diisopropyl ether, at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.

Les dérivés de pipérazine de formule générale I sont également préparés, selon une autre caractéristique de la présente invention, par condensation d'un dérivé de N-arylméthylpipérazine de formule générale X avec un halogénure hydroxyde de formule générale V. La réaction est réalisée dans les mêmes conditions que précédemment pour la préparation de dérivés de pipérazine de formule générale I en utilisant comme produits de départ des composés de formule générale II et III. The piperazine derivatives of general formula I are also prepared, according to another characteristic of the present invention, by condensation of an N-arylmethylpiperazine derivative of general formula X with a hydroxide halide of general formula V. The reaction is carried out in the same conditions as above for the preparation of piperazine derivatives of general formula I using as starting products compounds of general formula II and III.

Les dérivés de pipérazine de formule générale I peuvent être convertis, par des procédés connus en soi, en sels d'addition acides, par exemple par réaction des composés basiques avec des acides dans des solvants appropriés, par exemple des alcools, des éthers ou des hydrocarbures chlorés Les sels d'addition acides appropriés sont ceux qui sont dérivés d'acides inorganiques, par exemple les hydrochlorures et les sulfates, et des acides organiques tels que les fumarates, les acétates, les succinates et les citrates. The piperazine derivatives of general formula I can be converted, by methods known per se, into acid addition salts, for example by reaction of basic compounds with acids in suitable solvents, for example alcohols, ethers or acids. Chlorinated Hydrocarbons Suitable acid addition salts are those derived from inorganic acids, eg hydrochlorides and sulfates, and organic acids such as fumarates, acetates, succinates and citrates.

Les dérivés de pipérazine de formule générale I de la présente invention présentent des propriétés pharmacologiques utiles, en particulier une activité vasodilatatoire et antihistaminique. Des expériences ont été faites avec des composes typiques de formule générale I, à savoir 4-diphénylméthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebu- tanol (composé 1), 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol (composé 2), 4-(α-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-α-(4-tert-butylphé- nyl)-1-pipérazinebutanol (composé 3), 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butyl- phényl)-1-pipérazinebutanol (composé 4), 4-di(4-fluorophénéyl)méthyl-α;-(4-isopropylphényl)-1- pipérazinebutanol (composé 5), 4-(α-phényl-4-fluorobenzyl)-α-(4-tert-butylphényl)- 1-pipérazinebutanol (composé 6) et 4-diphénylméthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol (composé 7), pour comparer entre autres de telles activités pharmacologiques avec celles du médicament, de structure étroitement liée, et connu sous le nom de cinnarizine, c'est-à-dire la N -ben- zhydryl-N4-cinnamylpipérazine. The piperazine derivatives of general formula I of the present invention exhibit useful pharmacological properties, in particular vasodilatory and antihistamine activity. Experiments were made with typical compounds of general formula I, namely 4-diphenylmethyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol (compound 1), 4-di (4-fluorophenyl) methyl - α-( 4-tert-butylphenyl) -1- piperazinebutanol (compound 2), 4 - (α -cyclohexyl-4-fluorobenzyl) - α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol ( compound 3), 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α -methyl- α-( 4-tert-butyl-phenyl) -1-piperazinebutanol (compound 4), 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α;-( 4-isopropylphenyl) -1- piperazinebutanol (compound 5), 4 - (α -phenyl-4-fluorobenzyl) - α-( 4-tert-butylphenyl) - 1-piperazinebutanol (compound 6) and 4-diphenylmethyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol (compound 7), to compare among others such pharmacological activities with those of the drug, of closely related structure, and known as name of cinnarizine, i.e. N -benzhydryl-N4-cinnamylpiperazine.

Les expériences faites sur des animaux d'essai habituels ont été réalisées et évaluées de la manière suivante
A. Préparation de l'arrière-train du rat
On a mis en lumière les réponses d'arrière-trains de rats soumis à une perfusion à taux constant au moyen d'une solution de Krebs supérieure -K+ (80mM). Des composés d'essai (10-7M) ont été perfusés pendant 20 minutes, puis on a recommencé la perfusion de Krebs sans composé. Les résultats montrent le pourcentage d'inhibition maximum produit par les composés et le pourcentage de la réponse de récupération à la suite d'une perfusion d'une heure avec une solution normale de Krebs.Experiments with usual test animals were performed and evaluated as follows
A. Preparation of the rat's hindquarters
The hindquarters responses of rats subjected to constant rate perfusion were demonstrated using superior Krebs solution -K + (80mM). Test compounds (10-7M) were infused for 20 minutes, then the Krebs infusion was restarted without compound. The results show the maximum percent inhibition produced by the compounds and the percent recovery response following a one hour infusion with Krebs' normal solution.

B. Aérosol d'histamine
Le nombre de cobayes (groupes de 5) protégés d'une attaque de 5 minutes avec de l'histamine nébulée, une heure après administration orale de doses des composés de 3 mg/kg, a été noté et exprimé sous forme d'un pourcentage de protection.B. Histamine aerosol
The number of guinea pigs (groups of 5) protected from a 5 minute attack with nebulized histamine one hour after oral administration of doses of the compounds of 3 mg / kg was noted and expressed as a percentage protection.

C. Activité anti-histamine chez des chats anesthésiés
Les composés d'essai ont été administrés à des chats anesthésiés au chloralose au taux de 0,3 mg/kg par v.i., à la suite de réponses tables, sub-maxiinales et vaso-dépres- sives a l'histamine. Les résultats ont été calculs sous forme de pourcentages d'inhibition à l'histamine : += 10-20%, ++ = 20-40% et +++ =) 400O d'inhibition. C. Anti-histamine activity in anesthetized cats
Test compounds were administered to cats anesthetized with chloralose at the rate of 0.3 mg / kg per vi, following table, submaxial and vasodepressive responses to histamine. The results were calculated in the form of percentages of inhibition with histamine: + = 10-20%, ++ = 20-40% and +++ =) 400O inhibition.

D. Vasodilatation dans le membre arrière du chien
Les résultats montrent le pourcentage de réduction de la résistance vasculaire du membre arrière préalablement é- levée par une infusion artérielle d'angiotensin-II. Les composés ont été administrés sur la base de l mg/kg, également par voie artérielle. + = 10-20%, ++ = 20-30% et +++ = > 30% de réduction.D. Vasodilation in the dog's hind limb
The results show the percentage reduction in the vascular resistance of the hind limb previously raised by an arterial infusion of angiotensin-II. The compounds were administered on a 1 mg / kg basis, also by the arterial route. + = 10-20%, ++ = 20-30% and +++ => 30% reduction.

E. Activité orale chez les rats
On a évalué l'activité orale dans des groupes de rats décérébrés (voir Van Meel et al. J. Pharmac. (Paris) 13 367, 1982) traités une heure avant avec les composés d'essai sur la base de 100 mgOkg par voie orale. Les résultats montrent le pourcentage d'inhibition des réponses vaso-motrices au
B-HT 920 (100 ug/kg, v.i.) comparés au groupe de contrôle d'animaux traités par un véhicule. + = W-2oe',, ++ = 20-40% et +++ = 40-60'; d'inhibition.E. Oral activity in rats
Oral activity was evaluated in groups of brainless rats (see Van Meel et al. J. Pharmac. (Paris) 13,367, 1982) treated one hour before with the test compounds on the basis of 100 mgOkg per route. oral. The results show the percentage of inhibition of vasomotor responses to
B-HT 920 (100 µg / kg, vi) compared to the control group of vehicle treated animals. + = W-2oe ',, ++ = 20-40% and +++ = 40-60'; inhibition.

F. Toxicité aigüe
La toxicité aigüe a été évaluée sur des groupes de 3 souris auxquelles ont été administrés les composés d'essai en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à t0, aux taux de 30, 100, 300 et 1000 mg/kg par voie orale. Le nombre de morts survenant dans les 48 heures suivantes a été enregistré et les valeurs approximatives de la DL50 ont été notées sous forme d'une gamme de DL50.F. Acute toxicity
Acute toxicity was assessed in groups of 3 mice administered test compounds suspended in carboxymethylcellulose at t0, at levels of 30, 100, 300 and 1000 mg / kg orally. The number of deaths occurring within the next 48 hours was recorded and approximate LD50 values were noted as a range of LD50s.

Les résultats des expériences sont indiqués dans le tableau qui suit. The results of the experiments are shown in the following table.

