<EMI ID=1.1>
La présente invention concerne des dérivés de l'acide.
phénylacétique, ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés.
Plus particulièrement, la présente invention concerne
un procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique
comportant un groupe alcényloxy ou un groupe alcynyloxy en positic
4 de l'acide phénylacétique et répondant à la formule (I) :
<EMI ID=2.1>
dans laquelle R et R<2> représentent chacun un atome d'hydrogène un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, tandi que R<3> représente un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone ces dérivés exerçant, comme on le sait, des activités pharmacologiques utiles telles que des activités antipyrétiques, antiinflammatoires, analgésiques et antispasmodiques, comme décrit dans la publication de Brevet Japonais n[deg.] 7421/1973.
La présente invention concerne également de nouveau dérivés de l'acide phénylacétique utiles comme produits intermé-
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
médiaires sont des 2,2,2-trihalo-l-aryléthanols répondant à la formule (III) :
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
dessus, tandis que X représente un atome de chlore ou un atome de brome,
de même que des dérivés de l'acide phénylacétique répondant à la formule (IV) :
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R , R2 et R<3> ont les significations définies cidessus, tandis que R4 représente un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe arylthio.
<EMI ID=8.1>
répondant à la formule (I) ci-dessus ont été préparés spécifiquement par un des procédés suivants :
1) la chlorométhylation d'un dérivé de phénol correspondant et la transformation du dérivé chlorométhyle en un composé de nitrile, puis hydrolyse, comme décrit dans la publica-
<EMI ID=9.1>
Brevet Japonais n[deg.] 74215/1973 ;
3) l'alkylation d'un 4-hydroxyphénylacétamide correspondant, puis hydrolyse, comme décrit dans la publication de la demande de Brevet Japonais (OPI) n[deg.] 26244/1974, et
4) la réaction d'un réactif de Grignard d'un chlorure de 4-allyloxybenzyle avec de l'anhydride carbonique, puis hydrolyse comme décrit dans la publication de la demande de Brevet Japonais
(OPI) n[deg.] 94643/1973.
Toutefois, on considère que les procédés classiques ci-dessus ne sont pas avantageux, étant donné qu'ils ne permettent pas d'obtenir les composés désirés de formule (I) ci-dessus avec un haut rendement ou qu'ils ne sont pas applicables à la préparation des composés désirés de formule (I) à l'échelle industrielle.
En d'autres termes, le procédé (1) ci-dessus a tendance à provoquer des réactions secondaires lors de l'étape de chlorométhylation,
si bien qu'il est alors très difficile de préparer sélectivement les composés désirés ; le procédé (2) ci-dessus ne peut être appliqué à la préparation des composés désirés à l'échelle industrielle, étant donné que la préparation -des matières de départ
(à savoir les composés de l'acide 4-hydroxyphénylacétique) est très compliquée et peu commode ; le procédé (3) ci-dessus est une modification du procédé (1) et, par conséquent, il présente également les inconvénients associés à ce dernier 'et le procédé (4) ci-dessus nécessite un réactif de Grignard dont la préparation à l'échelle industrielle est très difficile, étant donné qu'il nécessite des conditions absolument anhydres compte tenu de la nature des réactifs de Grignard.
La Demanderesse a trouvé que l'on pouvait préparer aisément les dérivés de l'acide phénylacétique répondant à la formule (I) ci-dessus à partir de composés phénoliques et d'un trihaloacétaldéhyde, qui sont des matières premières industrielles <EMI ID=10.1>
aisément disponibles et ce, en passant par de nouveaux produits intermédiaires répondant aux formules (III) et (IV) décrites ciaprès ; la présente invention est basée sur cette découverte.
Le procédé de préparation des dérivés de l'acide phénylacétique de formule (I) suivant la présente invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant :
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<EMI ID=12.1>
tandis que Y représente un atome d'halogène ou un groupe arylsulfonyloxy.
Le procédé de la présente invention sera illustré plus en détail ci-après.
Première étape
La première étape consiste à faire réagir un dérivé phénolique répondant à la formule (II) avec un halogénure ou un ester d'acide arylsulfonique répondant à la formule (II') en présence d'une base.
Les dérivés phénoliques de formule (il) , utilisés comme matières de départ, peuvent être aisément obtenus en faisant réagir un composé phénolique correspondant et du chloral en présence d'une base comme décrit, par exemple, dans le Brevet Autrichien n[deg.] 141159 (1935) et dans "Chem. Abst.", 29, 4021 (1935). Des exemples spécifiques pour la préparation des matières de départ de formule (II) sont donnés dans les exemples de référence décrits ci-après.
Parmi les haiogénures ou les esters d'acides arylsulfoniques de formule (II') utilisés comme réactifs dans la réaction ci-dessus, il y a, par exemple, le chlorure d'allyle, le bromure d'allyle, le chlorure de crotyle, le bromure de crotyle, le bromure de propargyle, le chlorure de méthallyle, le bromure
<EMI ID=13.1>
le tosylate d'allyle, le tosylate de méthallyle et.analogues,
qui sont des matières premières aisément disponibles dans l'industrie chimique. Ces halogénures ou ces esters d'acides arylsulfoniques peuvent être utilisés en une proportion se situant entre une quantité à peu près équimolaire et un léger excès molaire
par rapport au dérivé phénolique de formule (il).
La réaction de la première étqpe est généralement
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utilisées, il y a, par exemple, les bases inorganiques telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues, les alcoxydes de métaux tels que les alcoxydes de sodium, les alcoxydes de potassiu et analogues, les amines organiques telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la diméthylaniline et analogues. Il est préférable d'utiliser des bases inorganiques étant donné qu'elles sont des matières industrielles aisément disponibles et qu'elles possèdent une haute sélectivité lors de la réaction. Ces bases peuvent être utilisées en une proportion se situant entre une quantité à peu près équimolaire et un léger excès molsire vis-à-vis du dérivé phénolique de formule (II).
Lorsqu'on effectue la réaction de la première étape, il est préférable d'utiliser un solvant organique inerte. Parmi les solvants de ce type, il y a, par exemple, les cétones telles que l'acétone, la méthyléthyl-cétone et analogues, les alcools tels que le méthanol, l'éthanol et analogues, les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et analogues, de même que les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, l'hexane et analogues.
La réaction se déroule régulièrement à la température ambiante mais, de préférence, elle est effectuée à la température de reflux du solvant utilisé afin de favoriser la réaction et améliorer le rendement en produit désiré. Le temps de la réaction
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
Dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus, les nouveaux composés, à savoir les 2,2,2-trihalo-l-aryléthanols répondant à la formule (III), peuvent être préparés avec un haut rendement. Les composés obtenus peuvent être isolés du mélange réactionnel ou ils peuvent être utilisés directement lors de l'étape suivante sans être isolés du mélange réactionnel.
Parmi les 2,2,2-trihalo-l-aryléthanols ainsi obtenus, il y a, par exemple, le 2,2,2-trichloro-l-(4-allyloxy-3-chlorophényl)-éthanol, le 2,2,2-trichloro-l-(4-propargyloxy-3-chlorophényl)-éthanol., le 2,2,2-trichloro-l-(4-crotyloxy-3-chlorophényl) éthanol, le 2,2,2-trichloro-l-(4-prényloxy-3-chlorophényl)-éthanol,
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
Deuxième étape
La deuxième étape consiste à faire réagir le 2,2,2trichloro-1-�ryléthanol de formule (II) obtenu comme décrit cidessus avec un composé de formule (III'). Parmi les composés de formule (III') il y a, par exemple, l'eau (R4=OH), les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol et
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<EMI ID=20.1>
le tolyl-mercaptan et analogues (R4 = groupe alkylthio ou arylthio)
La réaction de la deuxième étape est généralement effectuée en présence d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux comme agent de condensation ; du point de vue économique, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium est préféré.
