<EMI ID=1.1>
La présente invention concerne des dérivés de l'acide.
phénylacétique, ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés.
Plus particulièrement, la présente invention concerne
un procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique
comportant un groupe alcényloxy ou un groupe alcynyloxy en positic
4 de l'acide phénylacétique et répondant à la formule (I) :
<EMI ID=2.1>
dans laquelle R et R<2> représentent chacun un atome d'hydrogène un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, tandi que R<3> représente un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone ces dérivés exerçant, comme on le sait, des activités pharmacologiques utiles telles que des activités antipyrétiques, antiinflammatoires, analgésiques et antispasmodiques, comme décrit dans la publication de Brevet Japonais n[deg.] 7421/1973.
La présente invention concerne également de nouveau dérivés de l'acide phénylacétique utiles comme produits intermé-
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
médiaires sont des 2,2,2-trihalo-l-aryléthanols répondant à la formule (III) :
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
dessus, tandis que X représente un atome de chlore ou un atome de brome,
de même que des dérivés de l'acide phénylacétique répondant à la formule (IV) :
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R , R2 et R<3> ont les significations définies cidessus, tandis que R4 représente un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe arylthio.
<EMI ID=8.1>
répondant à la formule (I) ci-dessus ont été préparés spécifiquement par un des procédés suivants :
1) la chlorométhylation d'un dérivé de phénol correspondant et la transformation du dérivé chlorométhyle en un composé de nitrile, puis hydrolyse, comme décrit dans la publica-
<EMI ID=9.1>
Brevet Japonais n[deg.] 74215/1973 ;
3) l'alkylation d'un 4-hydroxyphénylacétamide correspondant, puis hydrolyse, comme décrit dans la publication de la demande de Brevet Japonais (OPI) n[deg.] 26244/1974, et
4) la réaction d'un réactif de Grignard d'un chlorure de 4-allyloxybenzyle avec de l'anhydride carbonique, puis hydrolyse comme décrit dans la publication de la demande de Brevet Japonais
(OPI) n[deg.] 94643/1973.
Toutefois, on considère que les procédés classiques ci-dessus ne sont pas avantageux, étant donné qu'ils ne permettent pas d'obtenir les composés désirés de formule (I) ci-dessus avec un haut rendement ou qu'ils ne sont pas applicables à la préparation des composés désirés de formule (I) à l'échelle industrielle.
En d'autres termes, le procédé (1) ci-dessus a tendance à provoquer des réactions secondaires lors de l'étape de chlorométhylation,
si bien qu'il est alors très difficile de préparer sélectivement les composés désirés ; le procédé (2) ci-dessus ne peut être appliqué à la préparation des composés désirés à l'échelle industrielle, étant donné que la préparation -des matières de départ
(à savoir les composés de l'acide 4-hydroxyphénylacétique) est très compliquée et peu commode ; le procédé (3) ci-dessus est une modification du procédé (1) et, par conséquent, il présente également les inconvénients associés à ce dernier 'et le procédé (4) ci-dessus nécessite un réactif de Grignard dont la préparation à l'échelle industrielle est très difficile, étant donné qu'il nécessite des conditions absolument anhydres compte tenu de la nature des réactifs de Grignard.
La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait préparer aisément les dérivés de l'acide phénylacétique répondant à la formule (I) ci-dessus à partir de composés phénoliques et d'un trihaloacétaldéhyde, qui sont des matières premières industrielles <EMI ID=10.1>
aisément disponibles et ce, en passant par de nouveaux produits intermédiaires répondant aux formules (III) et (IV) décrites ciaprès ; la présente invention est basée sur cette découverte.
Le procédé de préparation des dérivés de l'acide phénylacétique de formule (I) suivant la présente invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant :
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<EMI ID=12.1>
tandis que Y représente un atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyloxy.
Le procédé de la présente invention sera illustré plus en détail ci-après.
Première étape
La première étape consiste à faire réagir un dérivé phénolique répondant à la formule (II) avec un halogénure ou un ester d'acide arylsulfonique répondant à la formule (II') en présence d'une base.