TABLEAU

BOARD

<SEP> R <SEP> a <SEP> t <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> C <SEP> E <SEP> F
<tb> <SEP> ARRIERE-TRAINS <SEP> % <SEP> DE <SEP> PRO- <SEP> CHAT <SEP> ANES- <SEP> VASODILATA- <SEP> ACTIVITE <SEP> TOXICITE
<tb> <SEP> DE <SEP> RATS <SEP> TECTION <SEP> A <SEP> THESIE <SEP> A <SEP> TION <SEP> DU <SEP> ORALE <SEP> CHEZ <SEP> AIGÜE
<tb> <SEP> % <SEP> % <SEP> L'AEROSOL <SEP> L'ANTI- <SEP> MEMBRE <SEP> AR- <SEP> LES <SEP> RATS
<tb> Composé <SEP> Inhibi- <SEP> Récupé- <SEP> D'HISTA- <SEP> HISTA- <SEP> RIERE <SEP> DU
<tb> <SEP> tion <SEP> ration <SEP> MINE <SEP> MINE <SEP> CHIEN
<tb> CINNA- <SEP> 61 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> + <SEP> > <SEP> 1000
<tb> RIZINE
<tb> <SEP> 1 <SEP> 78 <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> > <SEP> 1000
<tb> <SEP> 2 <SEP> 73 <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> > <SEP> 1000
<tb> <SEP> 3 <SEP> 72 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> + <SEP> ++ <SEP> + <SEP> > <SEP> 1000
<tb> <SEP> 4 <SEP> 72 <SEP> 22 <SEP> 60 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP> > <SEP> 1000
<tb> <SEP> 5 <SEP> 68 <SEP> 24 <SEP> 100 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> + <SEP> 100-300
<tb> <SEP> 6 <SEP> 69 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP> > <SEP> 1000
<tb> <SEP> 7 <SEP> 68 <SEP> 66 <SEP> 80 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> > <SEP> 1000
<tb>
Comme on peut le déduire des résultats des expériences, les dérivés de pipérazine de formule générale I, in vitro, dans l'arrière-train du rat, produisent des effets anti-vasoconstricteurs durant beaucoup plus longtemps que ceux de la cinnarizine, et il convient de noter spécialement les effets des composés 3, 4, 5 et 6 à cet égard.En outre, la puissance des nouveaux dérivés de pipérazine était plus importante que celle de la cinnarizine, les composés 1, 2, 3 et 4 étant les plus actifs. Lorsque les essais sont effectués in vivo dans le membre arrière du chien, cette activité se reflète par un maximum plus important et par une chute durant plus longtemps de la pression de perfusion-dans le membre, quand on compare la cinnarizine avec la plupart des dérivés. I1 y a des diffé rences in vitro-in vivo, ce qui fait qu'iln"est pas toujours possible d'extrapoler les résultats d'un système d'essais à l'autre (par exemple comparer les composés 4 et 7).<SEP> R <SEP> a <SEP> t <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> C <SEP> E <SEP> F
<tb><SEP> REAR TRAINS <SEP>% <SEP> DE <SEP> PRO- <SEP> CHAT <SEP> ANES- <SEP> VASODILATA- <SEP> ACTIVITY <SEP> TOXICITY
<tb><SEP> DE <SEP> RATS <SEP> TECTION <SEP> A <SEP> THESIE <SEP> A <SEP> TION <SEP> DU <SEP> ORALE <SEP> AT <SEP> AIGÜE
<tb><SEP>%<SEP>%<SEP> AEROSOL <SEP> ANTI- <SEP> MEMBER <SEP> AR- <SEP><SEP> RATS
<tb> Compound <SEP> Inhibi- <SEP> Recovered- <SEP>D'HISTA-<SEP> HISTA- <SEP> RIERE <SEP> DU
<tb><SEP> ration <SEP> ration <SEP> MINE <SEP> MINE <SEP> DOG
<tb> CINNA- <SEP> 61 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> + <SEP>><SEP> 1000
<tb> RIZINE
<tb><SEP> 1 <SEP> 78 <SEP> 75 <SEP> 100 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP>><SEP> 1000
<tb><SEP> 2 <SEP> 73 <SEP> 40 <SEP> 100 <SEP> ++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP>><SEP> 1000
<tb><SEP> 3 <SEP> 72 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> + <SEP> ++ <SEP> + <SEP>><SEP> 1000
<tb><SEP> 4 <SEP> 72 <SEP> 22 <SEP> 60 <SEP> +++ <SEP> + <SEP> +++ <SEP>><SEP> 1000
<tb><SEP> 5 <SEP> 68 <SEP> 24 <SEP> 100 <SEP> ++ <SEP> + <SEP> + <SEP> 100-300
<tb><SEP> 6 <SEP> 69 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> +++ <SEP> ++ <SEP> + <SEP>><SEP> 1000
<tb><SEP> 7 <SEP> 68 <SEP> 66 <SEP> 80 <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP> +++ <SEP>><SEP> 1000
<tb>
As can be deduced from the results of the experiments, the piperazine derivatives of general formula I, in vitro, in the hindquarters of the rat, produce anti-vasoconstrictor effects lasting much longer than those of cinnarizine, and it is appropriate to especially note the effects of compounds 3, 4, 5 and 6 in this regard.In addition, the potency of the new piperazine derivatives was greater than that of cinnarizine, with compounds 1, 2, 3 and 4 being the most active . When the tests are carried out in vivo in the hind limb of the dog, this activity is reflected by a greater maximum and by a lasting drop in the perfusion pressure-in the limb, when cinnarizine is compared with most of the derivatives. . There are differences in vitro-in vivo, so that it is not always possible to extrapolate the results from one test system to another (eg compare compounds 4 and 7).

Les dérivés de pipérazine de formule générale I sont également en général plus actifs que la cinnarizine pour la protection de cobayes vis-à-vis de l'aérosol d'histamine (voir composés 1, 2, 8,5,6 et 7) et trois composés (composés 4, 6 et 7) injectés par voie intraveineuse ont une activité équivalente à celle de la cinnarizine pour bloquer les réponses de vaso-dépression vis-à-vis de l'histamine chez le chat anesthésié.Les composés 1k et 7 ont également une activité antivasoconstrictive marquée lorsqu'ils sont administrés par voie orale au rat, et tous les composés à l'exception du composé 5 ont sur la souris une toxicité orale relativement peu ai grue. Les effets sédatifs et autres effets secondaires "CNS" ne sont pas apparents avec les nouveaux dérivés de pipérazine, même pour des doses de niveau élevé. The piperazine derivatives of general formula I are also in general more active than cinnarizine for the protection of guinea pigs against histamine aerosol (see compounds 1, 2, 8,5,6 and 7) and three compounds (compounds 4, 6 and 7) injected intravenously have an activity equivalent to that of cinnarizine to block vaso-depressive responses to histamine in anesthetized cats. Compounds 1k and 7 also have marked anti-vasoconstrictive activity when administered orally to rats, and all compounds except compound 5 have relatively little oral toxicity to mice. Sedative and other "CNS" side effects are not apparent with the new piperazine derivatives, even for high level doses.

Dans les préparations d'anesthésie, les composés de formule générale I qui ont été essayés à des doses élevées abaissent également la pression sanguine et la fréquence du pouls alors qu'a des doses plus faibles, ils réduisent la résistance vasculaire vertébrale, coronaire et mésentérique, avec peu de changements ou aucun changement de la fréquence du pouls. Les composés présentent également des propriétés antianaphylactiques dans le test d'anaphylaxie cutanée passive du rat et inhibent les réponses des préparations intestinales à l'histamine et, à des concentrations plus élevées, également celles au BaC12. In anesthesia preparations, compounds of general formula I which have been tested at high doses also lower blood pressure and pulse rate while at lower doses they reduce spinal, coronary and mesenteric vascular resistance. , with little or no change in pulse rate. The compounds also exhibit antianaphylactic properties in the rat passive skin anaphylaxis test and inhibit the responses of intestinal preparations to histamine and, at higher concentrations, also to BaC12.

En général, les nouveaux dérivés de pipérazine de formule générale I sont utiles pour le traitement de l'angine, des insuffisances vasculaires cérébrales ou périphériques et du vertige d'une part, et dans le cas d'allergies, de rhinite, etc, ou lorsque l'utilisation d'un composé anti-histamine non sédatif est indiquée. In general, the new piperazine derivatives of general formula I are useful for the treatment of angina, cerebral or peripheral vascular insufficiencies and vertigo on the one hand, and in the case of allergies, rhinitis, etc., or when the use of a non-sedating anti-histamine compound is indicated.

Le champ d'application de la présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui comportent un ingrédient actif, au moins un dérivé de pipérazine de formule générale I, ou un sel d'addition acide et acceptable pharma cologiquement de celui-ci, en association avec un porteur ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. De préférence, les compositions sont réalisées sous une forme acceptable en vue d'une administration orale, rectale ou parentérale. The scope of the present invention also includes pharmaceutical compositions which comprise an active ingredient, at least one piperazine derivative of general formula I, or an acid and pharmaceutically acceptable addition salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Preferably, the compositions are made in an acceptable form for oral, rectal or parenteral administration.

Les porteurs ou diluants pharmaceutiquement acceptables qui sont mélangés au composé ou aux composés actifs, ou leurs sels d'addition acides, pour former les composition de la présente invention, sont bien connus en soi et les excipients effectivement utilisés dépendent entre autres du procédé d'administration des compositions que l'on recherche. The pharmaceutically acceptable carriers or diluents which are mixed with the compound or active compounds, or their acid addition salts, to form the compositions of the present invention, are well known per se and the excipients actually used depend, inter alia, on the process of. administration of the desired compositions.

Les compositions de la présente invention sont de préférence aptes à une administration par voie orale. Dans ce cas, les compositions par voie orale peuvent se présenter sous la forme de tablettes, de capsules, de pastilles ou de granules effervescents, ou de préparations liquides telles que des élixirs, des sirops ou des suspensions, contenant toutes un ou plusieurs composés de l'invention; ces préparations peuvent être réalisées par des procédés qui sont bien connus dans ce domaine. The compositions of the present invention are preferably suitable for oral administration. In this case, the oral compositions may be in the form of tablets, capsules, lozenges or effervescent granules, or liquid preparations such as elixirs, syrups or suspensions, all containing one or more compounds of invention; these preparations can be made by methods which are well known in the art.

