BE862019R

BE862019R - Nouveaux derives de la vincamine, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE862019R
Application number: BE183594A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1977-12-19
Filing date: 1977-12-19
Publication date: 1978-06-19

Description


  Nouveaux dérivés de la vincamine, leur préparation et leur

  
application comme médicaments. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
des dérivés de la .vincamine répondant à la fcrmule A

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
chlore, un groupe hydroxy ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Les composés de formule A décrits dans le brevet principal possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent être utilisés en thérapeutique comme substances actives de médicaments.

  
En poursuivant ses recherches dans ce domaine,

  
la demanderesse a préparé maintenant un dérivé de la vincamine tombant sous.-la portée de la formule générale A mais qui n'est pas décrit spécifiquement.:dans le brevet principal et qui s'est également avéré intéressant du point de vue pharmacologique.

  
La présente invention concerne en particulier

  
la 10-bromovincamine sous une forme optiquement active ou racémique, à l'état pur, c'est-à-dire pratiquement libre

  
 <EMI ID=4.1> 

  
L'invention concerne également un procédé de préparation de ce composé, procédé selon lequel on soumet à un réarrangement un composé de formule I

  
(formule I voir page suivante) 
 <EMI ID=5.1> 
 dans laquelle

  
soit n signifie 0 et X représente un atome d'oxygène,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
gène et Y représente un anion,

  
sous une forme optiquement active ou racémique, en présence d'un agent de réduction lorsque n est égal à 0, et on isole la 10-bromovincamine à l'état pur, sous une forme optiquement active ou.racémique.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour préparer des dérivés de la

  
 <EMI ID=7.1> 

  
de formule I. On opère par exemple sous des conditions acides. Lorsque n signifie 0, on utilise avantageusement la triphénylphosphine comme agent de réduction. La température de la

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Lorsque n signifie le nombre 1, le choix de l'anion Y n'est pas déterminant. On peut cependant citer, comme anions appropriés, les anions trifluoroacêtate, trichloroacétate

  
 <EMI ID=9.1> 

  
produit secondaire, et transformée en 10-bromovincamine

  
selon les méthodes habituelles, par exemple dans le xylène bouillant en présence d'acétate d'argent ou d'acétate mercureux.

  
La 10-bromovincamine ainsi obtenue peut être isolée à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer la base libre en un sel par réaction

  
avec des acides minéraux ou organiques appropriés tels que  <EMI ID=10.1> 

  
base selon les méthodes connues.

  
Les produits de départ de formule I peuvent être obtenus par oxydation d'une forme.:optiquement active ou. racémique d'un composé de formule II 

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
par exemple au moyen d'un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzolque, l'acide p-nitroperbenzolque, l'acide performique

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Pour préparer les composés de formule II, on

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
sous une forme optiquement active ou racêmique , soit avec un peracide,; ce qui donne le composé .de formule II où n

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1>  &#65533; 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Il n'est pas nécessaire que les produits de départ soient isolés à l'état pur. On peut par exemple traiter un composé de formule III avec au moins deux moles de peracide, ce qui permet d'obtenir directement le composé de formule I

  
 <EMI ID=24.1> 

  
formule III d'abord avec un acide autre qu'un peracide, puis avec un peracide, ce qui permet d'obtenir directement les

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Pour préparer le composé. de formule III, on soumet le composé de -formule IV 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
sous une forme optiquement active ou racémique,à un réarrangement, au moyen d'acide chlorhydrique ou brcnhydrique gazeux.On opère avantageusement dans le chloroforme, à une température comprise entre 10 et 30[deg.].

  
On obtient le composé de formule IV par bromuration de la vincadifformine sous une forme optiquement active

  
ou racémique, par exemple avec un équivalent molaire de brome

  
 <EMI ID=27.1> 

  
cependant préparer directement le composé de formule III par réaction de la vincadifformine- avec un équivalent molaire de brome en présence d'acide chlorhydrique ou d'acide

  
 <EMI ID=28.1> 

  
D*une façon générale, des produits de départ <EMI ID=29.1>  <EMI ID=30.1>  Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades et données non corrigées.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
(-)-15-bromovincadifformine a) Procédé_direct

  
On sature avec de l'acide chlorhydrique gazeux,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
l'état de base, dans 200 ml de chloroforme. En l'espace de 25 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution

  
 <EMI ID=33.1> 

  
agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes, on le verse sur 500 ml de glace.et 10 g de carbonate de sodium.

  
On sépare la phase organique, on la lave et on la sèche.