<EMI ID=21.1>
De préférence, l'agent de condensation peut être utilisé en une quantité d'au moins 3 moles, mieux encore, une quantité de 3 ou 4 moles par mole du composé de formule (III) afin d'obtenir le composé désiré de formule (IV) avec une haute sélectivité.
Lorsqu'on effectue la réaction de la deuxième étape, du point de vue économique, il est avantageux de pouvoir utiliser les mêmes types de solvants que ceux employés lors de la première étape et différents des solvants hydrocarbonés. Par exemple,
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groupe alcoxy), ces alcools peuvent être utilisés en excès pour faire office à la fois de réactifs et de solvants. Lorsque les composés de formule (III') sont des thiols (R4 = groupe alkylthio ou arylthio), on peut également utiliser des alcools comme solvants étant donné que ces thiols réagissent d'une manière beaucoup plus prédominante avec les composés de formule (III) que les alcools utilisés comme solvants..
La réaction se déroule régulièrement à la température ambiante, mais elle peut également être effectuée à la température de reflux du solvant utilisé afin de favoriser la réaction et améliorer le rendement en produit désiré. Le temps de.la réaction varie suivant la température réactionnelle utilisée, mais il se situe généralement entre environ 3 et environ: 24 heures.
Les composés obtenus de formule (IV) peuvent à nouveau être isolés du mélange réactionnel ou ils peuvent être utilisés directement lors de l'étape ultérieure sans être isolés du mélange réactionnel.
Parmi les dérivés de l'acide phénylacétique de formule (IV) ainsi obtenus, il y a, par exemple, l'acide 3-chloro-4allyloxy-a-méthoxy-phénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxya-éthoxyphénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxy-a-isopropoxyphénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-allyloxy-a-éthylthiophénylacétique,
<EMI ID=23.1>
gyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-propargyloxya-phénylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-crotyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide 3-chloro-4-crotyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-crotyloxy-a-phénylthiophénylacétique, l'acide 3-chloro-4-méthallyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide
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chloro-4-méthallyloxy-a-phénylthiophénylacétique, l'acide 3méthoxY-4-allyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide 3-méthoxy-4allyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-méthoxy-4-allyloxya-phénylthiophénylacétique, l'acide 3-méthyl-4-allyloxy-a-méthoxy-phénylacétique, l'acide 3-méthyl-4-allyloxy-a-méthylthiophényl-
<EMI ID=25.1>
l'acide 3-bromo-4-allyloxy-a-méthoxyphénylacétique', l'acide 3bromo-4-allyloxy-a-méthylthiophénylacétique, l'acide 3-bromo-4allyloxy-a-phénylthiophénylacétique, l'acide 3,5-dichloro-allyloxy-a-méthoxyphénylacétique, l'acide 3,5-dichloro-4-allyloxy-a-
<EMI ID=26.1>
a-méthylthiophénylacéti que, l'acide 3-chloro-4-(3,3-diméthyl- allyloxy)-a-phénylthiophénylacétique et analogues.
Troisième étape
La troisième étape est une réduction du dérivé d'acide phénylacétique de formule (IV). Cette réduction peut être effectuée par différents procédés suivant le type de substi-
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<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
présence d'un catalyseur que l'on emploie généralement pour l'hydrogénation catalytique d'un éther benzylique, par exemple, des catalyseurs de nickel tels que le nickel de Raney, des catalyseurs de palladium tels que le noir palladié ou des catalyseurs de platine. Parmi les solvants pouvant être utilisés dans la réduction ci-dessus, il y a, par exemple, l'eau, l'acétone, les hydrocarbures, les éthers, etc. On peut effectuer la réduction
à la température ambiante et sous pression atmosphérique. Afin d'améliorer la sélectivité de la réduction, on peut employer des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu-rique et analogues ou encore des bases organiques ou inorganiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, la triéthylamine,
la pyridine et analogues, encore que l'utilisation de ces acides ou de ces bases ne soit pas essentielle. En variante, au lieu
de l'hydrogénation catalytique décrite ci-dessus, on peut également adopter une réaction de réduction habituelle dans laquelle
on utilise un halogénure d'hydrogène. Par exemple, on peut effectuer la réaction de réduction en utilisant de l'iodure d'hydrogène, une combinaison de phosphore rouge et d'iodure d'hydrogène (ou d'iode) ou encore une combinaison de phosphore rouge et d'acide chlorhydrique. Cette réduction peut être effectuée dans l'eau
ou l'acide acétique comme solvant mais, conjointement avec l'eau ou l'acide acétique, on peut également utiliser d'autres solvants ne participant pas à la réduction, par exemple, des solvants d'hydrocarbures et d'éthers. On peut achever la réduction en chauffant le système réactionnel à la température de reflux pen-
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<EMI ID=31.1>
réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique et en suivant le procédé de réduction décrit ci-dessus pour les
<EMI ID=32.1>
peut également effectuer la réduction par un procédé habituel
en utilisant, par exemple, une combinaison d'étain ou de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique, ou encore en effectuant une hydrogénation catalytique en utilisant, par exemple, du cuivre, des oxydes chromiques, des sulfures de molybdène, etc.
Lorsque R4;est un groupe alkylthio ou un groupe arylthio, on peut adopter une désulfuration classique d'un acide a-thiocarboxylique par réduction. En d'autres termes, on peut effectuer la réduction en utilisant des catalyseurs de nickel tels que le nickel de Raney, une combinaison de zinc,et d'acide acétique, d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide nitrique, ou encore des amalgames tels que l'amalgame d'aluminium, l'amalgame de zinc, l'amalgame de sodium, etc.
Lorsqu'on effectue la réduction, il.importe que les substituants éventuellement présents sur la.fraction-aromatique des dérivés de l'acide phénylacétique de formule (IV) ne soient pas altérés dans les conditions de réduction adoptées. A cet égard, du point de vue pratique, il est préférable d'utiliser
une combinaison de zinc et d'acide acétique, d'acide chlorhydrique d'acide sulfurique ou d'acide nitrique, ou encore de l'amalgame de sodium dans un alcool lorsque le groupe R4 des dérivés de l'acide phénylacétique est un groupe alkylthio ou un groupe arylthio.
La réaction se déroule régulièrement à la température
<EMI ID=33.1>
de reflux du solvant utilisé afin d'activer la réaction et d'améliorer le rendement en produit désiré. Le temps de la réaction varie suivant la température réactionnelle adoptée, mais il se
<EMI ID=34.1>
La présente invention sera illustrée plus en détail par les exemples de référence et les exemples ci-après qui sont cependant donnés uniquement à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif. Sauf indication contraire, toutes les parties tous les pourcentages, tous les rapports et analogues sont en poids
Exemple de référence 1
Dans un ballon de 200 ml à trois tubulures, à la température ambiante, on agite 25,70 g (0,02 mole) d'o-chloro-
<EMI ID=35.1>
ajoute 1,4 g (0,001 mole) de carbonate. de potassium, puis on agite. Après une heure, on ajoute une quantité supplémentaire <EMI ID=36.1>
agiter le mélange obtenu dans un bain d'huile maintenu à une température inférieure à 40[deg.]C, pendant 12 heures. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau au mélange qu'on dilue ensuite avec 200 ml de chloroforme. On acidifie le mélange obtenu avec de l'acide
<EMI ID=37.1>
la couche aqueuse avec 200 ml de chloroforme et on sèche l'extrait de chloroforme combiné sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, on élimine le solvant par distillation et l'on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 46,01 g (rendement :
83%) de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol ayant
<EMI ID=38.1>
Spectre d'absorption de résonance magnétique nucléaire (CCI ) o :
3,90 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,9-7,7 (m, 3H),
Exemple de référence 2
On ajoute 1,38 g (10 millimoles) de carbonate de potassium à 80 ml de benzène et, au mélange ainsi obtenu, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution
<EMI ID=39.1>
de benzène, puis on agite. Après une heure, on chauffe le mélange
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
l'on chauffe ensuite pendant 15 heures avec agitation. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN et on sépare la couche de benzène. On extrait la couche aqueuse avec du benzène et on sèche l'extrait de benzène combiné sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine, le solvant par distillation et
<EMI ID=42.1>
chloréthanol comme produit brut.