Les diluents qui peuvent être utilisés dans les préparations des compositions comprennent les liquides et les diluents solides,qui sont compatibles avec l'ingrédient actif, en même temps que des colorants ou des substances gustatives
Si on le désire. Avantageusemen-ts les tablettes ou capsules peuvent contenir de i à ioo mg, et de préférence de 5 à 50 mg, d'ingrédient actif ou de la quantité équivalente d son sel d'addition acide pharmacologiquement acceptable.On peut également incorporer les composés dans des comprimés enrobés de polymères naturels ou synthétiques appropriés et connus de l'art, pour produire les caractéristiques de relaxation soutenue, ou incorporés avec des polymères sous forme de tablettes pour produire les mêmes caractéristiques.Diluents which can be used in the preparations of the compositions include liquids and solid diluents, which are compatible with the active ingredient, together with colorants or flavoring substances.
If desired. Advantageously the tablets or capsules can contain from 1 to 10 mg, and preferably from 5 to 50 mg, of active ingredient or the equivalent amount of its pharmacologically acceptable acid addition salt. The compounds can also be incorporated in tablets coated with suitable natural or synthetic polymers known in the art to produce the characteristics of sustained relaxation, or incorporated with polymers in the form of tablets to produce the same characteristics.

Les compositions liquides adaptées à une utilisation orale peuvent se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions. Les solutions peuvent être des solutions aqueuses d'un sel d'addition acide du dérivé de pipérazine en association par exemple avec de la sucrose ou du sorbitol pour former un sirop. Les suspensions peuvent comprendre un composé actif de l'invention sous forme insoluble ou micro-encapsulée, en association avec de l'eau ou autre liquide acceptable pharmaceutiquement, en même temps qu'un agent de suspension ou un agent gustatif. Liquid compositions suitable for oral use may be in the form of solutions or suspensions. The solutions can be aqueous solutions of an acid addition salt of the piperazine derivative in association, for example, with sucrose or sorbitol to form a syrup. The suspensions can comprise an active compound of the invention in insoluble or microencapsulated form, in association with water or other pharmaceutically acceptable liquid, together with a suspending agent or a taste agent.

Les compositions destinées à une injection parentérale peuvent être préparées à partir des sels d'addition acides solubles du dérivé de pipérazine, qui peuvent être ou non lyophyllisés et que l'on peut dissoudre dans de l'eau ou dans un liquide approprié pour être injecté par voie parentérale. Compositions for parenteral injection may be prepared from soluble acid addition salts of the piperazine derivative, which may or may not be lyophyllized and may be dissolved in water or in a liquid suitable for injection. parenterally.

En thérapie humaine, les doses du dérivé de pipérazine de formule générale I dépendent de l'effet désiré et de la durée du traitement; des doses pour adultes sont comprises en général entre 10 mg et 150 mg par jour. En général, le médecin décide de la posologie en tenant compte de l'age et du poids intrinsèque du patient à traiter. In human therapy, the doses of the piperazine derivative of general formula I depend on the desired effect and on the duration of the treatment; adult doses are generally between 10 mg and 150 mg per day. In general, the doctor decides on the dosage taking into account the age and intrinsic weight of the patient to be treated.

Les exemples qui suivent illustrent la préparation de dérivés de pipérazine selon la présente invention. The following examples illustrate the preparation of piperazine derivatives according to the present invention.

EXEMPLE i
(a) On a ajouté lentement à une suspension de tournures de magnésium (2,42g; 0,0996 g at.) et un cristal d'iode dans du diéthyl-éther anhydre(150ml), une solution de todure de mé- thyle (6,25 ml; 0,0996 moles) dans du diéthyl éther anhydre (25ml). EXAMPLE i
(a) To a suspension of magnesium turnings (2.42g; 0.0996 g at.) and a crystal of iodine in anhydrous diethyl ether (150ml) were slowly added a solution of methyl todide. (6.25 mL; 0.0996 moles) in anhydrous diethyl ether (25 mL).

On a fait bouillir sous reflux et pendant une heure le mélange obtenu, suite à quoi on a ajouté lentement une solution de -tert-butyl- -chlorobutyrophènone (13, 5g;O,0564 moles) dans du diéthyl éther anhydre et on-a fait bouillir le mélange sous
reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on a
ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium
(200 ml) le mélange résultant a été brassé pendant quelques
minutes puis décanté. La solution organique a été séchée (Na2
S04) et le solvant a été éliminé sous vide pour obtenir du 2p-tert-butylphényl-5-chloro-2-pentanol (14,3 g ; rendement
100 %) sous forme d'une huile qui se solidifie au repos, p.f.The resulting mixture was boiled under reflux for one hour, after which a solution of -tert-butyl- -chlorobutyrophenone (13.5g; 0.0564 moles) in anhydrous diethyl ether was slowly added and a solution of -tert-butyl- -chlorobutyrophenone (13.5g; 0.0564 moles) in anhydrous diethyl ether was added. boil the mixture under
reflux for 24 hours. After cooling, we have
added a saturated aqueous solution of ammonium chloride
(200 ml) the resulting mixture was stirred for a few
minutes then decanted. The organic solution was dried (Na2
SO4) and the solvent was removed in vacuo to obtain 2p-tert-butylphenyl-5-chloro-2-pentanol (14.3g; yield
100%) as an oil which solidifies on standing, mp

(point de fusion ) 45-470C. (melting point) 45-470C.

(b) On a fait boullir sous reflux pendant 48 heures un mélange de 2-p-tert-butylphényl-5-chloro-2-pentanol (15 g o,o588 moles), de l-diphénylméthylpipérazine (13,4 g; 0,053 moles) et de bicarbonate de sodium (9,2 g ; 0,11 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml). On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité l'huile résiduelle avec du chlorure de méthylène et on a lavé la solution résultante à l'eau et on l'a séchée (Na2S04). Le solvant a été éliminé sous vide pour donner du 4-diphénylméthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butyl- phényl)-i-pipérazinebutanol (17,5 g ; rendement 70,2 %) sous forme d'une huile.Ce composé a été soumis à salification atc de l'acide fumarique (2,15 g ; 0,01859 moles) dans une solution éthanolique pour obtenir du bis [4-diphényl méthyl-α -méthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol]fumarate, point de fusion 198-200-C. (b) A mixture of 2-p-tert-butylphenyl-5-chloro-2-pentanol (15 gb, 0588 moles), 1-diphenylmethylpiperazine (13.4 g; 0.053 moles) was boiled under reflux for 48 hours. ) and sodium bicarbonate (9.2 g; 0.11 moles) in methyl isobutyl ketone (150 ml). The solvent was then removed in vacuo, the residual oil was treated with methylene chloride, and the resulting solution was washed with water and dried (Na2SO4). The solvent was removed in vacuo to give 4-diphenylmethyl- α -methyl- α-( 4-tert-butyl-phenyl) -i-piperazinebutanol (17.5 g; yield 70.2%) as d This compound was subjected to atc salification of fumaric acid (2.15 g; 0.01859 moles) in ethanolic solution to obtain bis [4-diphenyl methyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol] fumarate, mp 198-200-C.

On a également obtenu d'une maniere similaire à (b) cidessus, en utilisant des composés appropriés de formules générales II et III comme produits de départ, les produits suivants: 4-di (4-fluorophényl)méthyl- méthyl- -(4-tert-butylphényl)-
1-pipérazinebutanol fumarate, p.f. 212-2140C 4-diphénylméthyl-α-éthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipé- razinebutanol fumarate, p.f. 199-201-C 4-( q -cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-α--méthyl-α- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 103-1050C - cyclohexylbenzyl)-α-méthyl--α-(4-tert-butylphényl)-1 pipérazinebutanol fumarate,p.f. 198 -200 C, et 4-di (fluorophényl)méthyl-α;-éthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1 pipérazinebutanol, p.f. 118-1200C. The following products were also obtained in a manner similar to (b) above, using suitable compounds of general formulas II and III as starting materials: 4-di (4-fluorophenyl) methyl-methyl- - (4 -tert-butylphenyl) -
1-piperazinebutanol fumarate, mp 212-2140C 4-diphenylmethyl- α -ethyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol fumarate, mp 199-201-C 4- (q -cyclohexyl-4 -fluorobenzyl) - α - methyl- α - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 103-1050C - cyclohexylbenzyl) - α -methyl - α-( 4-tert-butylphenyl) - 1 piperazinebutanol fumarate, mp 198 -200 C, and 4-di (fluorophenyl) methyl- α; - ethyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1 piperazinebutanol, mp 118-1200C.

