BE852565A - HETEROCYCLICAL DERIVATIVES OF GUANIDINE - Google Patents

HETEROCYCLICAL DERIVATIVES OF GUANIDINE

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Description

       

  Dérivés hétérocycliques de la guanidine.

  
 <EMI ID=1.1> 

  
hétérocycliques de la guanidine dont le radical hétérocyclique

  
est un radical l,3-diazacarbocyclo-2-ylidène saturé à 5 ou 6

  
chaînons. Ces dérivés sont exempts de substituant sur l'atome

  
d'azote de la fonction imine de la guanidine. Au contraire,

  
les composés de l'invention diffèrent par le fait qu'ils sont

  
des dérivés monoazahétérocycliques saturés de la guanidine et

  
portent en outre un substituant encombrant sur l'atone d'azote

  
 <EMI ID=2.1>  tant de sujets apparentés mais plus lointains sont les demandes

  
 <EMI ID=3.1> 

  
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques de la guanidine ayant d'intéressantes propriétés pharmacologiques et plus particulièrement de tels dérivés de formule:

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où 

  
n représente 1, 2 ou 3;

  
 <EMI ID=5.1> 

  
à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone (de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle), alkène2-yle de 3 à 5 atomes de carbone , hydroxyalkyle inférieur
(de préférence hydroxyéthyle), aralkyle (de préférence benzyle) ou aryle (de préférence phényle);

  
R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de

  
1 à 6 atomes de carbone ou aryle (de préférence phényle); R<3> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1

  
à 8 atomes de carbone ou aryle (de préférence phényle);

  
 <EMI ID=6.1> 

  
cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone (de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle), aralkyle (de préférence benzyle) ou aryle (de préférence phényle ou phényle portant

  
 <EMI ID=7.1> 

  
et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs);
-N-R4 représente dans son ensemble un radical hétérocyclique <EMI ID=8.1> 

  
représente un radical à six chaînons. 

  
soit (i) le cycle peut si la chose est désirée,être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un atome d'azote supplémentaire, lequel atome d'azote supplémentaire peut porter un radical alkyle inférieur ,phényle ou benzyle, soit (ii) le cycle peut porter un radical alkyle inférieur sur un atome de carbone autre qu'un atome immédiatement adjacent à l'atome d'azote qui est uni à la fonction carbo-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
(de préférence 4-méthylpipérazinyle), 4-phénylpipérazinyle, 4-benzylpipérazinyle, 2,6-di(alkyl inférieur)pipérazinyle (de préférence 2,6-diméthylpipérazinyle) etc. et représente un radical alkyle de 4 à 10 atomes de carbone
(de préférence ramifié, comme t-butyle, néopentyle, 1,1,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
de carbone (de préférence cyclopentyle ou cyclohexyle); bicycloalkyle de 7 à 10 atomes de carbone (comme exo ou endo-2-norbornyle , 2-bicyclo[2,2,2]-octyle, endo-2-bicy-

  
 <EMI ID=11.1>  diméthyl-p-phénéthyle, d- ou l-(a-naphtyl)éthyle etc.); a,a-tétraméthylènephénéthyle; diphénylalkyle dont le  radical alkyle compte 1 ou 2 atomes de carbone (comme

  
 <EMI ID=12.1> 

  
1,3,5-triényle) etc.); phénylcycloalkyle dont le radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone (comme

  
 <EMI ID=13.1> 

  
cycloalkylcycloalkyle dont chaque radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone (comme cis- ou trans-2cyclohexylcyclopentyle, cis- ou trans-2-cyclopentylcy-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
portant 1 à 3 substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; phényle portant un substituant choisi parmi les radicaux amino, diméthylamino, méthyléthylamino,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
3-pyridyle ; 3-pyridyle portant 1 ou 2 substituants choisis chac.un parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle  inférieurs et alkoxy inférieurs (comme 6-mêthoxy-3-py-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
2-furyle ou 2-thiényle)   <EMI ID=17.1> 

  
chlore, de brome et d'iode. De préférence,lorsque l'un parmi

  
R<2> et R<3> représente un radical alkyle ou aryle, l'autre représente un atome d'hydrogène et lorsque n représente 2 ou 3,

  
tant R<2> que R<3> représentent chacun un atome d'hydrogène.

  
En raison de l'existence d'un atome d'azote tertiaire dans les composés de formule (I), ceux-ci forment aisément des sels d'addition d'acides et des sels quaternaires et ces sels pharmaceutiquement acceptables entrent aussi dans le cadre de l'invention. Les composés de formule (I) faisant l'objet de l'invention peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides non toxiques thérapeutiquement actifs par réaction avec un acide approprié, par exemple un acide inorganique comme un acide halogénhydrique- tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique,outre l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique etc. ou un acide organique comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pamoîque, l'acide pyruvique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide

  
 <EMI ID=18.1> 

  
lique etc. Réciproquement, un sel peut être converti en base libre par réaction avec un alcali.

  
Des sels d'ammonium quaternaires thérapeutiquement actifs peuvent être préparés par réaction des composés de formule
(I) avec des agents d'alkylation, c'est-à-dire des halogénures

  
 <EMI ID=19.1>  le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, le chlorure d'allyle ou le chlorure de benzyle&#65533;ou avec des esters sulfuriques ou sulfoniques comme des sulfates de di(alkyleinférieur) tels que le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, les arylsulfonates d'alkyle inférieurs, comme le p-toluènesulfonate de méthyle; le fluorosulfonate de méthyle etc. La quaternisation peut être exécutée en présence ou non d'un solvant, suivant le fait que l'agent de quaternisation est ou non lui-même capable d'intervenir comme solvant, à la température ambiante ou sous refroidissement et sous la pression atmosphérique ou sous pression

  
dans un récipient scellé. Des solvants organiques inertes à l'égard de la réaction qui conviennent à cette fin sont les éthers comme l'éther diéthylique ou le têtrahydrofuranne, les hydrocarbures comme le benzène ou l'heptane, les cétones comme l'acétone ou la butanone, les alkanols inférieurs comme l'éthanol, le propanol ou le butanol et les amides d'acides organiques comme le formamide ou le diméthylformamide. La fonction anionique du

  
sel quaternaire est facile à échanger par une technique classique d'échange d'ions.