Exemple
On dissout 10,5 g (0,1 mole) de chlorure de prényle
<EMI ID=43.1>
agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 45 heures. A la solution ci-dessus, on ajoute 27,6 g (0,1 mole)
de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dissous dans 40 ml d'acétone et 6,91 g (0,05 mole) de carbonate de potassium, puis on agite le mélange obtenu tout en chauffant à une température de 55[deg.]C, pendant 24 heures. Ensuite, au mélange obtenu, on ajoute 1,05 g (0,01 mole) de chlorure de prényle et
2 g de carbonate de potassium, puis on agite à la température précitée (55[deg.]C) pendant 2 heures. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, par filtration, on élimine la substance éventuellement précipitée et on concentre le filtrat sous pression réduite. Au concentrat, on ajoute de l'éther diéthylique et de l'acide chlorhydrique dilué, puis on sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et, par chromatographie
<EMI ID=44.1>
éthanol.
<EMI ID=45.1>
1610, 1503, 1386, 1290, 1265, 1200, 1063, 990, 920, 820.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
Calculé : C 45,38 ; H 4,10 (%).
Exemple 2
On dissout le produit brut de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol obtenu comme décrit à l'exemple de référence 1 dans 200 ml d'acétone. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 27,64 g (0,20 mole) de carbonate de potassium et 25 g
(0,20 mole) de bromure d'allyle, puis on agite le mélange obtenu
à la température ambiante pendant 3 heures. On chauffe le mélange
<EMI ID=51.1>
heures. Après avoir laissé refroidir le mélange .réactionnel à la température ambiante, on y ajoute 50 ml d'eau pour dissoudre le sel inorganique éventuel et l'on concentre le mélange en séparant l'acétone par distillation sous pression réduite. On acidifie
<EMI ID=52.1>
du chloroforme. On sèche l'extrait et,. après avoir séparé le solvant par distillation, on distille le résidu obtenu sous pression réduite et on obtient 36,3 g (rendement : 57,5%, calculés sur 0,20 mole d'o-chlorophénol utilisé comme matière de départ) de 1-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol ayant un point d'ébullition de 146-148[deg.]C/0,2 mm de Hg., <EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
5,00-5,67 (m, 2H), 5,67-6,43 (m, 1H), 6,70-7,73 (m, 3H). Spectre d'absorption des rayons infrarouges (pellicule liquide,
<EMI ID=55.1>
Exemple 3
Comme décrit à l'exemple de référence 1, on prépare
45,47 g d'un produit brut de 1-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-2,2,2-
trichloréthanol à partir de 0,20 mole d'o-chlorophénol et 0,30
��
mole de chloral en présence d'une quantité catalytique de carbonate de potassium. On dissout le produit brut ainsi obtenu dans
200 ml d'acétone et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 27,64 g de carbonate de potassium et 15,3 g de chlorure d'allyle au lieu du bromure d'allyle utilisé à l'exemple 1. On chauffe le mélange réactionnel à une température de 30 à 40[deg.]C et on l'agite pendant
12 heures. Ensuite, on traite le mélange comme décrit à l'exemple 2 et on soumet le produit brut obtenu à une analyse quantitative par chromatographie gazeuse (1 m Diasolid ZS, 1600). Cette ana-
<EMI ID=56.1>
allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol est obtenu avec-un rendement de 41%.
Exemple 4
On dissout 6,38 g de l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)2,2,2-trichloréthanol dans 50 ml d'acétone et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 3,5 g de carbonate de potassium et 3,02 g de bromure d'allyle. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, puis on le chauffe à une température de 30-40[deg.]C et ensuite, on agite pendant 15 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau et on élimine l'acétone par distil-
<EMI ID=57.1>
et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait et on le
<EMI ID=58.1>
en colonne [gel de silice, élution avec un mélange 1:1 (en volume)
<EMI ID=59.1>
84%) de l-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol pur.
Exemple 5
On dissout 3,72 g (13,5 millimoles) de 1-(3-chloro4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol et 1,64 g (13,5 millimoles) de bromure d'allyle dans 40 ml d'acétone et on agite vigoureusement la solution ainsi obtenue tout en refroidissant avec de l'eau et en agitant pendant 48 heures en présence de 1,87 g-(13,5 milli-
<EMI ID=60.1>
moles) de carbonate de potassium. Au terme de la réaction, on élimine la majeure partie du solvant du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite et l'on ajoute de l'éther diéthylique au mélange. Ensuite, on décompose le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration de la couche organique,
on concentre le filtrat et l'on obtient 3,30 g (rendement : 77%) de 1-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol sous forme d'une substance huileuse visqueuse.
Exemple 6
On dissout 6,37 g (114 millimoles) d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de méthanol et, à la solution ainsi obtenue,
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2,2,2-trichloréthanol dissous dans 5 ml de méthanol, sous une atmosphère d'argon, tout en refroidissant avec de l'eau glacée
et en agitant. Ensuite, on élève lentement la température du mélange obtenu puis, après 30 minutes, on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et l'on élimine la majeure partie du solvant par distillation. On ajoute de l'éther diéthylique au résidu, puis on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la* couche d'éthanol, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
<EMI ID=62.1>
sous pression réduite et l'on obtient 4,05 g d'acide a-méthoxy3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique sous forme d'une substance huileuse visqueuse. On distille une portion du produit obtenu et l'on obtient un produit pur ayant un point d'ébullition de
<EMI ID=63.1>
tallise lorsqu'on la laisse reposer pour donner un produit solide ayant un point de fusion de 65-67[deg.]C. Rendement brut : 84%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm" ) : 3075, 1725,
1645, 1603, 1500, 1260, 1200, 1100, 1057, 990, 930: 810.
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
(m, 2H), 5,75-6,22 (m, 1H), 6,72-7,48 (m, 3H), 10,06 (large s, 1H).
Exemple 7
On dissout 1 g (18 millimoles) d'hydroxyde de potassium dans 5 ml de méthanol et, à la solution ainsi formée, on ajoute 364 mg (3,3 millimoles) de thiophénol sous une atnosphère d'argon, tout en refroidissant avec ds l'eau glacée et en agitant. Après 10 minutes, au mélange obtenu, on ajoute 948 mg (3 millimoles) de 1-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dissous
dans 1,5 ml de méthanol et on chauffe à reflux le mélange réaction.nel obtenu pendant 2,5 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on élimine la majeure partie du solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther diéthylique au résidu et on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (cm" ) : 3060, 1712,
1645, 1600, 1500, 1262, 1060, 995, 930, 807, 745, 690.
<EMI ID=68.1>
4,57 (large d, J=4Hz, 2H), 4,77 (s, 1H), 5,10-5,63 (m, 2H), 5,73-6,47 (m, 1H), 6,67-7,65 (m, 3H), 10,40 (large s, 1H).