Les dérivés phénoliques de formule (il) , utilisés comme matières de départ, peuvent être aisément obtenus en faisant réagir un composé phénolique correspondant et du chloral en présence d'une base comme décrit, par exemple, dans le Brevet Autrichien n[deg.] 141159 (1935) et dans "Chem. Abst.", 29, 4021 (1935). Des exemples spécifiques pour la préparation des matières de départ de formule (II) sont donnés dans les exemples de référence décrits ci-après.
Parmi les haiogénures ou les esters d'acides arylsulfoniques de formule (II') utilisés comme réactifs dans la réaction ci-dessus, il y a, par exemple, le chlorure d'allyle, le bromure d'allyle, le chlorure de crotyle, le bromure de crotyle, le bromure de propargyle, le chlorure de méthallyle, le bromure
<EMI ID=13.1>
le tosylate d'allyle, le tosylate de méthallyle et.analogues,
qui sont des matières premières aisément disponibles dans l'industrie chimique. Ces halogénures ou ces esters d'acides arylsulfoniques peuvent être utilisés en une proportion se situant entre une quantité à peu près équimolaire et un léger excès molaire
par rapport au dérivé phénolique de formule (il).
La réaction de la première étqpe est généralement
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utilisées, il y a, par exemple, les bases inorganiques telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues, les alcoxydes de métaux tels que les alcoxydes de sodium, les alcoxydes de potassiu et analogues, les amines organiques telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la diméthylaniline et analogues. Il est préférable d'utiliser des bases inorganiques étant donné qu'elles sont des matières industrielles aisément disponibles et qu'elles possèdent une haute sélectivité lors de la réaction. Ces bases peuvent être utilisées en une proportion se situant entre une quantité à peu près équimolaire et un léger excès molsire vis-à-vis du dérivé phénolique de formule (II).
Lorsqu'on effectue la réaction de la première étape, il est préférable d'utiliser un solvant organique inerte. Parmi les solvants de ce type, il y a, par exemple, les cétones telles que l'acétone, la méthyléthyl-cétone et analogues, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol et analogues, les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et analogues, de même que les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, l'hexane et analogues.
La réaction se déroule régulièrement à la température ambiante mais, de préférence, elle est effectuée à la température de reflux du solvant utilisé afin de favoriser la réaction et améliorer le rendement en produit désiré. Le temps de la réaction
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
Dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus, les nouveaux composés, à savoir les 2,2,2-trihalo-l-aryléthanols répondant à la formule (III), peuvent être préparés avec un haut rendement. Les composés obtenus peuvent être isolés du mélange réactionnel ou ils peuvent être utilisés directement lors de l'étape suivante sans être isolés du mélange réactionnel.
Parmi les 2,2,2-trihalo-l-aryléthanols ainsi obtenus, il y a, par exemple, le 2,2,2-trichloro-l-(4-allyloxy-3-chlorophényl)-éthanol, le 2,2,2-trichloro-l-(4-propargyloxy-3-chlorophényl)-éthanol., le 2,2,2-trichloro-l-(4-crotyloxy-3-chlorophényl) éthanol, le 2,2,2-trichloro-l-(4-prényloxy-3-chlorophényl)-éthanol,
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
Deuxième étape
La deuxième étape consiste à faire réagir le 2,2,2trichloro-1-�ryléthanol de formule (II) obtenu comme décrit cidessus avec un composé de formule (III'). Parmi les composés de formule (III') il y a, par exemple, l'eau (R4=OH), les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol et
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<EMI ID=20.1>
le tolyl-mercaptan et analogues (R4 = groupe alkylthio ou arylthio)
La réaction de la deuxième étape est généralement effectuée en présence d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux comme agent de condensation ; du point de vue économique, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium est préféré.
<EMI ID=21.1>
De préférence, l'agent de condensation peut être utilisé en une quantité d'au moins 3 moles, mieux encore, une quantité de 3 ou 4 moles par mole du composé de formule (III) afin d'obtenir le composé désiré de formule (IV) avec une haute sélectivité.