  
Les composés de l'invention qui sont spécialement préférés en raison de leur pouvoir hypoglycémiant exceptionnel sont ceux de la formule suivante:

  

 <EMI ID=20.1> 


  
de'même que leurs sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle

  
n représente 1 ou 2 ;

  
R6 représente un radical alkyle inférieur, allyle, hydroxyalkyle inférieur ou benzyle; 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
cyclohexyle;
-NR?R8 représente dans son ensemble un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholiho ou thiamorpholino;

  
R9 représente un radical phényle , phényle substitué tel

  
que décrit précédemment autre que sulfonyl(alkyl infé-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Les composés de formule (I) sont préparés avantageuse-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
mule (IV) où R, R4, R5 et NR4R5 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, les réactifs étant de préférence pris en quantités stoechiométrique s . Des solvants organiques anhydres

  
 <EMI ID=24.1> 

  
alcools aliphatiques inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le t-butanol etc; les éthers, comme l'éther

  
 <EMI ID=25.1> 

  
carbures halogènes inférieurs, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane etc. et les hydrocarbures aromatiques,comme le benzène, le toluène, le xylène etc. Les températures s'échelonnant de 0[deg.]C à la température ambiante conviennent généralement. Le produit de formule (V) obtenu

  
 <EMI ID=26.1>  verti en base de formule (I) de manière classique, par exemple par réaction avec un alcali convenable tel qu'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, entre autres. Cette réaction est illustrée ci-après.

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1> 

  
qui peuvent être obtenus suivant les techniques décrites dans

  
la littérature,par exemple les brevets canadiens n[deg.]850.116 et
950.464, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.876.658; Ber.89,
2063 (1956) et Org. Synth. 46, 113, 120 (1966). Les fluorosul-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
méthyle de formule (VIII).Cette réaction est exécutée de préférence de 0[deg.]C à la température ambiante en atmosphère sèche inerte,par exemple d'azote ou d'argon, dans un solvant inerte qui est un halogénohydro carbure inférieur anhydre, comme le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le dichlorure de méthylène qui est spécialement préféré, etc. D'autres solvants organiques anhydres inertes qui conviée-nent sont notamment les éthers, comme l'éther diéthylique,

  
le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane etc. et les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène, le xylène etc.Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=30.1> 


  
En variante, les éthers 2-(alkyl inférieur)thiQlactimiques correspondants de fcrmule (III-c) peuvent s'obtenir par réaction du lactame de formule (VI) avec le pentasulfure de phosphore) comme décrit par R.Gompper et W.Elser, Org. Syn., Coll. volume V, pages 780-783 avec formation du thiolactame de formule (Via).

  
La réaction de ce dernier avec un agent d'alkylation apportant

  
 <EMI ID=31.1> 

  
sulfonate de méthyle, le méthanesulfonate de méthyle etc. conduit à l'éther 2-(alkyl inférieur)thiolactimique voulu sous la

  
 <EMI ID=32.1>  

  

 <EMI ID=33.1> 


  
La Demanderesse a découvert que dans les conditions ci-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
(III-b) avec les guanidines de formule (IV), une réaction secondaire peut conduire aux sous-produits de la formule suivante:

  

 <EMI ID=35.1> 


  
qui peuvent être isolés suivant une technique classique à cette fin. Ces sels sont des dérivés quaternaires de formule (I)

  
 <EMI ID=36.1> 

  
mule (III) avec un alcali, de préférence dans un solvant qui est un hydrocarbure halogène, comme le dichlorure de méthylène ou le chloroforme,entre autres,conduit aisément à la base libre de formule (IX) qui est alors mise à réagir avec la guanidine dé-

  
 <EMI ID=37.1>  

  
alkanol inférieur anhydre, comme le méthanol, l'isopropanol, le t-butanol etc. pour la formation des composés de formule (I) qui peuvent exister sous forme tautomère de formule (X). Il peut être avantageux d'entretenir au dernier stade des tempéraratures élevées pouvant atteindre la température de reflux et d'utiliser un excès stoechiométrique de la base libre de formule (IX).

  

 <EMI ID=38.1> 


  
Un autre procédé pour préparer les composés de formule

  
 <EMI ID=39.1> 

  
1350 (1963). Cette réaction est exécutée de préférence dans

  
un solvant organique inerte anhydre, comme un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène etc., un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne etc. ou un halogénohydrocarbure tel que le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme etc. Le méthosulfate salin résultant de formule (XII) est alors mis à

  
 <EMI ID=40.1>   <EMI ID=41.1> 

  
transformé à. son tour en base libre de formule (I) par réaction avec un alcali.

  
Les bases libres de formule (I) peuvent aussi être obtenues à partir du méthosulfate salin de formule (XII) par réaction de celui-ci avec un alcoolate inférieur de métal alcalin,qui est de préférence le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium dans l'alcool correspondant, dans les conditions de réaction décrites par H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97,
3081-3087 (1964) pour la formation de l'acétal de lactame de formule (Xlla). Cet acétal à son tour peut être mis à réagir avec une guanidine convenable de formule (IV) pour la formation de la base libre de formule (I). Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=42.1> 


  
Un autre procédé pour préparer les composés de formule

  
 <EMI ID=43.1> 

  
avec le chlorure salin de formule (XIII) dans un solvant aprotique anhydre, par exemple un éther, comme l'éther diéthylique,  <EMI ID=44.1> 

  
dichloroéthane etc. et de préférence un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène etc. Les chlorures salins de formule (XIII) s'obtiennent aisément par activation du lactame de formule (VI) au moyen de phosgène ou de chlorure de thionyle comme indiqué par W. Jentzsch et M. Seefelder, Chem.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
de dioxyde de carbone ou de dioxyde de soufre, respectivement. Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=46.1> 


  
De nombreux composés de formule (I) qui font l'objet de l'invention peuvent être préparés,plutôt qu'au départ des lactames de formule (VI) précités, à partir des composés 2-iminés

  
 <EMI ID=47.1> 

  
2-iminés précurseurs peuvent être mis à réagir avec un isothio-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ne représente de préférence pas un radical 9-fluorényle,dans un solvant organique inerte à l'égard de la réaction comme le ben-

  
 <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  
où R' représente un radical éthyle ou de préférence méthyle et X représente de préférence un atome d'iode ou bien un radical ptoluènesulfonate, méthosulfate, méthylsulfonate, fluorosulfonate etc. Des solvants typiques pour de telles alkylations sont les éthers, de préférence l'éther diéthylique, le têtrahydrofuranne ou le dioxanne; les cétones inférieures comme l'acétone,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
inférieurs, de préférence le dichlorure de méthylène et le méthanol respectivement. L'iodure de méthyle est un agent d'alkylation particulièrement approprié à utiliser dans le méthanol. En règle générale, la quantité utilisée d'agent d'alkylation s'échelonne de la quantité équimolaire à un grand excès stoechiométrique, cette quantité dépendant de la réactivité de la thiourée de formule (XVI) ou de sa solubilité dans le solvant

  
 <EMI ID=52.1> 

  
biante ou dans un autoclave convenable à une température élevée. Les composés à radical alkylthio de formule (XVII) sous forme

  
 <EMI ID=53.1> 

  
nées ci-dessus,à l'exception de.R5 représentant un radical phényle ou phényle substitué, de préférence dans. un solvant qui est un

  
 <EMI ID=54.1> 

  
lement à la température de reflux pour la formation des dérivés de guanidine de formule (I) sous forme de sel d'addition du même acide, lequel sel est aisément converti en base libre par réac-

  
 <EMI ID=55.1>  tions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
connus, peuvent être préparés suivant les procédés décrits dans la littérature pour la synthèse des isothiocyanates. Par exemple, ils peuvent être obtenus comme décrit par M.Bogemann et colla-

  
 <EMI ID=58.1>  

  
 <EMI ID=59.1> 

  
cette dernière en excès stoechiométrique, par exemple dans un rapport molaire de 1:1,05 à 1:2,0. Lorsque l'excès de l'aminé

  
 <EMI ID=60.1> 

  
un équivalent stoechiométrique d'une alkylamine tertiaire} par exemple de triéthylamine,pour accélérer la réaction. Il peut se former des sous-produits tels que:

  

 <EMI ID=61.1> 


  
au cours de la réaction. Les techniques habituelles, comme la solubilisation fractionnée} permettent de séparer ces sous-produits du composé recherché de formule (I).