Exemple 8
A 5 ml de méthanol, on ajoute une solution aqueuse
à 20% de 2 g (5,70 millimoles) d'un sel de sodium de méthylmercaptan et de 670 mg (12 millimoles) d'hydroxyde de potassium. Ensuite, au mélange obtenu, on ajoute 948 mg (3 millimoles) de l-(3-chloro-4-allyloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dissous dans 1,5 ml de méthanol, sous une atmosphère d'argon, tout en refroidissant avec de l'eau glacée et en agitant, puis on chauffe à reflux le mélange réactionnel obtenu pendant 2,5 heures. Ensuite, on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on élimine la majeure partie du solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'éther diéthylique au résidu et on décompose le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la couche d'éther, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
Après filtration, on concentre le filtrat pour obtenir 670 mg (rendement :
<EMI ID=69.1>
forme de cristaux. Pour l'analyse, on purifie une portion du produit ainsi obtenu par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 94-95[deg.]C.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr, cm ) : 1720,
1700, 1647, 1570, 1500, 1290, 1262, 1174, 1000, 987, 922, 914.
<EMI ID=70.1>
2,07 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 4,54 (large d, J=4Hz, 2H), 5,14-5,51
(m, <2>H), 5,80-6,<2>9 (m, 1H), 6,78-7,51 (m, 3H), 10,75 (large s, 1H).
Exemple 9
A 1 ml d'acide acétique, on ajoute 40 mg (1,3 millimole) de phosphore rouge, 30 mg d'acide iodhydrique à 57% et
<EMI ID=71.1>
acétique, puis on chauffe à reflux le mélange obtenu pendant 5 heures, tout en agitant vigoureusement. Après avoir laissé refroi-dir le mélange à la température ambiante, on y ajoute de l'éther diéthylique et de l'eau, puis on sépare la couche organique. On lave la couche organique avec de l'eau et on transfère la substance acide que contient éventuellement la couche organique, dans une couche aqueuse en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la couche d'éther avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
Après filtration, on concentre le filtrat et on purifie le résidu obtenu par chromatographie dans une colonne de silicagel pour obtenir 113 mg (rendement
50%) d'acide 3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique (alclofénac).
Exemple 10
On dissout 400 mg (1,2 millimole) du produit brut d'acide a-phénylthio-3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique préparé comme décrit à l'exemple 6 dans 2 ml d'acide acétique et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 235 mg (3,6 millimoles) de poudr< de zinc, puis on chauffe à reflux pendant 4,5 heures en agitant vigoureusement. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on y ajoute de l'éther diéthylique et de l'eau, puis on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On filtre la couche organique et on concentre le filtrat pour obtenir 256 mg (rendement : 94%) d'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique (alclofénac) sous forme de cristaux.
On recristallise le produit ainsi obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir un produit pur ayant un point de fu-
<EMI ID=72.1>
mentionné dans la littérature est de 92-94[deg.]C).
Exemple 11
On dissout 417 mg (1,53 millimole) de l'acide améthylthio-3-chloro-4-allyloxy-phénylacétique brut préparé comme décrit à l'exemple 8 dans 2 ml d'acide acétique et,' à la solution ainsi obtenue, on ajoute 300 mg (4,6 millimoles) de poudre de zinc, puis on chauffe à reflux pendant 4,5 heures tout en agitant vigoureusement. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel
à la température ambiante, on y ajoute de l'éther diéthy�ique et de l'eau, puis on sépare la couche organique. On lave la couche organique avec de l'eau et on transfère la substance acide que contient éventuellement la couche organique, dans une couche aqueuse en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. On sépare la couche aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la couche d'éther avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on concentre le filtrat pour obtenir 246 mg (rendement : 71%) d'acide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique (alclofénac) sous forme de cristaux. Le produit obtenu a un point de fusion de 91-92[deg.]C après recristallisation
<EMI ID=73.1>
Exemple 12
On dissout 7,33 g (21,3 millimoles) de 1-(3-chloro4-prényloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dans 22 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 18,3 g (12,8 millimoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 22 ml de méthanol au cours d'une période de 2 heures, tout en chauffant'à 50[deg.]C et en agitant. Après avoir agité le mélange pendant une heure sup-
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
filtre avec du méthanol. On concentre le filtrat combiné et le produit de lavage au méthanol, puis on dissout le concentrat obtenu dans une faible quantité d'eau. On lave la solution obtenue avec de l'éther diéthylique et on la décompose avec de l'acide chlorhydrique. On extrait la couche organique avec de l'éther diéthylique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise les cristaux bruts obtenus (5,74 g, rendement : 94,6%) dans un mélange de n-hexane et d'acétate
<EMI ID=76.1>
3-chloro-4-prényloxy-phénylacétique d'un point de fusion de 88-89[deg.]C Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr, cm ) : 3050,
1770, 1735, 1675, 1605, 1505, 1470, 1450, 1400, 1295, 1270, 1250,
1180, 1100, 1060, 990, 820, 750, 690.
<EMI ID=77.1>
1,72 (large s, 6H), 3,30 (s, 3H), 4,53 (large d, J=6HZ, 2H), 4,63 (s, 1H), 5,43 (large t, J=6Hz, 1H), 6,75-7,43 (m, 3H), 8,95 (large s, 1H).
<EMI ID=78.1>
Trouvé : C 59,11 ; H 6,12 (%)
Calculé : C 59,06 ; H 6,02 (%).
Exemple 13
Au moyen d'un tube en verre, on souffle 4,9 g
(101 millimoles) de méthyl-mercaptan dans une-solution de 12,5 g
(224 millimoles) d'hydroxyde de potassium dissous dans 56 ml d'éthanol, sous une atmosphère d'argon et tout en refroidissant avec de l'eau glacée de façon à dissoudre le.méthylmercaptan dans, la solution-. Après avoir laissé reposer le mélange pendant ' quelques minutes, à la solution obtenue, on ajoute 11,6 g (33,7
<EMI ID=79.1>
nol dissous dans 20 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu
à la température ambiante pendant 2 jours et on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique, tout en refroidissant avec de l'eau glacée. On extrait le mélange avec de l'éther diéthylique, on le lave avec de l'eau et on le rend basique avec 1,90 g (34 millimoles) d'hydroxyde de potassium. On sépare la couche aqueuse et on la lave avec de l'éther diéthylique. On acidifie à nouveau la couche aqueuse et on extrait la couche organique avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait obtenu avec une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de sodium et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie les cristaux obtenus (9,3 g ; rendement : 92,1%) par chromatographie en colonne
(8,1 g ; rendement : 80,2%).
On purifie davantage le produit ainsi obtenu par recristallisation dans du n-hexane pour obtenir de l'acide a-méthylthio-3-chloro-4-prényloxy-phénylacétique pur ayant un point de fusion de 83-85[deg.]C avec un rendement de 69,7%.
<EMI ID=80.1>
2900, 1699, 1600, 1500, 1465, 1435, 1400, 1290, 1255, 1180,
1060, 1000, 915, 810, 745, 685.
<EMI ID=81.1>
1,68 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2, 06 (s, 3H), 4,36 (s, 1H), 4,52
<EMI ID=82.1>
11,14 (s, 1H).
<EMI ID=83.1>
Trouvé : C 55,98 ; H 5,68 (%)
Calculé : C 55,90 ; H 5,70 (%).
Exemple 14
On dissout 1,79 g (6 millimoles) d'acide a-méthylthio3-chloro-4-prényloxy-phénylacétique dans 10 ml d'éthanol et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 8 g d'amalgame de sodium à 6%, puis on agite vigoureusement à la température ambiante pendant
24 heures. On ajoute de l'eau au mélange pour dissoudre la substance solide éventuellement présente et on essore le mélange à la trompe pour éliminer le mercure. On élimine l'éthanol du filtrat par distillation sous pression réduite; et on décompose le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait la couche organique avec de l'éther diéthylique et on lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on le:.concentre. On purifie les cristaux obtenue (1,51 g) par
<EMI ID=84.1>
mélange 1:4 (en volume) d'acétate d'éthyle et de n-hexane) pour obtenir 1,39 g (rendement : 91%) d'acide 3-chloro-4-prényloxyphénylacétique. On recristallise le produit ainsi obtenu, dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour obtenir 1,02 g
(rendement : 67%) d'un produit pur ayant un point de fusion de
81-82[deg.]C.