Lorsqu'on effectue la réaction de la deuxième étape, du point de vue économique, il est avantageux de pouvoir utiliser les mêmes types de solvants que ceux employés lors de la première étape et différents des solvants hydrocarbonés. Par exemple,
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groupe alcoxy), ces alcools peuvent être utilisés en excès pour faire office à la fois de réactifs et de solvants. Lorsque les composés de formule (III') sont des thiols (R4 = groupe alkylthio ou arylthio), on peut également utiliser des alcools comme solvants étant donné que ces thiols réagissent d'une manière beaucoup plus prédominante avec les composés de formule (III) que les alcools utilisés comme solvants..
La réaction se déroule régulièrement à la température ambiante, mais elle peut également être effectuée à la température de reflux du solvant utilisé afin de favoriser la réaction et améliorer le rendement en produit désiré. Le temps de.la réaction varie suivant la température réactionnelle utilisée, mais il se situe généralement entre environ 3 et environ: 24 heures.
Les composés obtenus de formule (IV) peuvent à nouveau être isolés du mélange réactionnel ou ils peuvent être utilisés directement lors de l'étape ultérieure sans être isolés du mélange réactionnel.
Parmi les dérivés de l'acide phénylacétique de formule (IV) ainsi obtenus, il y a, par exemple, l'acide 3-chloro-4allyloxy-a-méthoxy-phénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxya-éthoxyphénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxy-a-isopropoxyphénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxy-a-éthylthiophénylacétique,
<EMI ID=23.1>
gyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-propargyloxya-phénylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-crotyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide 3-chloro-4-crotyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-crotyloxy-a-phénylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-méthallyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide
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chloro-4-méthallyloxy-a-phénylthiophénylacétique, l'acide 3méthoxY-4-allyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide 3-méthoxy-4allyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-méthoxy-4-allyloxya-phénylthiophénylacétique, l'acide 3-méthyl-4-allyloxy-a-méthoxy-phénylacétique, l'acide 3-méthyl-4-allyloxy-a-méthylthiophényl-
<EMI ID=25.1>
l'acide 3-bromo-4-allyloxy-a-méthoxyphénylacétique', l'acide 3bromo-4-allyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-bromo-4allyloxy-a-phénylthiophénylacétique, l'acide 3,5-dichloro-allyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide 3,5-dichloro-4-allyloxy-a-
<EMI ID=26.1>
a-méthylthiophénylacéti que, l'acide 3-chloro-4-(3,3-diméthyl- allyloxy)-a-phénylthiophénylacétique et analogues.
Troisième étape
La troisième étape est une réduction du dérivé d'acide phénylacétique de formule (IV). Cette réduction peut être effectuée par différents procédés suivant le type de substi-
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<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
présence d'un catalyseur que l'on emploie généralement pour l'hydrogénation catalytique d'un éther benzylique, par exemple, des catalyseurs de nickel tels que le nickel de Raney, des catalyseurs de palladium tels que le noir palladié ou des catalyseurs de platine. Parmi les solvants pouvant être utilisés dans la réduction ci-dessus, il y a, par exemple, l'eau, l'acétone, les hydrocarbures, les éthers, etc. On peut effectuer la réduction
à la température ambiante et sous pression atmosphérique. Afin d'améliorer la sélectivité de la réduction, on peut employer des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique et analogues ou encore des bases organiques ou inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, la triéthylamine,
la pyridine et analogues, encore que l'utilisation de ces acides ou de ces bases ne soit pas essentielle. En variante, au lieu
de l'hydrogénation catalytique décrite ci-dessus, on peut également adopter une réaction de réduction habituelle dans laquelle
on utilise un halogénure d'hydrogène. Par exemple, on peut effectuer la réaction de réduction en utilisant de l'iodure d'hydrogène, une combinaison de phosphore rouge et d'iodure d'hydrogène (ou d'iode) ou encore une combinaison de phosphore rouge et d'acide chlorhydrique. Cette réduction peut être effectuée dans l'eau
ou l'acide acétique comme solvant mais, conjointement avec l'eau ou l'acide acétique, on peut également utiliser d'autres solvants ne participant pas à la réduction, par exemple, des solvants d'hydrocarbures et d'éthers. On peut achever la réduction en chauffant le système réactionnel à la température de reflux pen-
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<EMI ID=31.1>
réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique et en suivant le procédé de réduction décrit ci-dessus pour les
<EMI ID=32.1>
peut également effectuer la réduction par un procédé habituel
en utilisant, par exemple, une combinaison d'étain ou de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique, ou encore en effectuant une hydrogénation catalytique en utilisant, par exemple, du cuivre, des oxydes chromiques, des sulfures de molybdène, etc.