  
Un autre procédé pour préparer les composés de formule
(I) à partir des composés 2-iminés précurseurs de formule (XIV),  consiste à faire réagir 2 équivalents molaires de la base li-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
mule (XIX). Pour cette raison, la réaction est exécutée de préférence dans un solvant aprotique qui dissout préférentiellement le composé recherché de formule (I) sous forme de base et laisse précipiter le sel d'addition d'acide de formule (XIX). Ces deux composés peuvent être séparés alors aisément par filtration et le sel peut être converti en base libre par une réaction classique avec un alcali pour pouvoir être réutilisé. Des exemples typiques de tels solvants sélectifs sont les éthers, comme

  
 <EMI ID=63.1>   <EMI ID=64.1> 

  
l'acétate d'éthyle etc.; les hydrocarbures aromatiques,comme le benzène, le toluène, le xylène etc.; l'acétonitrile et les solvants semblables. L'éther diéthylique est généralement préféré. Ces réactions sont illustrées ci-après:

  

 <EMI ID=65.1> 


  
La préparation de nombreux dérivés de la guanidine a déjà été décrite dans la littérature. Par conséquent, les

  
 <EMI ID=66.1> 

  
vant différentes voies de synthèse. Par exemple,une thiourée de formule (XX) où R a la signification ci-dessus [s'obtenant

  
 <EMI ID=67.1> 

  
agent d'alkylation de formule R'X déjà décrit. Le composé à radical alkylthio résultant de formule (XXI) est alors mis à

  
 <EMI ID=68.1>  tion de R5 représentant un radical phényle ou phényle substitué, pour la formation de la guanidine de formule (XXII) sous forme de sel d'addition avec l'acide HX, lequel sel peut être converti en base libre de formule (IV) par une réaction classique avec un alcali. Une alkylamine tertiaire comme la triéthylamine peut être utilisée avec avantage pour accélérer la réaction. Les conditions pour la conduite de cette réaction sont les mêmes que celles indiquées pour la conversion de la thiourée de formule (XVI) en composé à radical alkylthio de formule (XVII) et en produit final de formule (I). [Voir L.A. Kiselev et collaborateurs, C.A., 82, 86179t (1975)].

  

 <EMI ID=69.1> 


  
Un procédé pour préparer les guanidines de formule (IV)

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Ar' représentent chacun un radical phényle ou phényle substitué, avec l'ammoniac comme décrit dans J. Org. Chem. (U.R.S.S.), 2 (12), 2144, (1966) (traduction anglaise).

  
Un autre procédé pour préparer les guanidines de for-

  
 <EMI ID=71.1>  ou atome d'halogène comme mentionné ci-dessus est celui décrit

  
par E.Kühle, Angew. Chem. internat. Ed., 8, 24, 26, (1969) et dans les articles qui s'y trouvent cités, comprenant le déplacement successif des atomes de chlore d'un dihalogénure d'isocyanure approprié de formule (XXIII). Ce dernier composé} dont la préparation

  
 <EMI ID=72.1> 

  
nyle substitué, en présence d'une trialkylamine, comme la triéthylamine, dans un solvant aprotique anhydre inerte,comme l'éther diéthylique, un halogénohydrocarbure ou un hydrocarbure aromatique, entre autres,pour la formation du monohalogénure de formule
(XXIV). L'addition d'un excès d'ammoniac anhydre au mélange de réaction,puis l'addition d'un alcali dilué,comme un carbonate ou hydroxyde de métal alcalin,conduisent à la guanidine correspondante de formule (IV).

  

 <EMI ID=73.1> 


  
Un autre procédé pour préparer les guanidines de formule (IV) où R représente un radical phényle ou phényle substitué consiste à faire réagir une aniline convenable de formule (XXV) avec un cyanamide-de formule (XXVI) pour la formation du sel deguanidine de formule (XXII) comme décrit par N. M. Golyshin et

  
 <EMI ID=74.1> 

  
85760g (1968). On peut consulter aussi le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.976.643.

  

 <EMI ID=75.1> 


  
Un -autre procédé pour préparer les guanidines de formule
(IV) où R représente un' radical phényle ou phényle substitué est

  
 <EMI ID=76.1> 

  
tion du monohalogénure (XXIV) 'avec le thiocyanate d'ammonium.

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Un autre procédé encore pour préparer les guanidines de formule (IV) où R a la signification qui lui a été donnée initialement est celui décrit par H.G. Viehe & Z. Janousek,

  
 <EMI ID=78.1> 

  
lino-1-oxyde.avec une amine appropriée de formule (XXV) conduisant au monohalogénure correspondant de formule (XVIII) qui est mis ' à réagir alors avec un excès d'ammoniac puis avec un

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides et sels quaternaires ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment comme agents anti-sêcrétoires et hypoglycémiants. Par exemple, les composés de formule (I) et

  
 <EMI ID=81.1>  sai décrit ci-après de la fistule gastrique aiguë chez le rat. Le pouvoir anti-sécrétoire du composé à examiner est à cette fin essayé sur des femelles de rats de la souche Sprague-Dawley après injection intraduodénale du composé en doses généralement échelonnées de 2,5 à 40 mg/kg de poids du corps. Les animaux qui sont mis à jeuner depuis 24 heures avant l'essai reçoivent de l'eau à volonté et sont isolés dans des cages individuelles. Au jour de l'essai, les animaux sont pesés et sélectionnés de manière que leur poids ne diffère pas de plus de 20 g par excès ou par défaut.