<EMI ID=85.1>
2500, 1700, 1605, 1500, 1415, 1390, 1300, 1270, 1250, 1200, 1170,
1055, 995, 810.
<EMI ID=86.1>
1,75 (large s, 6H), 3,47 (s, 2H), 4,47 (d, J=6,5Hz, 2H), 5,43
(large t, J=6,5Hz, 1H), 6,6-7,27 (m,.3H), 11,8 (s, 1H).
<EMI ID=87.1>
Trouvé : C 61,51 ; H 5,96 (%) -
Calculé : C 61,30 ; H 5,94 (%) .
Exemple 15
On dissout 6,5 g (116 millimoles) d'hydroxyde de potassium, 3,84 g (34,9 millimoles) de thiophénol et 8 g (23 millimoles) de l-(3-chloro-4-prényloxyphényl)-2,2,2-trichloréthanol dans 50 ml d'éthanol et on agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 24 heures. On acidifie le mélange avec
de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche
<EMI ID=88.1>
tre le filtrat sous pression réduite et on purifie-le résidu par- chromatographie en colonne pour obtenir 5,42 g (rendement : 64%) d'acide a-phénylthio-3-chloro-4-prényloxyphénylacétique d'un point de fusion de 92-94[deg.]C.
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
685.
<EMI ID=91.1>
1,70 (s, 1H), 1,76 (s, 3H), 4,44 (d, J=7Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 5,39 (large t, 1H), 6,62-7,40 (m, 8H), 11,50 (large s, lE).
<EMI ID=92.1>
Trouvé : C 62,80 ; H 5,23 (%)
<EMI ID=93.1>
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to acid derivatives.
phenylacetic, as well as a process for the preparation of these derivatives.
More particularly, the present invention relates to
a process for preparing derivatives of phenylacetic acid
having an alkenyloxy group or an alkynyloxy group in positic
4 of phenylacetic acid and corresponding to formula (I):
<EMI ID = 2.1>
wherein R and R <2> each represents a hydrogen atom, an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group containing 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms or an atom halogen, while R <3> represents an alkenyl group containing 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl group containing 2 to 4 carbon atoms these derivatives exerting, as is known, useful pharmacological activities such as antipyretic activities , anti-inflammatories, analgesics and antispasmodics, as described in Japanese Patent Publication No. [deg.] 7421/1973.
The present invention also relates to novel phenylacetic acid derivatives useful as intermediates.
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
mediaries are 2,2,2-trihalo-1-arylethanols corresponding to the formula (III):
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
above, while X represents a chlorine atom or a bromine atom,
as well as derivatives of phenylacetic acid corresponding to formula (IV):
<EMI ID = 7.1>
wherein R, R2 and R <3> have the meanings defined above, while R4 represents an alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkylthio group containing 1 to 4 carbon atoms or an arylthio group.
<EMI ID = 8.1>
corresponding to formula (I) above were prepared specifically by one of the following processes:
1) chloromethylation of a corresponding phenol derivative and transformation of the chloromethyl derivative into a nitrile compound, followed by hydrolysis, as described in the publica-
<EMI ID = 9.1>
Japanese Patent No. [deg.] 74215/1973;
3) the alkylation of a corresponding 4-hydroxyphenylacetamide, then hydrolysis, as described in the publication of the Japanese patent application (OPI) n [deg.] 26244/1974, and
4) the reaction of a Grignard reagent of a 4-allyloxybenzyl chloride with carbon dioxide, followed by hydrolysis as described in the publication of the Japanese patent application
(OPI) n [deg.] 94643/1973.
However, it is considered that the above conventional methods are not advantageous, since they do not allow to obtain the desired compounds of formula (I) above in a high yield or they are not applicable. for the preparation of the desired compounds of formula (I) on an industrial scale.
In other words, the method (1) above tends to cause side reactions during the chloromethylation step,
so that it is then very difficult to selectively prepare the desired compounds; the above process (2) cannot be applied to the preparation of the desired compounds on an industrial scale, since the preparation of the starting materials
(ie compounds of 4-hydroxyphenylacetic acid) is very complicated and inconvenient; the above method (3) is a modification of the method (1) and, therefore, it also has the drawbacks associated with the latter 'and the above method (4) requires a Grignard reagent the preparation of which in l The industrial scale is very difficult, since it requires absolutely anhydrous conditions taking into account the nature of the Grignard reagents.
The Applicant has found that the phenylacetic acid derivatives corresponding to formula (I) above could be easily prepared from phenolic compounds and a trihaloacetaldehyde, which are industrial raw materials <EMI ID = 10.1 >
easily available, by way of new intermediate products corresponding to formulas (III) and (IV) described below; the present invention is based on this finding.
The process for preparing the phenylacetic acid derivatives of formula (I) according to the present invention can be illustrated by the following reaction scheme:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
while Y represents a halogen atom or an arylsulfonyloxy group.
The process of the present invention will be illustrated in more detail below.
First stage
The first step consists in reacting a phenolic derivative corresponding to formula (II) with a halide or an ester of arylsulfonic acid corresponding to formula (II ′) in the presence of a base.
The phenolic derivatives of formula (II), used as starting materials, can be easily obtained by reacting a corresponding phenolic compound and chloral in the presence of a base as described, for example, in Austrian Patent No. [deg.] 141159 (1935) and in "Chem. Abst.", 29, 4021 (1935). Specific examples for the preparation of the starting materials of formula (II) are given in the reference examples described below.
Among the halides or esters of arylsulfonic acids of formula (II ') used as reagents in the above reaction, there are, for example, allyl chloride, allyl bromide, crotyl chloride, crotyl bromide, propargyl bromide, methallyl chloride, bromide
<EMI ID = 13.1>
allyl tosylate, methallyl tosylate and the like,
which are raw materials readily available in the chemical industry. These halides or esters of arylsulfonic acids can be used in a proportion ranging between an approximately equimolar amount and a slight molar excess.
relative to the phenolic derivative of formula (II).
The reaction of the first step is usually
<EMI ID = 14.1>
used, there are, for example, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, metal alkoxides such as sodium alkoxides, potassium alkoxides and the like, organic amines such as trimethylamine, triethylamine, dimethylaniline and the like. It is preferable to use inorganic bases since they are readily available industrial materials and have a high selectivity upon reaction. These bases can be used in a proportion lying between an approximately equimolar amount and a slight molar excess with respect to the phenolic derivative of formula (II).
When carrying out the reaction of the first step, it is preferable to use an inert organic solvent. Among such solvents, there are, for example, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like, alcohols such as methanol, ethanol and the like, ethers such as diethyl ether , tetrahydrofuran and the like, as well as hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane and the like.
The reaction proceeds smoothly at room temperature but, preferably, it is carried out at the reflux temperature of the solvent used in order to promote the reaction and improve the yield of the desired product. Reaction time
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
Under the reaction conditions described above, the new compounds, namely the 2,2,2-trihalo-1-arylethanols corresponding to the formula (III), can be prepared with a high yield. The compounds obtained can be isolated from the reaction mixture or they can be used directly in the next step without being isolated from the reaction mixture.
Among the 2,2,2-trihalo-l-arylethanols thus obtained, there is, for example, 2,2,2-trichloro-l- (4-allyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol, 2,2 , 2-trichloro-l- (4-propargyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol., 2,2,2-trichloro-l- (4-crotyloxy-3-chlorophenyl) ethanol, 2,2,2-trichloro -l- (4-prenyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol,
<EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>
Second step
The second step consists in reacting 2,2,2trichloro-1 - β-rylethanol of formula (II) obtained as described above with a compound of formula (III '). Among the compounds of formula (III ') there are, for example, water (R4 = OH), alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol and
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
tolyl-mercaptan and the like (R4 = alkylthio or arylthio group)
The reaction of the second step is generally carried out in the presence of a hydroxide of an alkali metal or of an alkaline earth metal as a condensing agent; from an economic point of view, sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred.