Lorsque R4;est un groupe alkylthio ou un groupe arylthio, on peut adopter une désulfuration classique d'un acide a-thiocarboxylique par réduction. En d'autres termes, on peut effectuer la réduction en utilisant des catalyseurs de nickel tels que le nickel de Raney, une combinaison de zinc,et d'acide acétique, d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide nitrique, ou encore des amalgames tels que l'amalgame d'aluminium, l'amalgame de zinc, l'amalgame de sodium, etc.
Lorsqu'on effectue la réduction, il.importe que les substituants éventuellement présents sur la.fraction-aromatique des dérivés de l'acide phénylacétique de formule (IV) ne soient pas altérés dans les conditions de réduction adoptées. A cet égard, du point de vue pratique, il est préférable d'utiliser
une combinaison de zinc et d'acide acétique, d'acide chlorhydrique d'acide sulfurique ou d'acide nitrique, ou encore de l'amalgame de sodium dans un alcool lorsque le groupe R4 des dérivés de l'acide phénylacétique est un groupe alkylthio ou un groupe arylthio.
La réaction se déroule régulièrement à la température
<EMI ID=33.1>
de reflux du solvant utilisé afin d'activer la réaction et d'améliorer le rendement en produit désiré. Le temps de la réaction varie suivant la température réactionnelle adoptée, mais il se
<EMI ID=34.1>
La présente invention sera illustrée plus en détail par les exemples de référence et les exemples ci-après qui sont cependant donnés uniquement à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif. Sauf indication contraire, toutes les parties tous les pourcentages, tous les rapports et analogues sont en poids
Exemple de référence 1
Dans un ballon de 200 ml à trois tubulures, à la température ambiante, on agite 25,70 g (0,02 mole) d'o-chloro-
<EMI ID=35.1>
ajoute 1,4 g (0,001 mole) de carbonate. de potassium, puis on agite. Après une heure, on ajoute une quantité supplémentaire <EMI ID=36.1>
agiter le mélange obtenu dans un bain d'huile maintenu à une température inférieure à 40[deg.]C, pendant 12 heures. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau au mélange qu'on dilue ensuite avec 200 ml de chloroforme. On acidifie le mélange obtenu avec de l'acide
<EMI ID=37.1>
la couche aqueuse avec 200 ml de chloroforme et on sèche l'extrait de chloroforme combiné sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, on élimine le solvant par distillation et l'on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 46,01 g (rendement :
83%) de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol ayant
<EMI ID=38.1>
Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CCI ) o :
3,90 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,9-7,7 (m, 3H),
Exemple de référence 2
On ajoute 1,38 g (10 millimoles) de carbonate de potassium à 80 ml de benzène et, au mélange ainsi obtenu, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution
<EMI ID=39.1>
de benzène, puis on agite. Après une heure, on chauffe le mélange
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
l'on chauffe ensuite pendant 15 heures avec agitation. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN et on sépare la couche de benzène. On extrait la couche aqueuse avec du benzène et on sèche l'extrait de benzène combiné sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine, le solvant par distillation et
<EMI ID=42.1>
chloréthanol comme produit brut.