  
Après le traitement ultérieur de la phase organique séchée,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
(c = 1 dans l'acétone).

  
b) Par isolement du composé de formule IV

  
On ajoute une solution de 2,36 g de brome dans
20 ml de chloroforme à une solution de. 5 g de (-)-vincadifformine dans 20 ml de chloroforme que l'on maintient

  
 <EMI ID=36.1> 

  
sur un mélange de glace et de bicarbonate de sodium.

  
On sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore à 50[deg.]; on chromatographie le résidu d'évaporation en utilisant,. comme éluant, du chloroforme contenant

  
 <EMI ID=37.1> 

  
midine-3-carboxylate de méthyle; il fond à partir de

  
95[deg.] .(avec décomposition) .

  
On traite immédiatement cet ester à 20[deg.] par de l'acide bromhydrique gazeux dans du chloroforme ce qui donne, après le traitement ultérieur, la (-)-15-bromovincadifformine.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
3-carboxylate de méthyle

  
 <EMI ID=39.1>  On traite- par portions, aune température de

  
 <EMI ID=40.1> 

  
20,4 g d'acide m-chloroperbenzolque à 82,5% et on laisse 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
ensuite avec une solution à 5% (poids/volume) de carbonate

  
de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite à 50[deg.]. On traite le résidu d'évaporation par 200 ml d'acétone, ce qui donne le composé du titre sous

  
 <EMI ID=42.1> 

  
d'acétone et de chloroforme, il..fond à 202-205[deg.] (avec décomposition).

Exemple 3

  
 <EMI ID=43.1> 

  
On agite pendant 4 heures, à 50[deg.],. une solution

  
de 20 g du composé obtenu à l'exemple 2, de 400 ml d'acide acétique, de 40 ml d'eau et de 17,4 g de triphénylphosphine.

  
On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite

  
et on traite le résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium. On reprend dans du chloroforme la base qui s'est formée et on la chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme êluant, du chloroforme contenant 3% de méthanol, ce qui donne la (+)-10-bromovincamine à l'état de base libre. Elle fond

  
 <EMI ID=44.1> 

  
fraction plus polaire fournit la [(3S,14R,16S)]-10-bromoêpi-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
forme). Celle-ci peut être transformée en (+)-10-bromovincamine selon des méthodes connues.

Exemple 4

  
 <EMI ID=46.1> 

  
toluène par 1,15 g d'acide trifluoroacétique. On maitient

  
à une température de 5[deg.] 'le mélange contenant le composé

  
de formule II dans laquelle n signifie le nombre 1 et Y repré-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
2,00 g d'acide p-nitroperbenzolque. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le maitient à cette température pendant 15 heures, puis on l'évapore

  
à siccité. On reprend dans 45 ml d'acide acétique glacial et

  
5 ml d'eau le résidu d'évaporation contenant le composé de formule I dans laquelle n signifie le nombre 1 et Y représente l'anion trifluoroacétate, on agite à la température ambiante

  
 <EMI ID=48.1> 

  
de sodium et on extrait à 3 reprises avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on les évapore et on chromatographie le résidu d'évaporation comme décrit à l'exemple 3, ce qui

  
 <EMI ID=49.1> 

  
vincamine.

  
La 10-brcmovincamine, à l'état libre ou sous forme de sel, se signale dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire' par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, comme il ressort de l'exposé suivant.

  
On a étudié l'action de la 10-bromovincamine

  
sur le comportement de la souris. D'une façon générale, la
10-bromovincamine augmente l'excitabilité des animaux après administration par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg.

  
On a étudié par ailleurs l'action de la 10bromovincamine-sur le cycle veille-sommeil du rat. On utilise pour l'essai des rats mâles Wistar d'environ 500 g , implantés chroniquement. L'analyse statistique des résultats est effectuée., sur ordinateur à l'aide du t-test de Student pour comparaison de deux séries appariées. On a rassemblé dans le

  
 <EMI ID=50.1> 

  
vincamine. Ces résultats représentent les écarts par rapport aux animaux témoins; ils ont été évalués 15 minutes après l'administration de la substance active (Tableau I voir page suivante). 

  

 <EMI ID=51.1> 


  

 <EMI ID=52.1> 
 

  
L'analyse des résultats obtenus montre que la 10bromovincamine exerce à des doses comprises entre 10 et 30 mg/kg par voie orale ou intrapêritonëale une forte augmentation de

  
la durée totale de l'éveil aux dépens des phases de sommeil
(sommeil classique et sommeil paradoxal), une diminution significative de la durée totale et du nombre des phases de sommeil paradoxal et une importante augmentation de la latence du sommeil paradoxal.

  
Il résulte de cette étude que la 10-bromovincamine agit dans le sens d'une augmentation de la vigilance et d'une psychostimulation. Grâce à cette propriété, elle peut être utilisée en thérapeutique pour le traitement de l'insuffisance cérébrale. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 10 et 50 mg de substance active, à prendre en

  
une seule fois ou en plusieurs doses unitaires.