<EMI ID = 21.1>
Preferably, the condensing agent can be used in an amount of at least 3 moles, more preferably an amount of 3 or 4 moles per mole of the compound of formula (III) in order to obtain the desired compound of formula ( IV) with high selectivity.
When carrying out the reaction of the second step, from the economic point of view, it is advantageous to be able to use the same types of solvents as those employed in the first step and different from the hydrocarbon solvents. For example,
<EMI ID = 22.1>
alkoxy group), these alcohols can be used in excess to act as both reagents and solvents. When the compounds of formula (III ') are thiols (R4 = alkylthio or arylthio group), alcohols can also be used as solvents since these thiols react in a much more predominant manner with the compounds of formula (III) than alcohols used as solvents ..
The reaction proceeds smoothly at room temperature, but it can also be carried out at the reflux temperature of the solvent used in order to promote the reaction and improve the yield of the desired product. The reaction time varies depending on the reaction temperature used, but is generally between about 3 and about: 24 hours.
The compounds obtained of formula (IV) can again be isolated from the reaction mixture or they can be used directly in the subsequent step without being isolated from the reaction mixture.
Among the phenylacetic acid derivatives of formula (IV) thus obtained, there is, for example, 3-chloro-4allyloxy-a-methoxy-phenylacetic acid, 3-chloro-4-allyloxya-ethoxyphenylacetic acid , 3-chloro-4-allyloxy-a-isopropoxyphenylacetic acid, 3-chloro-4-allyloxy-a-methylthiophenylacetic acid, 3-chloro-4-allyloxy-a-ethylthiophenylacetic acid,
<EMI ID = 23.1>
gyloxy-a-methylthiophenylacetic acid, 3-chloro-4-propargyloxya-phenylthiophenylacetic acid, 3-chloro-4-crotyloxy-a-methoxyphenylacetic acid, 3-chloro-4-crotyloxy-a-methylthiophenylacetic acid, l '3-chloro-4-crotyloxy-a-phenylthiophenylacetic acid, 3-chloro-4-methallyloxy-a-methoxyphenylacetic acid,
<EMI ID = 24.1>
chloro-4-methallyloxy-a-phenylthiophenylacetic acid, 3methoxY-4-allyloxy-a-methoxyphenylacetic acid, 3-methoxy-4allyloxy-a-methylthiophenylacetic acid, 3-methoxy-4-allyloxya-phenylthiophenylacetic acid '3-methyl-4-allyloxy-a-methoxy-phenylacetic acid, 3-methyl-4-allyloxy-a-methylthiophenyl- acid
<EMI ID = 25.1>
3-bromo-4-allyloxy-a-methoxyphenylacetic acid ', 3bromo-4-allyloxy-a-methylthiophenylacetic acid, 3-bromo-4allyloxy-a-phenylthiophenylacetic acid, 3,5-dichloro acid -allyloxy-a-methoxyphenylacetic acid, 3,5-dichloro-4-allyloxy-a-
<EMI ID = 26.1>
α-methylthiophenylacetic acid, 3-chloro-4- (3,3-dimethyl-allyloxy) -a-phenylthiophenylacetic acid and the like.
Third step
The third step is a reduction of the phenylacetic acid derivative of formula (IV). This reduction can be carried out by different methods depending on the type of substance.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
presence of a catalyst which is generally employed for the catalytic hydrogenation of a benzyl ether, for example, nickel catalysts such as Raney nickel, palladium catalysts such as palladium black or platinum catalysts . Among the solvents which can be used in the above reduction, there are, for example, water, acetone, hydrocarbons, ethers, etc. We can make the reduction
at room temperature and under atmospheric pressure. In order to improve the selectivity of the reduction, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and the like or even organic or inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be used. potassium, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine,
pyridine and the like, although the use of these acids or bases is not essential. Alternatively, instead
of the catalytic hydrogenation described above, it is also possible to adopt a usual reduction reaction in which
hydrogen halide is used. For example, the reduction reaction can be carried out using hydrogen iodide, a combination of red phosphorus and hydrogen iodide (or iodine) or a combination of red phosphorus and hydrochloric acid. . This reduction can be done in water
or acetic acid as a solvent, but together with water or acetic acid, other solvents which do not participate in reduction can also be used, for example, hydrocarbon and ether solvents. The reduction can be completed by heating the reaction system to reflux temperature during
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
reduction can be carried out by catalytic hydrogenation and following the reduction process described above for
<EMI ID = 32.1>
can also carry out the reduction by a usual method
by using, for example, a combination of tin or stannous chloride and hydrochloric acid, or alternatively by carrying out catalytic hydrogenation using, for example, copper, chromic oxides, molybdenum sulfides, etc.
When R4 is an alkylthio group or an arylthio group, conventional desulfurization of an α-thiocarboxylic acid by reduction can be adopted. In other words, the reduction can be carried out using nickel catalysts such as Raney nickel, a combination of zinc, and acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, or amalgams such as aluminum amalgam, zinc amalgam, sodium amalgam, etc.
When the reduction is carried out, it is important that the substituents possibly present on the aromatic fraction of the phenylacetic acid derivatives of formula (IV) are not altered under the reduction conditions adopted. In this regard, from the practical point of view, it is preferable to use
a combination of zinc and acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, or amalgam of sodium in an alcohol when the R4 group of the phenylacetic acid derivatives is an alkylthio group or an arylthio group.
The reaction proceeds smoothly at temperature
<EMI ID = 33.1>
reflux of the solvent used to activate the reaction and improve the yield of the desired product. The reaction time varies according to the reaction temperature adopted, but it is
<EMI ID = 34.1>
The present invention will be illustrated in more detail by the reference examples and the examples below which are however given only by way of illustration and without any limiting nature. Unless otherwise indicated, all parts all percentages, ratios and the like are by weight
Reference example 1
In a 200 ml three-necked flask at room temperature, 25.70 g (0.02 mole) of o-chloro are stirred.
<EMI ID = 35.1>
add 1.4 g (0.001 mole) of carbonate. potassium, then stirred. After one hour, add an additional amount <EMI ID = 36.1>
stir the mixture obtained in an oil bath maintained at a temperature below 40 [deg.] C for 12 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, 50 ml of water is added to the mixture which is then diluted with 200 ml of chloroform. The resulting mixture is acidified with acid
<EMI ID = 37.1>
the aqueous layer with 200 ml of chloroform and the combined chloroform extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was removed by distillation and the residue was distilled under reduced pressure to obtain 46.01 g (yield:
83%) of 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichlorethanol having
<EMI ID = 38.1>
Nuclear Magnetic Resonance (CCI) absorption spectrum o:
3.90 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.9-7.7 (m, 3H),
Reference example 2
1.38 g (10 millimoles) of potassium carbonate are added to 80 ml of benzene and, to the mixture thus obtained, a solution is added dropwise at room temperature.
<EMI ID = 39.1>
of benzene, then stirred. After an hour, the mixture is heated
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
then heated for 15 hours with stirring. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, it is acidified with 1N hydrochloric acid and the benzene layer is separated. The aqueous layer was extracted with benzene and the combined benzene extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation and
<EMI ID = 42.1>
chlorethanol as crude product.