Exemple
On dissout 10,5 g (0,1 mole) de chlorure de prényle
<EMI ID=43.1>
agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 45 heures. A la solution ci-dessus, on ajoute 27,6 g (0,1 mole)
de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dissous dans 40 ml d'acétone et 6,91 g (0,05 mole) de carbonate de potassium, puis on agite le mélange obtenu tout en chauffant à une température de 55[deg.]C, pendant 24 heures. Ensuite, au mélange obtenu, on ajoute 1,05 g (0,01 mole) de chlorure de prényle et
2 g de carbonate de potassium, puis on agite à la température précitée (55[deg.]C) pendant 2 heures. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, par filtration, on élimine la substance éventuellement précipitée et on concentre le filtrat sous pression réduite. Au concentrat, on ajoute de l'éther diéthylique et de l'acide chlorhydrique dilué, puis on sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et, par chromatographie
<EMI ID=44.1>
éthanol.
<EMI ID=45.1>
1610, 1503, 1386, 1290, 1265, 1200, 1063, 990, 920, 820.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
Calculé : C 45,38 ; H 4,10 (%).
Exemple 2
On dissout le produit brut de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol obtenu comme décrit à l'exemple de référence 1 dans 200 ml d'acétone. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 27,64 g (0,20 mole) de carbonate de potassium et 25 g
(0,20 mole) de bromure d'allyle, puis on agite le mélange obtenu
à la température ambiante pendant 3 heures. On chauffe le mélange
<EMI ID=51.1>
heures. Après avoir laissé refroidir le mélange .réactionnel à la température ambiante, on y ajoute 50 ml d'eau pour dissoudre le sel inorganique éventuel et l'on concentre le mélange en séparant l'acétone par distillation sous pression réduite. On acidifie
<EMI ID=52.1>
du chloroforme. On sèche l'extrait et,. après avoir séparé le solvant par distillation, on distille le résidu obtenu sous pression réduite et on obtient 36,3 g (rendement : 57,5%, calculés sur 0,20 mole d'o-chlorophénol utilisé comme matière de départ) de 1-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol ayant un point d'ébullition de 146-148[deg.]C/0,2 mm de Hg., <EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
5,00-5,67 (m, 2H), 5,67-6,43 (m, 1H), 6,70-7,73 (m, 3H). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (pellicule liquide,
<EMI ID=55.1>
Exemple 3
Comme décrit à l'exemple de référence 1, on prépare
45,47 g d'un produit brut de 1-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-
trichloréthanol à partir de 0,20 mole d'o-chlorophénol et 0,30
��
mole de chloral en présence d'une quantité catalytique de carbonate de potassium. On dissout le produit brut ainsi obtenu dans
200 ml d'acétone et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 27,64 g de carbonate de potassium et 15,3 g de chlorure d'allyle au lieu du bromure d'allyle utilisé à l'exemple 1. On chauffe le mélange réactionnel à une température de 30 à 40[deg.]C et on l'agite pendant
12 heures. Ensuite, on traite le mélange comme décrit à l'exemple 2 et on soumet le produit brut obtenu à une analyse quantitative par chromatographie gazeuse (1 m Diasolid ZS, 1600). Cette ana-
<EMI ID=56.1>
allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol est obtenu avec-un rendement de 41%.
Exemple 4
On dissout 6,38 g de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)2,2,2-trichloréthanol dans 50 ml d'acétone et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 3,5 g de carbonate de potassium et 3,02 g de bromure d'allyle. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, puis on le chauffe à une température de 30-40[deg.]C et ensuite, on agite pendant 15 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau et on élimine l'acétone par distil-
<EMI ID=57.1>
et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait et on le
<EMI ID=58.1>
en colonne [gel de silice, élution avec un mélange 1:1 (en volume)
<EMI ID=59.1>
84%) de l-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol pur.
Exemple 5
On dissout 3,72 g (13,5 millimoles) de 1-(3-chloro4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol et 1,64 g (13,5 millimoles) de bromure d'allyle dans 40 ml d'acétone et on agite vigoureusement la solution ainsi obtenue tout en refroidissant avec de l'eau et en agitant pendant 48 heures en présence de 1,87 g-(13,5 milli-
<EMI ID=60.1>
moles) de carbonate de potassium. Au terme de la réaction, on élimine la majeure partie du solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et l'on ajoute de l'éther diéthylique au mélange. Ensuite, on décompose le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration de la couche organique,
on concentre le filtrat et l'on obtient 3,30 g (rendement : 77%) de 1-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol sous forme d'une substance huileuse visqueuse.