EXEMPLE 2
On a lentement ajouté une solution de iodure de méthyle (7,5 ml; 0,1195 moles0 dans du diéthyléther anhydre (40 ml) à une suspension de tournures de magnésium (2,9 g; 0,01195 g at.) et un cristal d'iode dans du diéthyléther anhydre (170 ml) et on a fait bouillir le mélange sous reflux pendant une heure. On a ensuite ajouté lentement une solution de 4-diphénylméthyl-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]-pipérazine (30,7g; 0,0677 moles) dans du diéthyléther anhydre (120 ml) et on a fait bouillir à nouveau le mélange résultant sous reflux et pendant 36 heures.Après refroidissement, on.a ajouté une solution aqueuse et saturée de chlorure d'ammonium ( 250 ml), on a brassé le mélange résultant pendant quelques minutes, on l'a fait décanter et on a lavé la, solution organique avec de l'eau et on l'a fait sécher (Na2S04). Le solvant a éfé éliminé sous vide pour donner du 4-diphénylméthyl-cz( -méthyl- -(4- tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (19,0g rendement 59,6%) sous forme d'une huile que l'on soumis à salification dans une solution éthanolique avec de l'acide fumarique (2,34 g; 0,02 moles). On a obtenu du bis [ [4-diphénylméthyl-α-(4-tert- butylphényl)-1-pipérazinebutanol] fumarate, p.f. 198-200 C. EXAMPLE 2
A solution of methyl iodide (7.5 ml; 0.1195 moles0 in anhydrous diethyl ether (40 ml) was slowly added to a suspension of magnesium turnings (2.9 g; 0.01195 g at.) And a crystal of iodine in anhydrous diethyl ether (170 ml) and the mixture was boiled under reflux for one hour, then a solution of 4-diphenylmethyl-1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl was slowly added. ] -piperazine (30.7g; 0.0677 mol) in anhydrous diethyl ether (120ml) and the resulting mixture was boiled again under reflux and for 36 hours. After cooling, an aqueous and saturated solution was added. of ammonium chloride (250 mL), the resulting mixture was stirred for a few minutes, decanted, and the organic solution washed with water and dried (Na2SO4). The solvent was removed in vacuo to give 4-diphenylmethyl-cz (-methyl- - (4- tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol (19.0g, 59.6% yield) as an oil. we subjected to salification in an ethanolic solution with fumaric acid (2.34 g; 0.02 moles). Bis [[4-diphenylmethyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol] fumarate, mp 198-200 C.

EXEMPLE 3
(a) On a fait bouillir sous reflux et pendant 12 heures un mélange de pipérazine anhydride (25,8 g; 0,3 moles) et du 2-E-tert-butylphényl-5-chloro-2-pentanol (12,7 g; 0,05 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml) sous reflux et pendant 12 heures. On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité le résidu avec du chlorure de méthylène (50 ml) et on a lavé la solution résultante de façon complète avec de l'eau, on l'a fait sécher (Na2S04) et on a éliminé le solvant sous vide pour obtenir du -méthyl-α -p-tert-butylphényl-1- pipérazinebutanol (10,9g; rendement 71,6e') sous forme d'une huile.EXAMPLE 3
(a) A mixture of piperazine anhydride (25.8 g; 0.3 mol) and 2-E-tert-butylphenyl-5-chloro-2-pentanol (12.7 g; 0.05 mol) in methyl isobutyl ketone (150 ml) under reflux and for 12 hours. The solvent was then removed in vacuo, the residue was treated with methylene chloride (50 mL), and the resulting solution was washed thoroughly with water, dried (Na2SO4) and heated. removed the solvent in vacuo to obtain -methyl- α -p-tert-butylphenyl-1-piperazinebutanol (10.9g; yield 71.6e ') in the form of an oil.

(b) On a fait bouillir sous reflux et pendant 10 heures un mélange de chlorure de diphénylméthyle (6,7 g; 0,033 moles) d'α-méthyl-α-p-tert-butylphényl-1-pipérazinebutanol (9,1g; 0,03 moles), de carbonate de potassium (4,2 g; 0,03 moles) et d'iodure de potassium (0,12 g; 0,007 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml). Après refroidissement, on a filtré le mélange de la réaction, on a éliminé le solvant sous vide et on a traité le résidu avec du chlorure de mé- thylène. La solution organique résultante a été lavée à l'eau séchée (Na2S04) et le solvant a été éliminé sous vide pour donner du 4-diphénylméthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butylphényl- 1-pipérazinebutanol (11,9 g; 84%) sous forme d'une huile.Le sel de ce composé et de l'acide fumarique dans la proportion de 2 : 1 préparé dans une solution éthanolique a un point de fusion de 198-2000C. (b) A mixture of diphenylmethyl chloride (6.7 g; 0.033 moles) of α -methyl- α -p-tert-butylphenyl-1-piperazinebutanol (9, 1g; 0.03 moles), potassium carbonate (4.2 g; 0.03 moles) and potassium iodide (0.12 g; 0.007 moles) in methyl isobutyl ketone (150 ml). After cooling, the reaction mixture was filtered, the solvent was removed in vacuo and the residue was treated with methylene chloride. The resulting organic solution was washed with dried water (Na2SO4) and the solvent was removed in vacuo to give 4-diphenylmethyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl-1-piperazinebutanol (11 , 9 g; 84%) as an oil.The salt of this compound and fumaric acid in the proportion of 2: 1 prepared in an ethanolic solution has a melting point of 198-2000C.

EXEMPLE 4
(a) On a fait bouillir sous reflux pendant 12 heures un mélange de p-tert-butyl-#-chlorobutyrophénone (11,9 g; 0,05 moles) et de pipérazine anhydride (25,8 g;'0,3 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml). On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité le résidu avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et on a lavé la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été rendue alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse, extraite avec du chlorure de méthylène et la couche organique a été lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et le solvant éliminé sous vide.On a obtenu de la 1-[3-(p-tert-butylben- zoyl)propylpipérazine (12,2 g; rendement 84,6%) sous forme d'une huile qui se solidifie au repos, p.f. 88-900C.EXAMPLE 4
(a) A mixture of p-tert-butyl - # - chlorobutyrophenone (11.9 g; 0.05 moles) and piperazine anhydride (25.8 g; 0.3 moles) was boiled under reflux for 12 hours. ) in methyl isobutyl ketone (150 mL). The solvent was then removed in vacuo, the residue was treated with dilute hydrochloric acid solution and the resulting solution washed with ethyl acetate. The aqueous solution was made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution, extracted with methylene chloride and the organic layer was washed with water, dried (Na2SO4) and the solvent removed in vacuo. 1- [3- (p-tert-butylbenzoyl) propylpiperazine (12.2 g; yield 84.6%) as an oil which solidifies on standing, mp 88-900C.

(b) On a ajouté à une solution de ce composé (7,2 g; 0,025 moles) dans de l'éthanol (100 ml) du borohydrure de sodium (0,95 g; 0,025 moles) et on a fait bouillir le mélange sous reflux pendant 1,5 heure. On a ensuite éliminé le solvant sous vide, et le résidu a été traité à l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique a été séchée (Na2SO4) et le solvant a été éliminé sous vide pour donner une huile se cristallisant lorsqu'elle est traitée avec de l'éther de pétrole (p.f. 50-7O0C). On a obtenu de l' tert-butyl- phényl-1-pipérazi.nebutanol (6g; rendement 82,6), p.f. 108 110 C. (b) To a solution of this compound (7.2 g; 0.025 moles) in ethanol (100 ml) was added sodium borohydride (0.95 g; 0.025 moles) and the mixture was boiled. under reflux for 1.5 hours. The solvent was then removed in vacuo, and the residue was treated with water and extracted with methylene chloride. The organic solution was dried (Na2SO4) and the solvent was removed in vacuo to give an oil crystallizing when treated with petroleum ether (mp 50-7O0C). Tert-butyl-phenyl-1-piperazi.nebutanol (6g; yield 82.6) was obtained, m.p. 108 110 C.

(c) On a fait bouillir sous reflua pendant 72 heures un mélange de α-phényl-3-triflurométhyl-benzyle chlorure (8,9 g; 0,033 moles) d'α -E-tert -butylphényl.- l-pipérazine- butanol (8,7 g ; 0,03 moles) , de carbonate de potassium (9,1 g ; 0,066 moles) et d'iodure de potassium (0,12 g ; 0,0007 moles) dans du toluène (150 ml). On a ensuite dilué le mélange avec du chlorure de méthylène, on l'a lavé à l'èau, séché (Na2
S04) et on a éliminé le solvant sous vide.On a obtenu du 4-(α-phényl-3-trifluorométhyl-benzyl)-α-(4-tert-butylphé- nyl > -1-pipôrazinebutanol (13,7 g ; rendement 87 %).p.f. 128 1300 C (après recristallisation à partir d'éthanol).(c) A mixture of α -phenyl-3-trifluromethyl-benzyl chloride (8.9 g; 0.033 mol) of & alpha was boiled under reflux for 72 hours. -E-tert -butylphenyl-1-piperazine-butanol (8.7 g; 0.03 moles), potassium carbonate (9.1 g; 0.066 moles) and potassium iodide (0.12 g; 0.0007 moles) in toluene (150 mL). The mixture was then diluted with methylene chloride, washed with water, dried (Na2
S04) and the solvent was removed in vacuo. 4 - (α -phenyl-3-trifluoromethyl-benzyl) - α-(4-tert-butylphenyl> -1-piprazinebutanol (13.7 g; yield 87%), mp 128 1300 C (after recrystallization from ethanol).