Example
10.5 g (0.1 mol) of prenyl chloride are dissolved
<EMI ID = 43.1>
the resulting solution stirred at room temperature for 45 hours. To the above solution is added 27.6 g (0.1 mol)
of 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichlorethanol dissolved in 40 ml of acetone and 6.91 g (0.05 mole) of potassium carbonate, then the mixture obtained is stirred while by heating to a temperature of 55 [deg.] C, for 24 hours. Then, to the obtained mixture, 1.05 g (0.01 mol) of prenyl chloride is added and
2 g of potassium carbonate, then stirred at the above temperature (55 [deg.] C) for 2 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, by filtration, the substance which may have precipitated is removed and the filtrate is concentrated under reduced pressure. To the concentrate, diethyl ether and dilute hydrochloric acid are added, then the ether layer is separated, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and, by chromatography
<EMI ID = 44.1>
ethanol.
<EMI ID = 45.1>
1610, 1503, 1386, 1290, 1265, 1200, 1063, 990, 920, 820.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
Calculated: C 45.38; H 4.10 (%).
Example 2
The crude product of 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol obtained as described in Reference Example 1 is dissolved in 200 ml of acetone. To the solution thus obtained, 27.64 g (0.20 mol) of potassium carbonate and 25 g are added.
(0.20 mol) of allyl bromide, then the resulting mixture is stirred
at room temperature for 3 hours. We heat the mixture
<EMI ID = 51.1>
hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, 50 ml of water is added thereto to dissolve any inorganic salt, and the mixture is concentrated by distilling off the acetone under reduced pressure. We acidify
<EMI ID = 52.1>
chloroform. The extract is dried and ,. after removing the solvent by distillation, the residue obtained is distilled off under reduced pressure to give 36.3 g (yield: 57.5%, calculated on 0.20 mole of o-chlorophenol used as starting material) of 1 - (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichlorethanol having a boiling point of 146-148 [deg.] C / 0.2 mm Hg., <EMI ID = 53.1> <EMI ID = 54.1>
5.00-5.67 (m, 2H), 5.67-6.43 (m, 1H), 6.70-7.73 (m, 3H). Infrared ray absorption spectrum (liquid film,
<EMI ID = 55.1>
Example 3
As described in Reference Example 1, we prepare
45.47 g of a crude product of 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-
trichloroethanol from 0.20 mol of o-chlorophenol and 0.30
� �
mole of chloral in the presence of a catalytic amount of potassium carbonate. The crude product thus obtained is dissolved in
200 ml of acetone and, to the solution thus obtained, 27.64 g of potassium carbonate and 15.3 g of allyl chloride are added instead of the allyl bromide used in Example 1. The mixture is heated. reaction mixture at a temperature of 30 to 40 [deg.] C and stirred for
12 hours. Then, the mixture is treated as described in Example 2 and the crude product obtained is subjected to quantitative analysis by gas chromatography (1 m Diasolid ZS, 1600). This ana-
<EMI ID = 56.1>
allyloxyphenyl) -2,2,2-trichlorethanol is obtained with a yield of 41%.
Example 4
6.38 g of 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) 2,2,2-trichlorethanol are dissolved in 50 ml of acetone and, to the solution thus obtained, 3.5 g of potassium carbonate are added and 3.02 g of allyl bromide. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature, then heated to a temperature of 30-40 [deg.] C and then stirred for 15 hours. The reaction mixture is diluted with 50 ml of water and the acetone is removed by distillation.
<EMI ID = 57.1>
and extracted with chloroform. The extract is dried and
<EMI ID = 58.1>
in column [silica gel, elution with a 1: 1 mixture (by volume)
<EMI ID = 59.1>
84%) of pure 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol.
Example 5
3.72 g (13.5 millimoles) of 1- (3-chloro4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichlorethanol and 1.64 g (13.5 millimoles) of allyl bromide are dissolved in 40 ml of acetone and the resulting solution is stirred vigorously while cooling with water and stirring for 48 hours in the presence of 1.87 g- (13.5 milli-
<EMI ID = 60.1>
moles) of potassium carbonate. At the end of the reaction, most of the solvent is removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure and diethyl ether is added to the mixture. Then, the reaction mixture is decomposed with dilute hydrochloric acid and the ether layer is separated, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration of the organic layer,
the filtrate is concentrated to give 3.30 g (yield: 77%) of 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol in the form of a viscous oily substance.
Example 6
6.37 g (114 millimoles) of potassium hydroxide are dissolved in 40 ml of methanol and, in the solution thus obtained,
<EMI ID = 61.1>
2,2,2-trichloroethanol dissolved in 5 ml of methanol, under an argon atmosphere, while cooling with ice water
and waving. Then, the temperature of the mixture obtained is slowly raised and then, after 30 minutes, the mixture is heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is then allowed to cool to room temperature and most of the solvent is removed by distillation. Diethyl ether is added to the residue, then the mixture is decomposed with dilute hydrochloric acid. The ethanol layer is separated, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
<EMI ID = 62.1>
under reduced pressure and 4.05 g of α-methoxy3-chloro-4-allyloxy-phenylacetic acid are obtained in the form of a viscous oily substance. A portion of the product obtained is distilled off and a pure product is obtained having a boiling point of
<EMI ID = 63.1>
tallizes when allowed to stand to give a solid product having a melting point of 65-67 [deg.] C. Crude yield: 84%.
Infrared ray absorption spectrum (cm "): 3075, 1725,
1645, 1603, 1500, 1260, 1200, 1100, 1057, 990, 930: 810.
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
(m, 2H), 5.75-6.22 (m, 1H), 6.72-7.48 (m, 3H), 10.06 (broad s, 1H).
Example 7
1 g (18 millimoles) of potassium hydroxide is dissolved in 5 ml of methanol and, to the solution thus formed, 364 mg (3.3 millimoles) of thiophenol are added under an argon atom, while cooling with ds ice water and stirring. After 10 minutes, 948 mg (3 millimoles) of dissolved 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichlorethanol are added to the mixture obtained.
in 1.5 ml of methanol and the resulting reaction mixture is refluxed for 2.5 hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and most of the solvent is removed by distillation under reduced pressure. Diethyl ether is added to the residue and the mixture is decomposed with dilute hydrochloric acid. The ether layer is separated, washed with water and dried over magnesium sulfate.
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
Infrared ray absorption spectrum (cm "): 3060, 1712,
1645, 1600, 1500, 1262, 1060, 995, 930, 807, 745, 690.
<EMI ID = 68.1>
4.57 (broad d, J = 4Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 5.10-5.63 (m, 2H), 5.73-6.47 (m, 1H), 6 , 67-7.65 (m, 3H), 10.40 (broad s, 1H).
Example 8
To 5 ml of methanol, an aqueous solution is added
at 20% of 2 g (5.70 millimoles) of a sodium salt of methyl mercaptan and 670 mg (12 millimoles) of potassium hydroxide. Then, to the mixture obtained, 948 mg (3 millimoles) of 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol dissolved in 1.5 ml of methanol are added under an atmosphere of argon, while cooling with ice-water and stirring, then the resulting reaction mixture was refluxed for 2.5 hours. Then, the reaction mixture is allowed to cool to room temperature and most of the solvent is removed by distillation under reduced pressure. Diethyl ether is added to the residue and the mixture is decomposed with dilute hydrochloric acid. The ether layer is separated, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the filtrate is concentrated to obtain 670 mg (yield:
<EMI ID = 69.1>
form of crystals. For analysis, a portion of the product thus obtained is purified by recrystallization from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to obtain a product having a melting point of 94-95 [deg.] C.
Infrared ray absorption spectrum (KBr, cm): 1720,
1700, 1647, 1570, 1500, 1290, 1262, 1174, 1000, 987, 922, 914.
<EMI ID = 70.1>
2.07 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 4.54 (broad d, J = 4Hz, 2H), 5.14-5.51
(m, <2> H), 5.80-6, <2> 9 (m, 1H), 6.78-7.51 (m, 3H), 10.75 (broad s, 1H).