Exemple 6
On dissout 6,37 g (114 millimoles) d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de méthanol et, à la solution ainsi obtenue,
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2,2,2-trichloréthanol dissous dans 5 ml de méthanol, sous une atmosphère d'argon, tout en refroidissant avec de l'eau glacée
et en agitant. Ensuite, on élève lentement la température du mélange obtenu puis, après 30 minutes, on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et l'on élimine la majeure partie du solvant par distillation. On ajoute de l'éther diéthylique au résidu, puis on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la* couche d'éthanol, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
<EMI ID=62.1>
sous pression réduite et l'on obtient 4,05 g d'acide a-méthoxy3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique sous forme d'une substance huileuse visqueuse. On distille une portion du produit obtenu et l'on obtient un produit pur ayant un point d'ébullition de
<EMI ID=63.1>
tallise lorsqu'on la laisse reposer pour donner un produit solide ayant un point de fusion de 65-67[deg.]C. Rendement brut : 84%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm" ) : 3075, 1725,
1645, 1603, 1500, 1260, 1200, 1100, 1057, 990, 930: 810.
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
(m, 2H), 5,75-6,22 (m, 1H), 6,72-7,48 (m, 3H), 10,06 (large s, 1H).
Exemple 7
On dissout 1 g (18 millimoles) d'hydroxyde de potassium dans 5 ml de méthanol et, à la solution ainsi formée, on ajoute 364 mg (3,3 millimoles) de thiophénol sous une atnosphère d'argon, tout en refroidissant avec ds l'eau glacée et en agitant. Après 10 minutes, au mélange obtenu, on ajoute 948 mg (3 millimoles) de 1-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dissous
dans 1,5 ml de méthanol et on chauffe à reflux le mélange réaction.nel obtenu pendant 2,5 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on élimine la majeure partie du solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther diéthylique au résidu et on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm" ) : 3060, 1712,
1645, 1600, 1500, 1262, 1060, 995, 930, 807, 745, 690.
<EMI ID=68.1>
4,57 (large d, J=4Hz, 2H), 4,77 (s, 1H), 5,10-5,63 (m, 2H), 5,73-6,47 (m, 1H), 6,67-7,65 (m, 3H), 10,40 (large s, 1H).
Exemple 8
A 5 ml de méthanol, on ajoute une solution aqueuse
à 20% de 2 g (5,70 millimoles) d'un sel de sodium de méthylmercaptan et de 670 mg (12 millimoles) d'hydroxyde de potassium. Ensuite, au mélange obtenu, on ajoute 948 mg (3 millimoles) de l-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dissous dans 1,5 ml de méthanol, sous une atmosphère d'argon, tout en refroidissant avec de l'eau glacée et en agitant, puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel obtenu pendant 2,5 heures. Ensuite, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on élimine la majeure partie du solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther diéthylique au résidu et on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
Après filtration, on concentre le filtrat pour obtenir 670 mg (rendement :
<EMI ID=69.1>
forme de cristaux. Pour l'analyse, on purifie une portion du produit ainsi obtenu par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 94-95[deg.]C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr, cm ) : 1720,
1700, 1647, 1570, 1500, 1290, 1262, 1174, 1000, 987, 922, 914.
<EMI ID=70.1>
2,07 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,54 (large d, J=4Hz, 2H), 5,14-5,51
(m, <2>H), 5,80-6,<2>9 (m, 1H), 6,78-7,51 (m, 3H), 10,75 (large s, 1H).