D'une manière similaire au procédé décrit à l'exemple 4 (c) et en utilisantl'o(-phényl-4-fluorobenzyl chlorure comme réactif, on a obtenu du 4-(α-phényl-4-fluorobenzyl)-α-(4- tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol avec un rendement de 73%, p.f. 145-1470C (après recristallisation à partir d'éthanol). In a similar manner to the process described in Example 4 (c) and using o (-phenyl-4-fluorobenzyl chloride as reagent, 4 - (α -phenyl-4-fluorobenzyl) - & alpha was obtained. ;-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol with a yield of 73%, mp 145-1470C (after recrystallization from ethanol).

EXEMPLE 5
(a) On a fait boullir sous reflux pendant 72 heures un mélange dei -cyclohexyl-4-fluorobenzyl bromure (9,6 g 0,035 moles), de 1- r3-(E-tert-butylbenzoyl)propy1] pipérazine (9,22 g ; 0,032 moles) préparé comme indiqué à l'exemple 4(a), de carbonate de potassium (8,8 g ; 0,064 moles) et d'iodure de potassium (0,12g ; 0,0007 moles) dans du toluène (150 ml).EXAMPLE 5
(a) A mixture of 1 -cyclohexyl-4-fluorobenzyl bromide (9.6 g 0.035 mol), 1- r3- (E-tert-butylbenzoyl) propyl] piperazine (9.22 g; 0.032 moles) prepared as indicated in Example 4 (a), potassium carbonate (8.8 g; 0.064 moles) and potassium iodide (0.12 g; 0.0007 moles) in toluene ( 150 ml).

Après refroidissement, le mélange de la réaction a été dilué avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché (Na2
S04) et le solvant a été éliminé sous vide, et on a alors obtenu de la 4-(α-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-1- [3-(p-tert- butylbenzoyl) propyîj pipérazine (10,7 g ; rendement 70 %) sous forme d'une huile. Le poind de fusion du sel de fumarate était de 208-210 C.After cooling, the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with water, dried (Na2
SO4) and the solvent was removed in vacuo, and 4 - (α -cyclohexyl-4-fluorobenzyl) -1- [3- (p-tert-butylbenzoyl) propyl piperazine (10.7 g) was obtained. ; yield 70%) as an oil. The melting point of the fumarate salt was 208-210 C.

(b) On a ajouté a' une solution de ce composé (2,6 g 0,00543 moles dans de l'méthanol (50 ml) du borohydrure de sodium (0,2 g ; 0,00543 moles) et on a fait boullir le mélange sous reflux pendant 1,5 heure. Après cette durée, le solvant a été éliminé sous vide et le résidu dissout dans du chlorure de méthylène. La solution résultante a été lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et le solvant a été éliminé sous vide, et on a obtenu une huile se cristallisant lorsqu'elle est traitée avec de l'éther de pétrole (p.e. 50-700C). On a obtenu du 4-(α-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-α-(4-tert-butylphenyl)-1- pipérazinebutanol (2,0 g; rendement 76,6%) p.f. 129-1300C (après recristallisation à partir de diisopropyl éther). (b) To a solution of this compound (2.6 g 0.00543 moles in methanol (50 ml) sodium borohydride (0.2 g; 0.00543 moles) was added and made boil the mixture under reflux for 1.5 hours. After this time, the solvent was removed in vacuo and the residue dissolved in methylene chloride. The resulting solution was washed with water, dried (Na2SO4) and the solvent. was removed in vacuo, and an oil crystallized when treated with petroleum ether (bp 50-700C) was obtained. 4 - (α -cyclohexyl-4-fluorobenzyl) - was obtained. α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol (2.0 g; yield 76.6%) mp 129-1300C (after recrystallization from diisopropyl ether).

EXEMPLE 6
(a) On a fait bouillir sous reflux et pondant 72 heures un mélange de 1-diphénylméthylpipérazine (7,56 g; 0,03 moles) de # -chloro-4-fluorobutyrophénone (6,96 g; 0,033 moles), de bicarbonate de sodium 6 g; 0,071 moles) et d'iodure de potassium (0,1 g; 0,0006 moles) dans du toluène (100 ml). Après refroidissement, le mélange de la réaction a été dilue avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau et séché (Na2SO4). Le solvant a été éliminé sous vide et l'huile résiduelle a été traitée avec un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole (p.f. 50-700C). On a obtenu sous forme d'un solide blanc de la 4-diphénéylméthyl-1-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]-pipérazine (11 g; rendement 88%), p.f. 133-135 C. Le point de fusion du fumarate était de 204-206 C.EXAMPLE 6
(a) A mixture of 1-diphenylmethylpiperazine (7.56 g; 0.03 moles) of # -chloro-4-fluorobutyrophenone (6.96 g; 0.033 moles), of bicarbonate was boiled under reflux and for 72 hours. sodium 6 g; 0.071 moles) and potassium iodide (0.1 g; 0.0006 moles) in toluene (100 ml). After cooling, the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and dried (Na2SO4). The solvent was removed in vacuo and the residual oil was treated with a mixture of diethyl ether and petroleum ether (mp 50-700C). 4-Diphenylmethyl-1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -piperazine (11 g; yield 88%) was obtained as a white solid, mp 133-135 C. The melting point of fumarate was 204-206 C.

On a également obtenu d'une manière similaire 4-diphénylméthyl-1- [3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. du fumarate 230-2320C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propy g - pipérazine, p.f. du fumarate 219-2210C; 4-(α-cyclopentylbenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]- pipérazine, p.f. du fumarate 197-1990C; 4-(α-phényl-4-chlorobenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]- pipérazine, p.f. du fumarate 213-215 C; 4-α--(cyclohex-3-ényl)-benzyl]-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)- propyl3 pipérazine, p.f. du fumarate 204-2060C; 4-(α-cyclohexylbenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl] pipérazine, p.f. du fumarate 216-2180C; ; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. du fumarate 193-1950C; 4-(α-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)- propyî3pipérazine, p.f. du fumarate 208-2100C; 4-[α (2-thiényl)benzyl]-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]- pipérazine, isolé sous forme d'une huile; 4-[α (2-méthylphényl)-4-mékthylbenzyl]-1-[3(4-tert-butylben zoyl)propyl pipérazine, p.f. du fumarate 235-2370C; 4-diphénylméthyl-1-(3-benzoylpropyl)pipérazine, p.f. du fumarate 212-2140C; 4-diphénylméthyl-1-[3-(4-cyclohexylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. du fumarate 224-2260C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-(3-benzoylpropyl)pipérazine p.f. du fumarate 205-2070C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-[3-(4-éthylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. 112-1140C/0.07 mm; et 4-di(4-fluorophénhyl)méthyl-1-[3-(4-isopropylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. 118-120 C/0.8mm. Also obtained in a similar manner 4-diphenylmethyl-1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl] piperazine, m.p. 230-2320C fumarate; 4-di (4-fluorophenyl) methyl-1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) propy g - piperazine, m.p. 219-2210C fumarate; 4 - (α -cyclopentylbenzyl) -1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl] - piperazine, m.p. 197-1990C fumarate; 4 - (α -phenyl-4-chlorobenzyl) -1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl] - piperazine, m.p. 213-215 C fumarate; 4- α - (cyclohex-3-enyl) -benzyl] -1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) - propyl3 piperazine, m.p. 204-2060C fumarate; 4 - (α -cyclohexylbenzyl) -1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl] piperazine, m.p. 216-2180C fumarate; ; 4-di (4-fluorophenyl) methyl-1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] piperazine, m.p. fumarate 193-1950C; 4 - (α -cyclohexyl-4-fluorobenzyl) -1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) - propyl3piperazine, m.p. 208-2100C fumarate; 4 - [α (2-thienyl) benzyl] -1- [3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl] - piperazine, isolated as an oil; 4 - [α (2-methylphenyl) -4-methylbenzyl] -1- [3 (4-tert-butylbenzoyl) propyl piperazine, m.p. fumarate 235-2370C; 4-diphenylmethyl-1- (3-benzoylpropyl) piperazine, m.p. 212-2140C fumarate; 4-diphenylmethyl-1- [3- (4-cyclohexylbenzoyl) propyl] piperazine, m.p. 224-2260C fumarate; 4-di (4-fluorophenyl) methyl-1- (3-benzoylpropyl) piperazine m.p. 205-2070C fumarate; 4-di (4-fluorophenyl) methyl-1- [3- (4-ethylbenzoyl) propyl] piperazine, m.p. 112-1140C / 0.07mm; and 4-di (4-fluorophenhyl) methyl-1- [3- (4-isopropylbenzoyl) propyl] piperazine, m.p. 118-120 C / 0.8mm.