  
L'intervention chirurgicale est exécutée sous légère anesthésie à l'éther. Dès que l'anesthésie est établie, les dents sont arrachées avec des pincettes. Une incision médiane est ménagée à l'abdomen sur une longueur d'environ 15 mm pour démasquer l'estomac et le duodénum. Si à ce moment, l'estomac est rempli de nourriture ou de matières fécales, l'animal est refusé. La fundus de l'estomac est resserré par une suture en bourse <EMI ID=82.1>  étant prises pour ne perforer aucun vaisseau sanguin à cet endroit. Une petite incision est ménagée dans l'estomac au milieu de la bourse et une canule consistant en un petit tube de polymère vinylique portant une bride terminale est

  
 <EMI ID=83.1> 

  
composé à examiner est administré par voie intraduodénale dans un volume de 0,5 ml pour 100 g du poids du corps. Les animaux sont généralement groupés par trois pour chaque dose examinée. Les animaux témoins reçoivent le .véhicule, qui est habituellement

  
 <EMI ID=84.1> 

  
Après l'administration du composé à examiner, la paroi

  
 <EMI ID=85.1> 

  
quatre pinces de 18 mm et un tube collecteur posé sur la  canule. Chaque animal est alors introduit dans une cage comportas une fente longitudinale qui permet que la canule pende librement et que l'animal puisse se déplacer presque sans inconvénient.

  
Après stabilisation pendant 30 minutes de l'animal, le tube collecteur de la canule est retiré et remplacé par un tube propre pour la collecte du suc gastrique. Les collectes sont effectuées à intervalle de 1 heure. Au terme de l'examen, la canule est retirée et l'animal est sacrifié.

  
L'échantillon du contenu gastrique collecté est versé dans un tube de centrifugeuse et débarrassé des sédiments par centrifugation. Le volume contenu dans le; tube: est alors déterminé et une aliquote de 1 ml du liquide surnageant est transvasée dans un bêcher contenant 10 ml d'eau distillée,en vue du titrage jusqu'à pH 7 au moyen d'hydroxyde de sodium 0,01N. Les déterminations portent sur le volume, qui est le nombre total de ml de suc gastrique diminué du nombre de ml de sédiment, sur

  
 <EMI ID=86.1> 

  
tité d'hydroxyde de sodium 0,01N nécessaire pour la neutralisation de l'acide jusqu'à pH 7,et sur l'acidité totale qui est le produit du volume par l'acidité titrable. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition par rapport aux témoins, une inhibition d'au moins 5% indiquant un pouvoir anti-sécrétoire.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
sai décrit ci-après de tolérance au glucose réalisé sur le rat en particulier au moyen des composés de formule (II) .

  
L'essai de tolérance au glucose chez le rat est un essai normalisé très sensible pour le diagnostic du diabète et de l'hypoglycémie diabétique.

  
Des mâles de rats de souche Sprague-Dawley (Charles

  
 <EMI ID=88.1>  à jeuner pendant 24 heures avant l'essai. Des échantillons de sang de 0,1 ml sont prélevés sans anesthésie à la queue à 0,

  
30, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes après administration, par voie orale de glucose à raison de 1 g par kg de poids du corps dans 1 ml d'eau. Le sang est immédiatement débarrassé des protéines au moyen de solutions aqueuses d'hydroxyde de baryum et de sulfate de zinc, puis les teneurs en glucose sont mesurées par dosage à l'aide de glucose oxidase comme décrit par L.P.Cawley et collaborateurs "Ultra Micro Chemical Analysis of Blood

  
 <EMI ID=89.1> 

  
(1959).

  
Les essais sont effectués sur des groupes de 2 à 5 rats et il en est de même pour le témoin. Les composés examinés sont administrés à raison de 1 à 200 mg/kg,par voie sous-cutanée ou

  
 <EMI ID=90.1> 

  
mais de préférence 0,5 ml, de méthylcellulose à 0,5-1,0%. Les animaux témoins reçoivent une égale quantité de véhicule par voie sous-cutanée. Les taux sanguins de glucose à chaque moment sont exprimés en mg %, c'est-à-dire en mg de glucose dans 100 ml de sang. Les taux moyens de glucose chez les témoins sont comparés statistiquement suivant le critère t de Student aux taux

  
 <EMI ID=91.1> 

  
comme étant hypoglycémiant.

  
EXEMPLE 1 -

  
 <EMI ID=92.1>  traction deux fois encore au benzène frais. On combine les extraits et après séchage, on les filtre rapidement par d.épression sur de la terre de diatomé es en réduisant au minimum le contact avec l'air pour éviter la formation du carbonate salin,après quoi on ajoute 6,76 g, soit 0,05 mole,de phénylisothiocyanate

  
en une fois. Après 3 heures d'agitation, on recueille le solide résultant. On obtient une seconde récolte au départ de la

  
 <EMI ID=93.1> 

  
obtient le composé pur qui est' la N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidè.-ne)-N'-phénylthiourée fondant à 142-143,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
midothioate de méthyle

  
On ajoute 21,3 g, soit 0,15 mole, d'iodométhane dans l'acétone à une solution de 34,86 g, soit 0,15 mole, de N-(lméthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phénylthiourée dans 500 ml d'acétone. On chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes,puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant encore

  
1 heure. Par refroidissement au bain de glace, on fait se déposer un solide cristallin. Après recristallisation dans

  
le système méthanol-isopropanol, on obtient l'iodhydrate de N-(lméthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phénylcarbamidothioate de méthyle pur fondant à 145-147[deg.]C.

  
C. Par réaction du composé de l'exemple I-A dans un solvant,

  
qui .est un alkanol inférieur, l'acétone ou un halogénohydrocarbure inférieur, avec le p-toluènesulfonate de méthyle, le sulfate de diméthyle, le fluorosulfonate de méthyle, le fluoborate de triméthyloxonium ou le méthanesulfonate de méthyle, on obtient le composé à radical méthylthio de l'exemple I-B sous la forme du sel correspondant.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 15,02 g,soit: 0,04 mole;du composé de l'exemple I-B et de 4,31 g,

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Par refroidissement dans de la glace, on fait cristalliser un solide. On recueille les cristaux par filtration et on conserve la liqueur-mère (voir exemple 26). Après recristallisation des cristaux dans l'isopropanol et dans le système méthanoléthar, on obtient l'iodhydrate de N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pyrrolidinecarboximidamide pur fondant à 206-
208[deg.]C.

  
EXEMPLE 2 -

  
 <EMI ID=97.1> 

  
on obtient les sels d'addition d'acides ci-après des composés

  
à radical 2-imino de formule (XIV):

  
a. le fluoborate de 2-imino-l-méthyl-5-phénylpyrrolidine fondant à 128-131[deg.]C;

  
b. le fluoborate de 2-imino-1-méthyl-pyrrolidine fondant à
109-110[deg.]C;

  
c. le chlorhydrate de 2-imino-1-éthyl-pyrrolidine fondant à 181-
185[deg.]C;

  
d. le cyclohexanesulfamate de 2-imino-l-n-butyl-pyrrolidine fondant à 110-114,5[deg.]C;

  
e. le fluoborate de 2-imino-l-benzyl-pyrrolidine fondant à
112-114[deg.]C;

  
f. le fluoborate de 2-imino-1,5-diméthyl-pyrrolidine fondant à
100-102[deg.]C;

  
g. le chlorhydrate de 2-imino-l-méthyl-pipéridine;

  
h. le cyclohexanesulfamate d'hexahydro-2-imino-l-méthyl-lHazépine fondant à 143-145[deg.]C;

  
i. le cyclohexanesulfama-&#65533;e de l-hydroxyéthyl-2-iminopyrrolidine fondant à 105-108[deg.]C.