Exemple 9
A 1 ml d'acide acétique, on ajoute 40 mg (1,3 millimole) de phosphore rouge, 30 mg d'acide iodhydrique à 57% et
<EMI ID=71.1>
acétique, puis on chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 5 heures, tout en agitant vigoureusement. Après avoir laissé refroi-dir le mélange à la température ambiante, on y ajoute de l'éther diéthylique et de l'eau, puis on sépare la couche organique. On lave la couche organique avec de l'eau et on transfère la substance acide que contient éventuellement la couche organique, dans une couche aqueuse en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la couche d'éther avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
Après filtration, on concentre le filtrat et on purifie le résidu obtenu par chromatographie dans une colonne de silicagel pour obtenir 113 mg (rendement
50%) d'acide 3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique (alclofénac).
Exemple 10
On dissout 400 mg (1,2 millimole) du produit brut d'acide a-phénylthio-3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique préparé comme décrit à l'exemple 6 dans 2 ml d'acide acétique et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 235 mg (3,6 millimoles) de poudr< de zinc, puis on chauffe à reflux pendant 4,5 heures en agitant vigoureusement. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on y ajoute de l'éther diéthylique et de l'eau, puis on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre la couche organique et on concentre le filtrat pour obtenir 256 mg (rendement : 94%) d'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique (alclofénac) sous forme de cristaux.
On recristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir un produit pur ayant un point de fu-
<EMI ID=72.1>
mentionné dans la littérature est de 92-94[deg.]C).
Exemple 11
On dissout 417 mg (1,53 millimole) de l'acide améthylthio-3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique brut préparé comme décrit à l'exemple 8 dans 2 ml d'acide acétique et,' à la solution ainsi obtenue, on ajoute 300 mg (4,6 millimoles) de poudre de zinc, puis on chauffe à reflux pendant 4,5 heures tout en agitant vigoureusement. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel
à la température ambiante, on y ajoute de l'éther diéthy�ique et de l'eau, puis on sépare la couche organique. On lave la couche organique avec de l'eau et on transfère la substance acide que contient éventuellement la couche organique, dans une couche aqueuse en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. On sépare la couche aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la couche d'éther avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on concentre le filtrat pour obtenir 246 mg (rendement : 71%) d'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique (alclofénac) sous forme de cristaux. Le produit obtenu a un point de fusion de 91-92[deg.]C après recristallisation
<EMI ID=73.1>
Exemple 12
On dissout 7,33 g (21,3 millimoles) de 1-(3-chloro4-prényloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dans 22 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 18,3 g (12,8 millimoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 22 ml de méthanol au cours d'une période de 2 heures, tout en chauffant'à 50[deg.]C et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant une heure sup-
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
filtre avec du méthanol. On concentre le filtrat combiné et le produit de lavage au méthanol, puis on dissout le concentrat obtenu dans une faible quantité d'eau. On lave la solution obtenue avec de l'éther diéthylique et on la décompose avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la couche organique avec de l'éther diéthylique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise les cristaux bruts obtenus (5,74 g, rendement : 94,6%) dans un mélange de n-hexane et d'acétate
<EMI ID=76.1>
3-chloro-4-prényloxy-phénylacétique d'un point de fusion de 88-89[deg.]C Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr, cm ) : 3050,
1770, 1735, 1675, 1605, 1505, 1470, 1450, 1400, 1295, 1270, 1250,
1180, 1100, 1060, 990, 820, 750, 690.
<EMI ID=77.1>
1,72 (large s, 6H), 3,30 (s, 3H), 4,53 (large d, J=6HZ, 2H), 4,63 (s, 1H), 5,43 (large t, J=6Hz, 1H), 6,75-7,43 (m, 3H), 8,95 (large s, 1H).
<EMI ID=78.1>
Trouvé : C 59,11 ; H 6,12 (%)
Calculé : C 59,06 ; H 6,02 (%).