(b) On a ajouté à une solution de 4-diphénylméthyl-1-|3-(4- fluorobenzoyl)propyl -pipérazine (0,62 g; 0,0165 moles) dans de l'éthanol (75 ml), du borohydrure de sodium (0,fi2 g; 0,00165 moles) et on a fait bouillir le mélange sous reflux pendant 1,5 heure. On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité le résidu avec du chlorure de méthylène et on l'a lavé à l'eau. La solution organique a été séchée (Na2S04) et le solvant a été éliminé sous vide jusqu'à l'état sec pour obtenir un solide qui a été lavé avec du diéthyléther. On a obtenu du 4-diphénylméthyl-α-(4-fluorophényl)-1-pipérazine- butanol (5,4 g; rendement 78,3%), p.f. 133-1350C (après recristallisation à partir d'éthanol).(b) To a solution of 4-diphenylmethyl-1- | 3- (4-fluorobenzoyl) propyl -piperazine (0.62 g; 0.0165 mol) in ethanol (75 mL) was added borohydride sodium (0.12 g; 0.00165 moles) and the mixture was boiled under reflux for 1.5 hours. The solvent was then removed in vacuo, the residue was treated with methylene chloride and washed with water. The organic solution was dried (Na2SO4) and the solvent was removed in vacuo to dryness to obtain a solid which was washed with diethyl ether. 4-Diphenylmethyl- α-( 4-fluorophenyl) -1-piperazine-butanol (5.4 g; yield 78.3%) was obtained, m.p. 133-1350C (after recrystallization from ethanol).

On a également obtenu d'une manière similaire et en partant des composés de carbonyl appropriés de-formule générale
VII les produits suivants 4-diphénylméthyl-α-(4-tert-hutylphényl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 155-1570C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 137-1380C; 4-(α-cyclopentylbenzyl)-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazi- nebutanol, p.f. 92-940C; 4-(α-phényl-4-chlorobenzyl)-α-(4-tert-butylphényl)- razinebutanol, p.f. 159-1610C; 4-[α-(cyclohex-3-ényl)benzyl]-α-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol, p.f. 120-1210C; 4-(α-cyclohexylbenzyl)-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra- zinebutanol, p.f. 129-1300C;; 4-di (4-fluorophényl )méthyl- - (4-fluorophényl) - 1-pipérazine- butanol, p.f. 127-1290C; 4-(α-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-α-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol, p.f. 129-1300C; 4-[α-(2-thiényl)benzyl] -α-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra zinebutanol, p.f. 145-1470C; 4-[α-(2-méthylphényl)-4-méthylbenzyl]-α-(4-tert-butylpyhé- nyl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 128-130 C; 4-diphénylméthyl-α -phényl-1-pipérazinebutanol, p.f. 129 1300C; 4-diphénylméthyl- < -(4-cyclohexylphényl)-1-pipérazinebuta- nol,p.f. 179-1810C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-phényl-1-pipérazinebutanol, p.f. du fumarate 167-1690C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-(4-éthylphényl)-1-pipérazine butanol., p..f. 133-134 C et 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-(4-isopropylphényl)-1-pipéra- zinebutanol, p.f. 160-161 C. Also obtained in a similar manner and starting from suitable carbonyl compounds of the general formula
VII the following products 4-diphenylmethyl- α-( 4-tert-hutylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 155-1570C; 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 137-1380C; 4 - (α -cyclopentylbenzyl) - α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 92-940C; 4 - (α -phenyl-4-chlorobenzyl) - α-( 4-tert-butylphenyl) - razinebutanol, mp 159-1610C; 4 - [α-( cyclohex-3-enyl) benzyl] - α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 120-1210C; 4 - (α -cyclohexylbenzyl) - α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 129-1300C ;; 4-di (4-fluorophenyl) methyl- - (4-fluorophenyl) - 1-piperazine-butanol, mp 127-1290C; 4 - (α -cyclohexyl-4-fluorobenzyl) - α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 129-1300C; 4 - [α-( 2-thienyl) benzyl] - α-( 4-tert-butylphenyl) -1-pipera zinebutanol, mp 145-1470C; 4 - [α-( 2-methylphenyl) -4-methylbenzyl] - α-( 4-tert-butylpyhenyl) -1-piperazinebutanol, mp 128-130 C; 4-diphenylmethyl- α -phenyl-1-piperazinebutanol, mp 129 1300C; 4-diphenylmethyl- <- (4-cyclohexylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 179-1810C; 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α -phenyl-1-piperazinebutanol, mp fumarate 167-1690C; 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α-( 4-ethylphenyl) -1-piperazine butanol., Mp. 133-134 C and 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α-( 4-isopropylphenyl) -1-piperazinebutanol, mp 160-161 C.

EXEMPLE 7
(a) On a ajouté lentement à température ambiante et à une solution d'acide 3-4(tert-butylbenzoyl)-proprionique (7,0 g; 0,03 moles) dans du tétrathydrofurane (100 ml), une solution de triéthylamine (4,2 ml; 0,03 moles) dans du té- trahydrofurane (10 ml). Après brassage pendant une heure à cette température, le mélange a été refroidi entre -10 C et 0 C et on a ajouté dans le tôtrahydrofurane (5 ml) une solution d'éthyle chloroformate (2,85 ml; 0,03 moles). Le mé- lange de la réaction a eté brassé à la même température pendant une heure, puis on a ajouté une solution de 1-diphényl- méthylpipérazine (7,6 g; 0,03 moles) dans du tétrahydrofu- rane (30 ml).Après un nouveau brassage pendant une heure entre - 10 C et OOC, on a laissé la température revenir à la température ambiante pendant la nuit. Le solvant a été éliminé sous vide, le résidu a été traité avec du chlorure de méthylène et la solution résultante a été lavée à l'eau. La solution organique a été séchée (Na2S04) et le solvant a été élimine sous vide, et on a obtenu de la 4-diphénylméthyl-l c 3-(4-tert -butylbenzoyl )propionyl j -pipérazine (13 g; rendement 92,5%) sous forme d'une huile.EXAMPLE 7
(a) Slowly added at room temperature and to a solution of 3-4 (tert-butylbenzoyl) -proprionic acid (7.0 g; 0.03 moles) in tetrathydrofuran (100 ml) was added a solution of triethylamine (4.2 ml; 0.03 moles) in tetrahydrofuran (10 ml). After stirring for one hour at this temperature, the mixture was cooled to -10 C to 0 C and a solution of ethyl chloroformate (2.85 ml; 0.03 moles) was added in earlyrahydrofuran (5 ml). The reaction mixture was stirred at the same temperature for one hour, then a solution of 1-diphenyl-methylpiperazine (7.6 g; 0.03 moles) in tetrahydrofuran (30 ml) was added. After stirring again for one hour between -10 C and OOC, the temperature was allowed to return to room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo, the residue was treated with methylene chloride and the resulting solution was washed with water. The organic solution was dried (Na2SO4) and the solvent was removed in vacuo, and 4-diphenylmethyl-1 c 3- (4-tert -butylbenzoyl) propionyl j -piperazine was obtained (13 g; yield 92, 5%) as an oil.

(b) On a lentement ajouté à une suspension d'hydrure d'aluminium lithium (2,1 g ; 0,0554 moles) dans de l'éther- diéthyl anhydre (125 ml) une solution de 4-diphénylméthyl-1
3-(4-tert-butylbenzoyl)propionyll -pipérazine (13g ; 0,0277 moles)1 préparée comme décrit précédemment, dans du diéthyl éther (75 ml). Le mélange de la réaction a été ensuite porté à ébullition sous reflux pendant 2 heures et, après refroidissement, on y a ajouté en succession de l'eau (2 ml), une solution aqueuse 4N d'hydroxyde de sodium (2 m3) et d'eau (6 ml).(b) To a suspension of lithium aluminum hydride (2.1 g; 0.0554 mol) in anhydrous diethyl ether (125 ml) was slowly added a solution of 4-diphenylmethyl-1
3- (4-tert-butylbenzoyl) propionyll -piperazine (13g; 0.0277 mol) 1 prepared as described above, in diethyl ether (75 ml). The reaction mixture was then brought to the boil under reflux for 2 hours and, after cooling, water (2 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (2 m 3) and thereto were successively added thereto. water (6 ml).

Le précipité a été filtré, la solution organique séchée (Na2S04) et le solvant éliminé sous vide. On a obtenu du 4-diphénylméthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (9,5 g ; rendement 75 %), p.f. 155-157 C (après recristallisation à partir d'éthanol).The precipitate was filtered, the organic solution dried (Na2SO4) and the solvent removed in vacuo. 4-Diphenylmethyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol (9.5 g; 75% yield) was obtained, m.p. 155-157 C (after recrystallization from ethanol).

EXEMPLE 8
(a) D'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 7 (a) mais en partant avec de l'acide 4-(4-tert-butylphényl)-4-hydroxybutyric, on a obtenu de la 4-diphénylméthyl-l [4-(4-tert-butyphényl)-4-hydroxybutyryl]pipérazine avec un rendement de 85 % ; p.f. 150-152 C (après recristallisation à partir de méthanol).EXAMPLE 8
(a) In a similar manner to that described in Example 7 (a) but starting with 4- (4-tert-butylphenyl) -4-hydroxybutyric acid, 4-diphenylmethyl- 1 [4- (4-tert-butyphenyl) -4-hydroxybutyryl] piperazine with a yield of 85%; mp 150-152 C (after recrystallization from methanol).