  
On convertit chacun des sels ci-dessus en la base libre correspondante par réaction avec l'hydroxyde de sodium à  <EMI ID=98.1> 

  
EXEMPLE 3 -

  
En opérant comme décrit par J.C. Jochims & A. Seeliger, Angew. Chem. internat. Ed., 6 (2), 174 (1967) à propos de la préparation des isothiocyanates, on obtient les composés suivants:

  
 <EMI ID=99.1> 

  
cyanate et le 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-4,7-méthanoindanyl)isothiocyanate;

  
b. le l,l-diméthylphénéthylisothiocyanate;

  
 <EMI ID=100.1> 

  
d. le d-a-phénéthylisothiocyanate;

  
e. le 1-benzylcyclopentylisothiocyanate;

  
 <EMI ID=101.1> 

  
g. le 1-adamanthylméthylisothiocyanate;

  
h. le 2-adamantylisothiocyanate;

  
i. le trans-2-phénylcyclopentylisothiocyanate;

  
j. le cis-2-phénylcyclopentylisothiocyanate;

  
k. le trans-2-cyclohexylcyclopentylisothiocyanate;

  
1. le cis-2-cyclohexylcyclopentylisothiocyanate et

  
m. le cis-2-phénylcycloheptylisothiocyanate.

  
EXEMPLE 4 -

  
En opérant comme dans l'exemple I-A mais au départ d'une quantité équivalente du composé approprié à radical 2-imino obtenu dans l'exemple 2 qu'on fait réagir avec une quantité équivalente d'un isothiocyanate approprié, on obtient respectivement les thiourées ci-après de formule (XVI):

  
 <EMI ID=102.1> 

  
fondant à 157-159[deg.]C;

  
b. la N-1-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-diphénylméthylthiourée fondant à 112-114[deg.]C (polymorphe) fondant à 119-120[deg.]C;

  
 <EMI ID=103.1> 

  
fondant à 179-180,5[deg.]C (décomposition); 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
e. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-p-fluorophénylthiourée fondant à 152-154[deg.]C; 

  
f. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-benzylthiourée

  
 <EMI ID=105.1> 

  
g. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-2-naphtylthiourée fondant à 159-162[deg.]C (décomposition);

  
 <EMI ID=106.1> 

  
j. la N-l-méthyl-2-pyrrolidinylidène-N'-p-chlorophénylthiourée fondant à 154-156,5[deg.]C (décomposition);

  
 <EMI ID=107.1> 

  
132-134-[deg.]C.

  
EXEMPLE 5

  
En exécutant la S-méthylation comme dans l'exemple 1-B

  
 <EMI ID=108.1> 

  
qui doit être méthylée, on obtient les iodhydrates de composés à radical méthylthio ci-après de formule (XVII): 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
EXEMPLE 6 -

  
On applique le mode opératoire de l'exemple 1-D pour

  
 <EMI ID=110.1> 

  
ou de sel d'addition d'acide, mais en partant d'un iodhydrate

  
de composé à radical méthylthio obtenu dans les exemples 1-B et 5

  
 <EMI ID=111.1> 

  
laire de 1:1,5 à 1:3 dans l'isopropanol au reflux ou de préférence dans le t-butanol,pour obtenir les composés respectifs

  
 <EMI ID=112.1> 

  
ou qu'on convertit en base correspondante par réaction avec un alcali aqueux ou qu'on reconvertit en un autre sel d'addition d'acide par réaction de cette base 'avec l'acide indiqué.De plus,des guaaidines de formule (IV) peuvent se former comme sous-produits et être isolées du mélange de réaction, par exemple par solubili-sation sélective ou cristallisation fractionnée, suivant qu'elles apparaissent sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.

  

 <EMI ID=113.1> 
 

  

 <EMI ID=114.1> 


  
EXEMPLE 7 -

  
A. Le présent exemple illustre la préparation de N-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
c. la N-benzoyl-N'-(4-méthylthiophényl)thiourée fondant à
160-161[deg.]C:.

  
B. En. remplaçant le benzoylisothiocyanate par le

  
 <EMI ID=116.1> 

  
EXEMPLE 8 -

  
Le présent exemple illustre l'hydrolyse des benzoylthio-

  
 <EMI ID=117.1>   <EMI ID=118.1> 

  
On ajoute 230 ml de solution d'hydroxyde de sodium

  
à 10-12% et 60 ml d'eau à 95,85 g soit 0,302 mole de N-benzoylN'-3,4-diméthoxyphénylthiourée dans un becher de 1 litre. On chauffe le mélange à environ 60-80[deg.]C pendant 5 à 10 minutes jusqu'à achèvement de l'hydrolyse. On recueille le solide par filtration à chaud,puis on le lave à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat, après quoi on le lave au méthanol et on le sèche pour

  
 <EMI ID=119.1> 

  
On répète les opérations de l'exemple 8-A ci-dessus, mais avec une quantité équivalente de N-benzoyl-N'-p-benzyloxyphénylthiourée dont l'hydrolyse donne la p-benzyloxyphénylthiourée fondant à 193-195[deg.]C.

  
C. 4-Méthylthiophénylthiourée

  
On obtient de même ce composé fondant (à 187[deg.]C) à 190-
191[deg.]C.

  
D. 3, 4-Méthylènedioxyphénylthiourée

  
Par hydrolyse alcaline de la N-carbéthoxy-N'-(3,4-méthylènedioxyphényl)thiourée dans les conditions ci-dessus,puis neutralisation avec un acide minéral (vif dégagement de dioxyde de carbone exigeant des précautions), on obtient la 3,4-méthylènedioxyphénylthiourée fondant à 207-209[deg.]C.

  
EXEMPLE 9. -

  
Le présent exemple illustre la préparation des thiourées de formule (XX) comme décrit par O.P. Joshua & K. N. Rajasekharan, Chem. & Ind., page 750 (1974).

  
 <EMI ID=120.1>  On ajoute 90,2 g,soit 0,605 mole,de p-n-butylaniline

  
à 97% puis 46,1 g (0,605 mole) de thiocyanate d'ammonium à

  
100 ml d'acide chlorhydrique chaud à 18%. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 1 heure, puis on le verse sur de la glace pilée pour recueillir des cristaux qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle afin d'obtenir la 4-n-butylphéuylthiourée pure fondant à 123-125[deg.]C.

  
B. &#65533;,4-Méthylènedioxyphénylthiourée

On obtient de même ce composé fondant à 208-210[deg.]C.