Exemple 13
Au moyen d'un tube en verre, on souffle 4,9 g
(101 millimoles) de méthyl-mercaptan dans une-solution de 12,5 g
(224 millimoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 56 ml d'éthanol, sous une atmosphère d'argon et tout en refroidissant avec de l'eau glacée de façon à dissoudre le.méthylmercaptan dans, la solution-. Après avoir laissé reposer le mélange pendant ' quelques minutes, à la solution obtenue, on ajoute 11,6 g (33,7
<EMI ID=79.1>
nol dissous dans 20 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu
à la température ambiante pendant 2 jours et on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique, tout en refroidissant avec de l'eau glacée. On extrait le mélange avec de l'éther diéthylique, on le lave avec de l'eau et on le rend basique avec 1,90 g (34 millimoles) d'hydroxyde de potassium. On sépare la couche aqueuse et on la lave avec de l'éther diéthylique. On acidifie à nouveau la couche aqueuse et on extrait la couche organique avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait obtenu avec une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de sodium et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie les cristaux obtenus (9,3 g ; rendement : 92,1%) par chromatographie en colonne
(8,1 g ; rendement : 80,2%).
On purifie davantage le produit ainsi obtenu par recristallisation dans du n-hexane pour obtenir de l'acide a-méthylthio-3-chloro-4-prényloxy-phénylacétique pur ayant un point de fusion de 83-85[deg.]C avec un rendement de 69,7%.
<EMI ID=80.1>
2900, 1699, 1600, 1500, 1465, 1435, 1400, 1290, 1255, 1180,
1060, 1000, 915, 810, 745, 685.
<EMI ID=81.1>
1,68 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2, 06 (s, 3H), 4,36 (s, 1H), 4,52
<EMI ID=82.1>
11,14 (s, 1H).
<EMI ID=83.1>
Trouvé : C 55,98 ; H 5,68 (%)
Calculé : C 55,90 ; H 5,70 (%).
Exemple 14
On dissout 1,79 g (6 millimoles) d'acide a-méthylthio3-chloro-4-prényloxy-phénylacétique dans 10 ml d'éthanol et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 8 g d'amalgame de sodium à 6%, puis on agite vigoureusement à la température ambiante pendant
24 heures. On ajoute de l'eau au mélange pour dissoudre la substance solide éventuellement présente et on essore le mélange à la trompe pour éliminer le mercure. On élimine l'éthanol du filtrat par distillation sous pression réduite; et on décompose le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait la couche organique avec de l'éther diéthylique et on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le:.concentre. On purifie les cristaux obtenue (1,51 g) par
<EMI ID=84.1>
mélange 1:4 (en volume) d'acétate d'éthyle et de n-hexane) pour obtenir 1,39 g (rendement : 91%) d'acide 3-chloro-4-prényloxyphénylacétique. On recristallise le produit ainsi obtenu, dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir 1,02 g
(rendement : 67%) d'un produit pur ayant un point de fusion de
81-82[deg.]C.
<EMI ID=85.1>
2500, 1700, 1605, 1500, 1415, 1390, 1300, 1270, 1250, 1200, 1170,
1055, 995, 810.
<EMI ID=86.1>
1,75 (large s, 6H), 3,47 (s, 2H), 4,47 (d, J=6,5Hz, 2H), 5,43
(large t, J=6,5Hz, 1H), 6,6-7,27 (m,.3H), 11,8 (s, 1H).
<EMI ID=87.1>
Trouvé : C 61,51 ; H 5,96 (%) -
Calculé : C 61,30 ; H 5,94 (%) .
Exemple 15
On dissout 6,5 g (116 millimoles) d'hydroxyde de potassium, 3,84 g (34,9 millimoles) de thiophénol et 8 g (23 millimoles) de l-(3-chloro-4-prényloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dans 50 ml d'éthanol et on agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 24 heures. On acidifie le mélange avec
de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche
<EMI ID=88.1>
tre le filtrat sous pression réduite et on purifie-le résidu par- chromatographie en colonne pour obtenir 5,42 g (rendement : 64%) d'acide a-phénylthio-3-chloro-4-prényloxyphénylacétique d'un point de fusion de 92-94[deg.]C.
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
685.
<EMI ID=91.1>
1,70 (s, 1H), 1,76 (s, 3H), 4,44 (d, J=7Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 5,39 (large t, 1H), 6,62-7,40 (m, 8H), 11,50 (large s, lE).
<EMI ID=92.1>
Trouvé : C 62,80 ; H 5,23 (%)
<EMI ID=93.1>