(b) On a ajouté lentement à une suspension d'hydrure d'aluminium lithium (0,89 g ; 0,0235 moles) dans du diéthyl- éther anhydre (125 ml), une solution de 4-diphénylméthyl-1 [4-(4-tert-butylphényl)-4-hydroxybutyryl] pipérazine (11 g 0,0235 moles) dans du diéthyléther anhydre (75 ml). On a ensuite porté à ébullition le mélange de la réaction, sous reflux pendant 2 heures, on l'a refroidie et on a ajouté successivement de l'eau (0,9 ml), une solution aqueuse 4N dthy- droxyde de sodium (0,9 ml) et de l'eau (1,8 mi). Le précipité a été filtré, la solution organique séchée (Na2S04) et le solvant éliminé sous vide. On a obtenu du 4-diphénylméthy- α-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (9 g ; rendement 83,8 %), p.f. 155-157 C (apres recristallisation à partir d'éthanol). (b) To a suspension of lithium aluminum hydride (0.89 g; 0.0235 mol) in anhydrous diethyl ether (125 ml) was slowly added a solution of 4-diphenylmethyl-1 [4- (4-tert-butylphenyl) -4-hydroxybutyryl] piperazine (11 g 0.0235 moles) in anhydrous diethyl ether (75 ml). The reaction mixture was then brought to the boil under reflux for 2 hours, cooled and successively added water (0.9 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (0 , 9 ml) and water (1.8 mi). The precipitate was filtered, the organic solution dried (Na2SO4) and the solvent removed in vacuo. 4-Diphenylmethyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol (9 g; yield 83.8%) was obtained, m.p. 155-157 C (after recrystallization from ethanol).

EXEMPLE 9
On a ajouté à une solution en ébullition de 4-diphé nylméthy-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (7 g 0,053 moles) par de l'éthanol (80 ml). une solution chaude d'acide fumarique (1,96 g ; 0,01686 moles) dans de l'éthanol (15 ml). La solution résultante a été filtrée et, après refroidissement, on a obtenu du 4-diphénylméthyl-O < -(4-tert butylphényl)-1-pipérazinebutanol fumarate (7g ; rendement 79,9 %, p.f. 226-228OC. EXAMPLE 9
To a boiling solution of 4-diphe nylmethyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol (7 g 0.053 moles) in ethanol (80 ml) was added. a hot solution of fumaric acid (1.96 g; 0.01686 moles) in ethanol (15 ml). The resulting solution was filtered and after cooling 4-diphenylmethyl-O <- (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol fumarate (7g; yield 79.9%, mp 226-228OC) was obtained.

Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques selon la présente invention. The following examples illustrate pharmaceutical compositions according to the present invention.

EXEMPLE 10
On a préparé comme suit 1000 bouteilles (capacité 150 ml) contenant chacune une suspension de 150 mg de 4-diphényl méthyl- i-(4-tert-butylphényl)-t-pipérazinebutanol : 4-diphénylméthyl-D(-(4-tert-butylphényl) - 1-pipérazinebutanol 50 g cellulose microcristalline 1500 g carboxyméthylcellulose de sodium (viscosité moyenne) 1500 g glycérine 4500 g polysorbate 80 400 g sodium méthyl p-hydroxybenzoate 240 g sodium propyl p-hydroxybenzoate Go g silicone anti-mousse 150 g saccharine de sodium 300 g agent gustatif s.q.EXAMPLE 10
1000 bottles (150 ml capacity) each containing a suspension of 150 mg of 4-diphenyl methyl- i- (4-tert-butylphenyl) -t-piperazinebutanol: 4-diphenylmethyl-D (- (4-tert -butylphenyl) - 1-piperazinebutanol 50 g microcrystalline cellulose 1500 g sodium carboxymethylcellulose (medium viscosity) 1500 g glycerin 4500 g polysorbate 80 400 g sodium methyl p-hydroxybenzoate 240 g sodium propyl p-hydroxybenzoate Go g silicone antifoam 150 g saccharin sodium 300 g flavoring agent sq

eau déminéralisée s.q. 150 litres
Manière de procéder
On a ajouté à une solution de méthyl p-hydroxy-benzoate de sodium de propyl p-hydroxybenzoate de sodium et de saccharine de sodium dans 30 litres d'eau déminéralisée une suspension broyée au mouillé de carboxyméthylcellulose de sodium dans de la glycérine. Après brassage pendant une heure, on a ajouté une suspension de la cellulose microcristalline dans 60 litres d'eau déminéralisée, et on a ajouté successivement et sous brassage du polysorbate 80, du 4-diphénylméthyl- (4-tert-butyphényl)-l-pipérazinebutanol, du silicone antimousse et une substance gustative.Le volume du mélange a été ajusté à 150 litres avec de l'eau déminéralisée et la suspension homogène a été versée dans des bouteilles de 150 ml en utilisant une machine de remplissage appropriée. demineralized water sq 150 liters
Way to proceed
To a solution of sodium methyl p-hydroxy-benzoate, sodium propyl p-hydroxybenzoate and sodium saccharin in 30 liters of deionized water was added a wet ground suspension of sodium carboxymethyl cellulose in glycerin. After stirring for one hour, a suspension of microcrystalline cellulose in 60 liters of demineralized water was added, and polysorbate 80, 4-diphenylmethyl- (4-tert-butyphenyl) -l- was successively added with stirring. piperazinebutanol, antifoam silicone and flavoring substance. The volume of the mixture was adjusted to 150 liters with deionized water and the homogeneous suspension was poured into 150 ml bottles using a suitable filling machine.

Une même procédure a été suivie en utilisant 150 g de 4-diphénylméthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra- zinebutanol en tant qu'ingrédient actif à la place du 4-di phénylméthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, pour obtenir 1000 bouteilles contenant chacune une suspension de 150 mg du premier composant. A same procedure was followed using 150 g of 4-diphenylmethyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol as active ingredient instead of 4-diphenylmethyl - α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, to obtain 1000 bottles each containing a suspension of 150 mg of the first component.

EXEMPLE 11
On a préparé 50000 capsules contenant chacune 50 mg de 4-diphénylméthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra- zinebutanol en partant de la formulation suivante-: 4-diphénylméthyl-α-méthyl-α- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol 2500 g stéarate de magnésium 5000 g lactose pulvérisée séchée 11175 g pluronic F-68 ("Pluronic" est une marque déposée) 2000 g sulfate lauryle de sodium 1750 g
Manière de procéder
On a mélangé le 4-diphénylméthyl-α-méthyl-α-(4-tert- butylphényl)-1-pipérazinebutanol, le sulfate lauryle de sodium, la lactose et le Pluronic F-68, et on les a fait passer par un tamis de maille o,6 mm. On a ajouté le stéarate de magnésium et encapsulé le mélange dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées.EXAMPLE 11
50,000 capsules each containing 50 mg of 4-diphenylmethyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol were prepared starting from the following formulation-: 4-diphenylmethyl- α - methyl- α - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol 2500 g magnesium stearate 5000 g dried powdered lactose 11175 g pluronic F-68 ("Pluronic" is a registered trademark) 2000 g sodium lauryl sulfate 1750 g
Way to proceed
4-Diphenylmethyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol, sodium lauryl sulfate, lactose and Pluronic F-68 were mixed and passed through a mesh sieve o, 6 mm. Magnesium stearate was added and the mixture encapsulated in gelatin capsules of appropriate size.

EXEMPLE 12
On a préparé 100.000 tablettes contenant chacune 100 mg de 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butylphényl) -1-pipérazinebutanol au moyen de la formulation suivante 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-méthyl-α -(4-tert-butylphényl)-1-pipérazibebutanol 500 g cellulose microcristalline 1550 g lactose pulvérisée séchée 9620 g amidon de carboxyméthyl 570~g fumarate stéaryle de sodium 80 g dioxyde de silicium colloïdal 80 g
Manière de procéder
On a fait passer toutes les poudres par un tamis de mailles o,6 mm. On les a toutes mélangées dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes et on les a comprimées en tablettes de 125 mg en utilisant des disques de 6 mm et des poinçons biseautés plats. La durée de désintégration des tablettes était d'environ 60 secondes.EXAMPLE 12
100,000 tablets each containing 100 mg of 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol were prepared using the following formulation 4-di (4 -fluorophenyl) methyl- α -methyl- α - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazibebutanol 500 g microcrystalline cellulose 1550 g dried powdered lactose 9620 g carboxymethyl starch 570 ~ g sodium stearyl fumarate 80 g colloidal silicon dioxide 80 g
Way to proceed
All the powders were passed through a 0.6 mm mesh sieve. They were all mixed in a suitable mixer for 30 minutes and compressed into 125 mg tablets using 6mm discs and flat bevel punches. The disintegration time of the tablets was approximately 60 seconds.

EXEMPLE 13
On a préparé 10.000 suppositoires contenant chacun 20 mg. de 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-méthyl- -(4-tert-butyl- phényl)-1-pipérazinebutanol comme suit 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-méthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebu tanol 200 g huile théobroma 19800 g
Manière de procéder
L'huile théobroma a été fondue et le composé actif mis en suspension dans cette huile. Le mélange a été ensuite versé dans des moules à suppositoires appropriés de façon à réaliser des suppositoires de 2,0 g.EXAMPLE 13
10,000 suppositories each containing 20 mg were prepared. of 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α -methyl- - (4-tert-butyl-phenyl) -1-piperazinebutanol as follows 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α -methyl- α - (4-tert-butylphenyl) -1- piperazinebu tanol 200 g theobroma oil 19800 g
Way to proceed
The theobroma oil was melted and the active compound suspended in this oil. The mixture was then poured into suitable suppository molds so as to make suppositories of 2.0 g.