  
 <EMI ID=121.1> 

  
On obtient de même ce composé fondant à 207-210[deg.]C. EXEMPLE 10 -

  
Le présent exemple illustre un autre procédé de préparation des thiourées de formule (XX) par réaction d'un excès d'ammoniac sur un isothiocyanate approprié, généralement dans un solvant du type des éthers.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
On fait réagir pendant 5 heures de l'ammoniac gazeux sur 27,17 g,so:.t 0,178 mole,d'exo-2-norbornylisothiocyanate [préparé comme décrit par Diveley et collaborateurs, J. Org. Chem., 34, 616 (1969)] dans 200 ml d'éther monométhylique d'éthylèneglycol sec. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain. On sépare le produit par filtration et on le lave

  
à l'éther pour obtenir la 1-(exo-2-norbornyl)thiourée fondant à

  
 <EMI ID=123.1> 

  
On ajoute un excès d'ammoniac anhydre sous refroidissement à 16,52 g, soit 0,074 mole, de 9-fluorénylisothiocyanate dans de l'éther. On couvre le mélange de réaction et on le laisse reposer jusqu'au lendemain à 0[deg.]C. Par filtration, on isole

  
 <EMI ID=124.1>  à 182-189"C.

  
C. En appliquant le mode opératoire du présent exemple au départ d'une quantité équivalente d'un isothiocyanate approprié qu'on fait réagir avec un excès d'ammoniac, on obtient les composés suivants:

  
a. la 2-(bicyclo[2,2,2]octyl)thiourée;

  
 <EMI ID=125.1> 

  
g. la 1,1-diméthylphénéthylthiourée;

  
 <EMI ID=126.1> 

  
i. la 1-a-phénéthylthiourée;

  
j. la i-benzylcyclopentylthiourée-;

  
 <EMI ID=127.1> 

  
1. la 1-adamantylméthylthiourée;

  
m. la 2-adamantylthiourée;

  
n. la cis-2-phénylcyclopentylthiourée;

  
o. la cis-2-phényleycloheptylthiourée et

  
p. la cis-2-cyclohexylcyclopentylthiourée.

  
EXEMPLE 11 -

  
 <EMI ID=128.1> 

  
d'acétone. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 4 heures. On ajoute 400 ml d'éther au mélange qu'on laisse reposer jusqu'au lendemain pour obtenir un produit cristallin qu'on recueille par filtration, à savoir l'iodhydrate de N-(9-fluorényl)carbamimidothioate de méthyle fondant (à 208[deg.]C) à 212-214[deg.]C. 

  
B. On applique le mode opératoire de S-méthylation de l'exemple 11-A ci-dessus au moyen de la quantité équivalente de la thiourée convenable qu'on fait réagir avec l'iodure de méthyle dans le rapport molaire indiqué dans le solvant précisé pour obtenir les composés suivants de formule (XXI) sous la forme des iodhydrates:

  
C. En répétant la S-méthylation comme dans l'exemple 11-A,mais au moyen d'une quantité équivalente de chaque thiourée de l'exemple 10-C qu'on fait réagir dans le méthanol avec un faible excès stoechiométrique d'iodure de méthyle, on obtient les iodhydrates de carbamimidothioates correspondants de formule :

  

 <EMI ID=129.1> 
 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
EXEMPLE 12 -

  
 <EMI ID=131.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 3 heures 33,2 g,soit

  
0,2 mole, de 4-tolylthiourée dans 200 ml d'acétone avec 31,4 g, soit 0,221 mole,d'iodure de méthyle.. On chasse le solvant sous vide et on dissout l'iodhydrate de 2-méthyl-l-(4-tolyl)-2-thiopseudourée résultant dans 200 ml de t-butanol. On ajoute

  
28,4 g,soit 0,4 mole,de pyrrolidine et on chauffe le mélange

  
au reflux pendant 18 heures. On refroidit le mélange de réaction, on le dilue à l'éther et on sépare le solide résultant. Par recristallisation dans le système acétone-éther, on obtient

  
 <EMI ID=132.1> 

  
dant à 166-168[deg.]C. Par réaction du sel de la manière habituelle dans le dichlorure de méthylène avec l'hydroxyde de sodium aqueux à 10-20%, on obtient la base libre correspondante.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
midamide

  
On chauffe au reflux pendant 3 jours un mélange de
14,52 g, soit 0,04 mole,d'iodhydrate de N-2,6-dichlorophényl-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
pyrrolidine sèche dans 30 ml de t-butanol. On chasse le solvant sous vide et on convertit l'iodhydrate non cristallin résultant en la base libre dans le dichlorure de méthylène par réaction avec l'hydroxyde de sodium à 20% froid,après quoi on sèche la phase organique sur du carbonate de potassium, on en chasse le solvant et on convertit la base en chlorhydrate dans l'isopropanol par réaction avec le chlorure d'hydrogène anhydre. Par recristallisation dans l'isopropanol en présence

  
d'une quantité suffisante de méthanol pour assurer la dissolution, on obtient le produit pur, à savoir le chlorhydrate de N-2,6-dichlorophényl-l-pyrrolidinecarboximidamide fondant à
292-295[deg.]C.

  
C. On répète les opérations des exemples 12-A et B,mais au moyen d'une quantité équivalente d'un iodhydrate de composé à radical méthylthio de formule (XXI) convenable qu'on fait réagir avec

  
 <EMI ID=135.1> 

  
précisé, en présence ou non d'une quantité équivalente de triéthylamine, dans le t-butanol au reflux,pour obtenir les guanidines ci-après qu'on isole à l'état de base libre ou du sel d'addition d'acide indiqué.:

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  

 <EMI ID=137.1> 
 

  

 <EMI ID=138.1> 
 

  

 <EMI ID=139.1> 
 

  

 <EMI ID=140.1> 
 

  

 <EMI ID=141.1> 
 

  
D. On convertit chacun des sels d'addition d'acides obtenus dans l'exemple 12-C en base libre correspondante par réaction de manière classique avec un alcali.

  
EXEMPLE 13 -

  
Chlorhydrate de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide

  
 <EMI ID=142.1> 

  
soit 0,01 mole, de triéthylamine en atmosphère d'azote, sous agitation et refroidissement,à 1,74 gasoil 0,01 mole) de dichlorure d'isocyanure de phényle dans l'éther sec. On agite le mélange résultant pendant 30 minutes,puis on en sépare par filtration

  
le chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute le filtrat à une solution saturée d'ammoniac anhydre dans l'isopropanol. On sépare par filtration le chlorure j.'ammonium et on concentre le filtrat sous vide pour chasser l'excès d'ammoniac,après quoi

  
on ajoute du chlorure d'hydrogène sec pour obtenir le produit cristallin, à savoir le chlorhydrate de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 181-184[deg.]C après cristallisation dans

  
le système méthanol-isopropanol.