Example 9
To 1 ml of acetic acid, 40 mg (1.3 millimoles) of red phosphorus, 30 mg of 57% hydriodic acid are added and
<EMI ID = 71.1>
acetic, then the mixture obtained is refluxed for 5 hours, while stirring vigorously. After allowing the mixture to cool to room temperature, diethyl ether and water are added thereto, then the organic layer is separated. The organic layer is washed with water and the acidic substance, optionally contained in the organic layer, is transferred to an aqueous layer using aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous layer is separated, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ether layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After filtration, the filtrate is concentrated and the residue obtained is purified by chromatography on a silica gel column to obtain 113 mg (yield
50%) 3-chloro-4-allyloxy-phenylacetic acid (alclofenac).
Example 10
400 mg (1.2 millimoles) of the crude product of α-phenylthio-3-chloro-4-allyloxy-phenylacetic acid prepared as described in Example 6 are dissolved in 2 ml of acetic acid and, in the solution as follows. obtained, 235 mg (3.6 millimoles) of zinc powder are added, followed by heating at reflux for 4.5 hours with vigorous stirring. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, diethyl ether and water are added thereto, then the organic layer is separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. anhydrous. The organic layer was filtered and the filtrate was concentrated to obtain 256 mg (yield: 94%) of 3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid (alclofenac) as crystals.
The product thus obtained is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to obtain a pure product having a melting point.
<EMI ID = 72.1>
mentioned in the literature is 92-94 [deg.] C).
Example 11
417 mg (1.53 millimoles) of the crude amethylthio-3-chloro-4-allyloxy-phenylacetic acid prepared as described in Example 8 are dissolved in 2 ml of acetic acid and, in the solution thus obtained, 300 mg (4.6 millimoles) of zinc powder are added, followed by heating under reflux for 4.5 hours while stirring vigorously. After allowing the reaction mixture to cool
at room temperature, diethyl ether and water are added thereto, followed by separation of the organic layer. The organic layer is washed with water and the acidic substance, optionally contained in the organic layer, is transferred to an aqueous layer using an aqueous solution of potassium hydroxide. The aqueous layer is separated, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ether layer is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated to obtain 246 mg (yield: 71%) of 3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid (alclofenac) in the form of crystals. The product obtained has a melting point of 91-92 [deg.] C after recrystallization.
<EMI ID = 73.1>
Example 12
7.33 g (21.3 millimoles) of 1- (3-chloro4-prenyloxyphenyl) -2,2,2-trichlorethanol is dissolved in 22 ml of methanol and a solution of 18.3 g (12 , 8 millimoles) of potassium hydroxide dissolved in 22 ml of methanol over a 2 hour period while heating to 50 [deg.] C and stirring. After stirring the mixture for an additional hour
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
filter with methanol. The combined filtrate and the methanol wash are concentrated, then the resulting concentrate is dissolved in a small amount of water. The resulting solution is washed with diethyl ether and decomposed with hydrochloric acid. The organic layer was extracted with diethyl ether, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the crude crystals obtained (5.74 g, yield: 94.6%) are recrystallized in a mixture of n-hexane and acetate.
<EMI ID = 76.1>
3-chloro-4-prenyloxy-phenylacetic with a melting point of 88-89 [deg.] C Infrared ray absorption spectrum (KBr, cm): 3050,
1770, 1735, 1675, 1605, 1505, 1470, 1450, 1400, 1295, 1270, 1250,
1180, 1100, 1060, 990, 820, 750, 690.
<EMI ID = 77.1>
1.72 (broad s, 6H), 3.30 (s, 3H), 4.53 (broad d, J = 6HZ, 2H), 4.63 (s, 1H), 5.43 (broad t, J = 6Hz, 1H), 6.75-7.43 (m, 3H), 8.95 (broad s, 1H).
<EMI ID = 78.1>
Found: C, 59.11; H 6.12 (%)
Calculated: C 59.06; H 6.02 (%).
Example 13
4.9 g are blown through a glass tube
(101 millimoles) of methyl mercaptan in a 12.5 g solution
(224 millimoles) of potassium hydroxide dissolved in 56 ml of ethanol, under an atmosphere of argon and while cooling with ice water so as to dissolve the methylmercaptan in the solution. After allowing the mixture to stand for a few minutes, to the solution obtained, 11.6 g (33.7
<EMI ID = 79.1>
nol dissolved in 20 ml of ethanol. The resulting mixture is stirred
at room temperature for 2 days and the reaction mixture is acidified with hydrochloric acid while cooling with ice water. The mixture was extracted with diethyl ether, washed with water and made basic with 1.90 g (34 millimoles) of potassium hydroxide. The aqueous layer is separated and washed with diethyl ether. The aqueous layer is acidified again and the organic layer is extracted with diethyl ether. The obtained extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydroxide and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the crystals obtained (9.3 g; yield: 92.1%) are purified by column chromatography.
(8.1 g; yield: 80.2%).
The product thus obtained was further purified by recrystallization from n-hexane to obtain pure α-methylthio-3-chloro-4-prenyloxy-phenylacetic acid having a melting point of 83-85 [deg.] C with a yield of 69.7%.
<EMI ID = 80.1>
2900, 1699, 1600, 1500, 1465, 1435, 1400, 1290, 1255, 1180,
1060, 1000, 915, 810, 745, 685.
<EMI ID = 81.1>
1.68 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 4.36 (s, 1H), 4.52
<EMI ID = 82.1>
11.14 (s, 1H).
<EMI ID = 83.1>
Found: C 55.98; H 5.68 (%)
Calculated: C 55.90; H 5.70 (%).
Example 14
1.79 g (6 millimoles) of a-methylthio3-chloro-4-prenyloxy-phenylacetic acid are dissolved in 10 ml of ethanol and, to the solution thus obtained, 8 g of 6% sodium amalgam are added , then stirred vigorously at room temperature for
24 hours. Water is added to the mixture to dissolve any solid substance present and the mixture is suction filtered to remove mercury. Ethanol is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure; and the residue is decomposed with dilute hydrochloric acid. The organic layer is extracted with diethyl ether and the extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The crystals obtained (1.51 g) are purified by
<EMI ID = 84.1>
mixture 1: 4 (by volume) of ethyl acetate and n-hexane) to obtain 1.39 g (yield: 91%) of 3-chloro-4-prenyloxyphenylacetic acid. The product thus obtained is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane to obtain 1.02 g.
(yield: 67%) of a pure product having a melting point of
81-82 [deg.] C.
<EMI ID = 85.1>
2500, 1700, 1605, 1500, 1415, 1390, 1300, 1270, 1250, 1200, 1170,
1055, 995, 810.
<EMI ID = 86.1>
1.75 (broad s, 6H), 3.47 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.5Hz, 2H), 5.43
(broad t, J = 6.5Hz, 1H), 6.6-7.27 (m, .3H), 11.8 (s, 1H).
<EMI ID = 87.1>
Found: C 61.51; H 5.96 (%) -
Calculated: C 61.30; H 5.94 (%).
Example 15
6.5 g (116 millimoles) of potassium hydroxide, 3.84 g (34.9 millimoles) of thiophenol and 8 g (23 millimoles) of 1- (3-chloro-4-prenyloxyphenyl) -2 are dissolved, 2,2-trichloroethanol in 50 ml of ethanol and the resulting solution is stirred at room temperature for 24 hours. The mixture is acidified with
dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and dried.
<EMI ID = 88.1>
The filtrate is filtered under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography to obtain 5.42 g (yield: 64%) of a-phenylthio-3-chloro-4-prenyloxyphenylacetic acid with a melting point of 92-94 [deg.] C.
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
685.
<EMI ID = 91.1>
1.70 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 4.44 (d, J = 7Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 5.39 (broad t, 1H), 6.62-7.40 (m, 8H), 11.50 (broad s, 1E).
<EMI ID = 92.1>
Found: C 62.80; H 5.23 (%)
<EMI ID = 93.1>