EXEMPLE 14
On a préparé 50.000 capsules contenant chacune 50 mg de 4-diphénylméthyl-α-(4-tert-butylnbényl)-1-pipérazinebutanol au moyen de la formulation suivante 4-diphénylméthyl- 0 < - < 4-tert-butylphényl) -1-pipérazinebutanol 2500 g stéarate de magnésium 5000 g lactose pulvérisée séchée 11175 g
Pluronic F-68 2000 g sulfate lauryle de sodium 1750 g
Manière de procéder
On a mélangé ensemble le 4-diphénylmethyl- -(4-tert- butylphénil)-1-pipérazinebutanol. le sulfate lauryle de sodium, la lactose et le Pluronic F-68 et on les a fait passer par un tamis de mailles o,6 mm. On a ajouté le stéarate de magnésium et encapsulé le mélange dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées.EXAMPLE 14
50,000 capsules each containing 50 mg of 4-diphenylmethyl- α-( 4-tert-butylnbényl) -1-piperazinebutanol were prepared using the following formulation 4-diphenylmethyl- 0 <- <4-tert-butylphenyl) -1 -piperazinebutanol 2500 g magnesium stearate 5000 g dried powdered lactose 11 175 g
Pluronic F-68 2000 g sodium lauryl sulfate 1750 g
Way to proceed
4-Diphenylmethyl- - (4-tert-butylphenil) -1-piperazinebutanol was mixed together. sodium lauryl sulfate, lactose and Pluronic F-68 and passed through a 0.6 mm mesh sieve. Magnesium stearate was added and the mixture encapsulated in gelatin capsules of appropriate size.

EXEMPLE 15
On a préparé 100.000 tablettes contenant chacune 5 mg de 4-di (4-fluorophényl)méthyl-α-(4-tert-butylphényl)-1-pi- pérazinebutanol en partant de la formulation suivante 4-di(4-fluorophényl)méthyl-α-(4-tert- butylphényl)-1-pipérazinebutanol 500 g cellulose microcristalline 1500 g lactose pulvérisée séchée 9620 g amidon decarboxyméthyl 570 g fumarate stéaryle de sodium 80 g dioxyde de silicium colloïdal 80 g Mani@@@ de procéder
On a fait passer toutes les poudres par un tamis de mailles de 0,6 mm. On les a ensuite toutes mélangées dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes et comprimes en tablettes de 125 mg en utilisant des disques de 6 mm et des poinçons biseautés plats. La durée de désintégration des tablettes était d'environ 60 secondes.EXAMPLE 15
100,000 tablets each containing 5 mg of 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-pi- pererazinebutanol were prepared starting from the following formulation 4-di (4-fluorophenyl) methyl- α-( 4-tert- butylphenyl) -1-piperazinebutanol 500 g microcrystalline cellulose 1500 g dried powdered lactose 9620 g decarboxymethyl starch 570 g sodium stearyl fumarate 80 g colloidal silicon dioxide 80 g How to proceed
All of the powders were passed through a 0.6 mm mesh screen. They were then all mixed in a suitable mixer for 30 minutes and compressed into 125 mg tablets using 6mm discs and flat bevel punches. The disintegration time of the tablets was approximately 60 seconds.

EXEMPLE 16
On a préparé 10.000 suppositoires contenant chacun 20 mg de 4-di(4-fluorophényl)méthyl- (-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol comme suit: 4-di (4-fluorophényl)méthyl (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol 200 g huile théobroma 19800 g
Manière de procéder
On a fait fondre l'huile de théobroma et mis le composé actif en suspension dans celle-ci. On a ensuite versé le mélange dans des moules à suppositoires appropriés pour ré- aliser des suppositoires de 2,0 g. EXAMPLE 16
10,000 suppositories each containing 20 mg of 4-di (4-fluorophenyl) methyl- (- (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol were prepared as follows: 4-di (4-fluorophenyl) methyl (4-tert- butylphenyl) -1-piperazinebutanol 200 g theobroma oil 19800 g
Way to proceed
The theobroma oil was melted and the active compound suspended therein. The mixture was then poured into suitable suppository molds to make 2.0 g suppositories.

Claims

1.- Piperazine derivatives of general formula

where R1 represents a cycloalkyl or cycloalkenyl group, each of these groups containing 5 or 6 carbon atoms, or a thyenyl group, or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl or lower alkyl group, R2 represents an atom hydrogen or halogen, or a trifluoromethyl or lower alkyl group,

R3 represents a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl group, or a cycloalkyl group comprising 5 or 6 carbon atoms, and R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, as well as addition salts pharmacologically acceptable acids of these derivatives.

2.- piperazine compounds according to claim 1, characterized in that R4 represents a hydrogen atom.

3.- Piperazine compounds according to claim 1, characterized in that R represents a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, or a cyclohexyl group, R2 represents a hydrogen or halogen atom, R3 represents an atom hydrogen or a lower alkyl group, and R4 represents a hydrogen atom or a methyl group.

4. Piperazine compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R3 represents an isopropyl or tert-butyl group.

5.- Piperazine compounds according to any one of claims 1 to 4, characterized in that a substituting halogen atom is fluorine or chlorine.

6.- 4-Diphenylmethyl- - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol and its pharmacologically acceptable acid addition salts.

7.- 4-diphenylmethyl- α -methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol and its pharmacologically acceptable acid addition salts.

8.- 4 (-phenyl -4-fluorobenzyl) - - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol and its pharmacologically acceptable acid addition salts.

9.- 4-Di (4-fluorophenyl) methyl- α methyl- α-( 4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol and its pharmacologically acceptable acid addition salts.

10.- 4-Di (4-fluorophenyl) methyl-d - (4-isopropyl-phenyl) -1-piperazinebutanol and its pharmacologically acceptable acid addition salts.

11.- 4-Di (4-fluorophenyl) methyl d - (4-tert-butylphenyl) -1-piperazinebutanol and its pharmacologically acceptable acid addition salts.

12.- 4 - (α -cyclohexyl-4-fluorobenzyl) - - (4-tertbutylphenyl) -1-piperazinebutanol and its pharmacologically acceptable addition salts.

13. A process for preparing a piperazine derivative according to claim 1, characterized in that it comprises the reaction of a halide of general formula

where R3 and R4 are as defined in claim 1.

(where R and R2 are defined as in claim 1 and X represents a chlorine or bromine atom) with a mono-substituted piperazine of general formula

14.- Process for preparing a piperazine derivative according to claim 1, characterized in that R4 represents a hydrogen atom which comprises the reduction of the carbonyl group (s) of a compound of general formula

(wherein R, R2 and R3 are as defined in claim 1) to convert the carbonyl group (s) to -CH (OH) - or to -CH2 -, as appropriate.

15.- The method of claim 14, characterized in that the reduction of the carbonyl group of a compound of general formula VII to a -CH (OEI) - group is carried out with sodium borohydride in an inert organic solvent at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent.

16.- The method of claim 11t, characterized in that the reduction of the carbonyl group adjacent to the piperazine radical of a compound of general formula VIII in -CII2- and the concomitant reduction of the other carbonyl group in -CH (OII) -, or the reduction of the carbonyl group adjacent to the piperazine radical of general formula IX to -C1i2- is carried out with lithium aluminum hydride in an inert organic solvent at a temperature between 20 C and 80 C.

17.- Process for the preparation of a piperazine derivative according to claim 1, characterized in that R4 represents a lower alkyl group which comprises the reaction of the carbonyl group of a compound of general formula VII according to claim 14, or a compound general formula

(where R and R are defined as in claim 1, and R4 'represents a lower alkyl group) with a magnesium derivative of the general formula

YMg-R4 'XVII or

(where R3 is as defined in claim 1) and R4 'is as defined above and Y represents a chlorine, bromine or iodine atom respectively, and hydrolyzing the magnesium complex thus obtained.

18.- A method according to claim 17, characterized in that the reaction of the compound of general formula VII as indicated in claim 14, or a compound of general formula XVT, with the 0e magnesium derivative of general formula

XVII or XVIII respectively, is carried out in an inert organic solvent at a temperature between 200C and the boiling point of the solvent, and the hydrolysis of the resulting magnesium complex is carried out with an aqueous solution of ammonium chloride.

wherein R3 and R4 are as defined in claim 1 and X represents a chlorine or bromine atom.

(where R1 and R2 are as defined in claim 1) with a hydroxide halide of the general formula

19.- A process for the preparation of a piperazine derivative according to claim 1, characterized in that it comprises the reaction of an N-arylmethylpiperazine derivative of general formula

20.- Method according to any one of claims 13 to 19, characterized in that it further comprises the step of converting by a method known per se a piperazine derivative of general formula specified in claim 1 and thus obtained. to a pharmacologically acceptable acid addition salt.

21. Pharmaceutical compositions which comprise as an active ingredient a piperazine derivative according to any one of claims 1 to 12, or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and in association with a pharmaceutically acceptable carrier.

22.- Piperazine derivatives of the general formula specified in claim 1, and their pharmacologically acceptable acid addition salts, for their use as medicaments, and more particularly for the treatment of angina, vascular insufficiency cerebral or peripheral or dizziness or in cases of allergy or rhinitis, or when the use of a non-sedating anti-histamine compound is indicated.