  
EXEMPLE 14 -

  
 <EMI ID=143.1> 

  
1-pyrrolidinecarboximidamide

  
On ajoute 1,02 g, soit 0,011 mole,d'épichlorhydrine

  
sous vive agitation en 3 heures à 1,84 g&#65533;soit 0,013 mole,d'éthérate de trifluorure de bore dans l'éther diéthylique anhydre en atmosphère d'azote. On lave le fluoborate de triéthyloxonium cristallin résultant à l'éther anhydre frais par décantation

  
en atmosphère d'azote. On dissout les cristaux dans du dichlorure de méthylène sec. A cette solution, on ajoute 1,09 g,soit 0,011 mole, de l-méthyl-2-pyrrolidinone et on agite le mélange pendant 2 heures. Sous refroidissement au bain d'eau et de glace, on ajoute 0,01 mole de N-phényl-l-pyrrolidinecarboximidamide

  
à la solution résultante. On agite le mélange de réaction jus-qu'au lendemain,à savoir environ 16 heures. On évapore le mélange à siccité sous vide,puis on dilue le résidu avec de l'éther pour isoler les cristaux bruts de fluoborate de N-(l-mé-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
On recristallise les cristaux dans l'acétone pour obtenir le fluoborate pur fondant à 164-166[deg.]C. On convertit le fluoborate en la base libre par réaction dans le dichlorure de méthylène avec de l'hydroxyde de sodium à 20% dans la glace. On sèche la .couche organique sur du carbonate de potassium anhydre, puis on la filtre et on évapore le filtrat à siccité pour collecter la base libre. On ajoute une quantité équimolaire d'acide L-(+)-tartrique à la base libre dans du méthanol. On concentre la solution résultante tandis qu'on y ajoute de l'isopropanol jusqu'à avoir chassé en substance tout le méthanol, afin de faire précipiter ensuite le tartrate par refroidissement. Par recristallisation dans l'isopropanol contenant un peu de méthanol, <EMI ID=145.1> 

  
pyrrolidinylidène ) -N ' -phényl-1-pyrrolidine c arboximidamide fondant à 153,5-156[deg.]C.

  
EXEMPLE 15 -

  
En appliquant le mode opératoire de l'exemple 14,mais en faisant réagir le fluoborate de lactame convenable de formule (IIIa) avec la guanidine appropriée de formule (IV) dans le rapport molaire indiqué, on obtient les composés ci-après de formule (I) qu'on isole à l'état de base libre ou du sel d'addition d'acide indiqué:

  

 <EMI ID=146.1> 
 

  

 <EMI ID=147.1> 
 

  

 <EMI ID=148.1> 
 

  

 <EMI ID=149.1> 
 

  

 <EMI ID=150.1> 
 

  
EXEMPLE 16 -

  
 <EMI ID=151.1> 

  
pyrrolidinone sèche dans le dichlorure de méthylène sec en atmosphère d'azote sec. Après 2 heures, on ajoute à la température ambiante sous agitation en une fois une solution de 6,52 g, soit 0,03 mole&#65533;de N-(2,6-diméthylphényl)-l-pyrrolidinecarboximidamide à l'état de base libre dans le dichlorure de méthylène sec. Après agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante, on alcalinise le mélange de réaction au moyen d'un excès

  
 <EMI ID=152.1> 

  
que et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 50 ml de dichlorure de méthylène frais à chaque reprise. On combine les extraits organiques, on les sèche sur du carbonate de potassium anhydre et on les filtre , puis on chasse le solvant du filtrat sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans l'éther et on filtre la solution sur de la terre de diatomées. On ajoute une solution chaude d'acide fumarique dans l'isopropanol au filtrat jusqu'à neutralité pour obtenir le fumarate recherché. Par recristallisation dans l'isopropanol avec filtration à chaud, on obtient à l'état de pureté le fumarate de N-(2,6-diméthylphényl)-N'-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 182-184[deg.]C avec légère décomposition. EXEMPLE 17 -

  
On répète les opérations de l'exemple 16} mais en ;

  
i

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
réagir avec le composé convenable de formule (IIIb) dans le  rapport molaire indiqué pour obtenir les composés de formule 

  
(I) ci-après qu'on isole à l'état de base libre ou du sel d'ad-  dition d'acide précisé:

  

 <EMI ID=155.1> 
 

  

 <EMI ID=156.1> 
 

  

 <EMI ID=157.1> 
 

  
EXEMPLE 18 -

  
Le présent exemple illustre la préparation des sels quaternaires des composés de formule (I).

  
A. Méthofluorosulfonate de N-(2,6-dichlorophényl)-N' -(1-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
On ajoute 2,70 g soit 0,023 mole,de fluorosulfonate de méthyle sous agitation en atmosphère d'azote à 6,83 g,

  
soit 0,02 mole, de N-(2,6-dichlorophényl)-N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-l-pyrrolidinecarboximidamide dans le dichlorure de méthylène sec. On agite le mélange jusqu'au lendemain, puis on l'évaporé à siccité sous vide pour obtenir un résidu huileux qu'on triture dans l'éther pour isoler des cristaux. Par recristallisation dans l'acétone,puis l'acétate d'éthyle, on obtient à l'état de pureté le méthofluorosulfonate de N-(2,6.-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
On ajoute 0,05 mole d'iodure de méthyle à une solution de 0,05 mole de N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-lpyrrolidinecarboximidamide à l'état de base libre, préparé

  
 <EMI ID=160.1> 

  
on recueille des cristaux qu'on recristallise dans l'acétone pour obtenir à l'état de pureté le méthiodure de N-(l-méthyl-

  
 <EMI ID=161.1> 

  

 <EMI ID=162.1> 


  
C. De même? en faisant réagir le produit de l'exemple 1D

  
à l'état de base libre en quantité de 0,05 mole dans l'éther sec avec le fluorosulfonate de méthyle en quantité de 0,05 mole, on obtient rapidement un précipité huileux qui cristallise. Par recristallisation dans le t-butanol, on obtient le produit de l'exemple 18B sous la.forme du méthofluorosulfonate correspondant fondant à 135,5-137[deg.]C.