  
La toxicité aiguë de la 10-bromovincamine a été déter-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
320 mg/kg par voie sous-cutanée.

  
La 10-bromovincamine peut être administrée sous forme cristalline, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique. L'activité de ces sels. d'addition d'acides est du même ordre que celle de la base libre.

  
La 10-bromovincamine et ses sels acceptables

  
du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme d'une composition pharmaceutique appropriée pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..;

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..: 

  
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; 

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre  contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

  
Exemple de composition pharmaceutique: comprimés

  

 <EMI ID=54.1> 


  
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylêneglycol. 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon de mais et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.

  
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 5 mg de substance active.

  
La 10-bromovincamine se trouve de préférence

  
sous forme d'isomère (3S,14S,16S).

  
 <EMI ID=55.1> 

  
acceptables du point de vue pharmaceutique déploient la même activité pharmacologique que la 10-bromovincamine et peuvent aussi être utilisés en thérapeutique pour le traitement

  
de l'insuffisance cérébrale, aux doses indiquées ci-dessus pour la 10-bromovincamine. 

REVENDICATIONS

  
1.- La 10-bromovincamine sous une forme optiquement active ou racémique, et les sels qu'elle forme avec des acides minéraux ou organiques. 

  
2.- La (3S,14S,16S)-10-bromovincamine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.

  
3.- Un procédé de préparation de la 10-bromovincamine à l'état pur sous une forme optiquement active ou racémique, et de ses sels, caractérisé en ce qu'on soumet à un réarrangement un composé de formule I

  

 <EMI ID=56.1> 


  
dans laquelle

  
soit n signifie 0 et X représente un atome d'oxygène,

  
soit n signifie le nombre 1 et X représente un atome d'hydrogène

  
et Y représente un anion,

  
sous une forme optiquement active ou racémique, en présence d'un agent de réduction lorsque n est égal à 0, on isole la 10. bromovincamine à l'état pur sous une forme optiquement active ou racémique, et, le cas échéant, on la transforme en un sel par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

Claims

4.- Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule I obtenu par traitement de la 15-bromovincadifformine, sous une forme optiquement active ou racémique, par un peracide ou d'abord par un acide autre qu'un peracide, puis par un peracide. <EMI ID=57.1>

<EMI ID=58.1>

ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, à titre de principes actifs de médicaments. 6.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient,

'.j à titre de principe actif, la 10-bromovincamine sous une forme optiquement active ou racémique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue'pharmaceutique.

7.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient la 10-bromovincamine sous une forme optiquement active ou racémique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vus pharmaceutique.

8.- Une forme optiquement active ou racémique d'un composé répondant à la formule I

<EMI ID=59.1>

dans laquelle

soit n signifie 0 et X représente un atome d'oxygène,

soit n signifie le nombre 1 et X représente un atome d'hydrogène et Y représente un anion.

9.- Un procédé de préparation d'une forme optiquement active ou racémique d'un composé de formule I spécifié à la revendication 8, caractérisé en ce qu'on oxyde une forme optiquement active ou racémique d'un composé de formule II

(formule II voir page suivante) <EMI ID=60.1> dans laquelle n, X et Y ont les significations données à la revendication 8.

<EMI ID=61.1>

à titre de principe actif, une forme optiquement active ou

<EMI ID=62.1>

tion 8.

11.- Une forme optiquement active ou racémique d'un composé répondant à la formule II

<EMI ID=63.1>

dans laquelle

soit n signifie 0 et X représente un atome d'oxygène,

soit n signifie le nombre 1 et X représente un atome d'hydrogène

et Y représente un anion.

12.-Un procédé de préparation d'une forme optiquement active ou racémique d'un composé de formule II spécifié à la revendication 11, caractérisé en ce qu'on traite la 15-bromovincadifformine de formule 'III

(formule III voir page suivante)

� <EMI ID=64.1>

sous une forme optiquement active ou racémique, soit avec un peracide, ce qui donne le composé de formule II où n est égal

<EMI ID=65.1>

ce qui donne les composés de formule II où n signifie le nombre 1.

13.- Une forme optiquement active ou racémique de la 15-bromovincadifformine répondant à.la formule III

<EMI ID=66.1>

14.- Un procédé de préparation d'une forme optiquement active ou racémique de la 15-bromovincadifformine de formule III <EMI ID=67.1> caractérisé en ce qu'on soumet à un réarrangement une forme optiquement active ou racémique du composé de formule IV

<EMI ID=68.1>

<EMI ID=69.1>

optiquement active ou racémique.

16.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.