  
EXEMPLE 19 -

  
 <EMI ID=163.1> 

  
boximidamide 

  
On prépare de la manière habituelle une solution de

  
0,07 mole de fluoborate de triéthyloxonium dans le dichlorure de méthylène sec. On ajoute 6,08 g,soit 0,070 mole,de 2-pyrrolidinone à cette solution. Après 150 minutes d'agitation, on 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
sous refroidissement au bain d'eau et de glace. On sépare la couche organique qu'on sèche sur du carbonate de potassium, puis qu'on filtre, après quoi on ajoute au filtrat 12,28 g,soit 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
re le dichlorure de méthylène qu'on remplace par du t-butanol, puis on chauffe la solution résultante au reflux pendant 22 heu-  res. On laisse refroidir le mélange de réaction jusqu'à la tem-  pérature ambiante et on le neutralise au moyen d'acide iodhydrique à 47% pour obtenir des cristaux de l'iodhydrate brut. Par recristallisation dans le t-butanol, on obtient à l'état de pureté l'iodhydrate de N-phényl-N'-(2-pyrrolidinylidène)-l-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 223-225[deg.]C avec décomposition.  EXEMPLE 20 -

  
 <EMI ID=166.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
On ajoute 0,71 gasoil 0,01 mole de pyrrolidine,puis

  
 <EMI ID=167.1> 

  
diéthylique sec en atmosphère d'azote et sous refroidissement. On agite le mélange pendant 90 minutes^ puis on le filtre pour en séparer le chlorhydrate de triéthylamine précipité. On ajoute 1,96 g soit,0,02 mole,de l-méthyl-2-iminopyrrolidine au filtrat sous refroidissement au bain d'eau et de glace. On agite le mélange résultant jusqu'au lendemain en atm.osphère d'azote ?puis on le filtre pour en séparer le chlorhydrate de N-méthyl-2-iminopyrrolidine fondant à 182-188[deg.]C. On évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir une huile qu'on dissout

  
 <EMI ID=168.1> 

  
d'acide L(+)-tartrique à la solution. On concentre la solution résultante avec addition d'isopropanol pour obtenir des cristaux. Par recristallisation dans le système isopropanol-acétonitrile, on obtient à l'état de pureté le L-(+)-tartrate de N-(lméthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 153-156[deg.]C.

  
EXEMPLE 21 -

  
 <EMI ID=169.1> 

  
pyrrolidine c arboximidamide

  
On ajoute 1,26 g,soit 0,01 mole,de sulfate de diméthyle lentement sous agitation et à la température de reflux à 0,99 g , soit 0,01 mole,de 1-méthyl-2-pyrrolidone dans du benzène sec. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures. On y ajoute

  
 <EMI ID=170.1> 

  
on dissout le résidu dans du dichlorure de méthylène et on convertit le composé en sa base libre par réaction avec de l'hydro-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
sèche la couche organique sur du carbonate de potassium, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir 2,7 g d'une huile. On dissout l'huile dans du mé-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
à la solution. Par recristallisation dans le système méthanol-isopropanol, on obtient le L-(+)-tartrate de N-(l-méthyl-2-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
dant à 153-156[deg.]C.

  
EXEMPLE 22 - 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
On ajoute 3,95 g,soit 0,04 mole, de phosgène à une solution refroidie de 1,98 g,soit 0,02 mole,de 1-méthyl-2-pyrrolidone dans du toluène sec. On agite le mélange résultant en atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 45 minutes pour obtenir des cristaux blanc s. On sépare le phos'gène en excès et le solvant en atmosphère d'azote par aspiration

  
au moyen d'une baguette filtrante. On ajoute du toluène frais et on répète l'élimination du solvant sous vide pour chasser

  
le résidu de phosgène. On lave les cristaux de cette façon au toluène frais deux fois encore puis on les dissout dans du dichlorure de méthylène sec, après quoi on ajoute à la solution 1,89 g,soit 0,01 mole,de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide et 1,01 g,soit 0,01 mole,de triéthylamine. On agite le mélange résultant jusqu'au lendemain en atmosphère d'azote. On évapore le mélange à siccité sous vide ,puis on dissout le résidu dans du dichlorure de méthylène et on ajoute de l'hydroxyde d&#65533; sodium

  
 <EMI ID=175.1> 

  
la glace. On recueille la couche organique qui contient le produit sous la forme de la base libre, on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir un résidu huileux.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
l'acide L-(+)-tartrique jusqu'à un pH d'environ 6¯7.On recristal- <EMI ID=177.1>   <EMI ID=178.1> 

  
rolidinecarboximidamide

  
On ajoute 1,89 gasoil 0,01 mole, de N-phényl-1-pyrroli -

  
 <EMI ID=179.1> 

  
2-méthylthio-l-pyrrolinium dans le t-butanol. On chauffe le mélange résultant au reflux jusqu'au lendemain. Au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, on collecte le méthylmercaptan qui se dégage. Par refroidissement et grattage, on obtient 3,65 g. soit 92%,de produit pur à partir duquel on isole par recristallisation dans le t-butanol à l'état de pu-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
nyl-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 206-207[deg.]C identique sous tous rapports au produit de l'exemple 1D.

  
EXEMPLE 24 -

  
 <EMI ID=181.1> 

  
pyrrolidine c arboximidamide

  
On ajoute 1,42 g , soit 0,0075 mole. de N-phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide à 1,29 g,soit 0,0075 mole, de 2,2diéthoxy-1-méthylpyrrolidine dans du benzène sec. Après chauff age au reflux jusqu'au lendemain, on évapore le mélange à siccité sous vide. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué à
10% au résidu,puis on alcalinise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium à 20% froid-, après quoi on extrait la base libre dans

  
 <EMI ID=182.1> 

  
d'acide L-(+)-tartrique à la solution. Par recristallisation dans le système méthanol-isopropanol, on obtient à l'état de

  
 <EMI ID=183.1> 

  
phényl-1-pyrrolidinecarboximidamide fondant à 153-156[deg.]C. 

  
EXEMPLE 25 -

  
 <EMI ID=184.1> 

  
des organiques et inorganiques pharmaceutiquement acceptables ci-après de la manière habituelle au moyen des acides nécessaires,à savoir

  
a. le fumarate fondant à 156-157[deg.]C;

  
b. le phosphate fondant à 200-201[deg.]C avec décomposition;

  
c. le bromhydrate fondant (à 2C6[deg.]C) à 207-209[deg.]C;

  
d. l'oxalate fondant à 129-131[deg.]C;

  
e. le pamoate fondant à 253-256[deg.]C avec décomposition;

  
f. le nitrate fondant à 170-171[deg.]C avec légère décomposition;

  
 <EMI ID=185.1> 

  
h. le p-hydroxybenzoate fondant à 179-180[deg.]C. EXEMPLE 26 -

  
 <EMI ID=186.1> 

  
B. hydrate d'iodure de 1-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)pyrroli-

  
dinium

  
A. On évapore à siccité sous vide la liqueur mère conservée dans l'exemple 1-D et on reprend le résidu dans du dichlorure de méthylène ,après quoi on alcalinise le mélange au moyen d'hydroxyde de sodium dilué froid. On effectue trois extractions avec 200 ml de dichlorure de méthylène. On combine les extraits organiques, on les sèche sur du carbonate de potassium anhydre,puis on les filtre et on évapore le filtrat à siccité sous vide pour obtenir un épais sirop brun. On extrait le sirop par trituration deux fois dans 200 ml d'hexane et trois fois dans 200 ml d'éther, de manière à laisser subsister un résidu foncé que l'on conserve.

   On combine les extraits organiques qu'on additionne de charbon actif,puis qu'on filtre? après quoi on évapore le filtrat à siccité pour obtenir un sirop brun qu'on convertit en chlorhydrate et qu'on recristallise dans le système isopropanol-éther pour obtenir le chlorhydrate de

  
 <EMI ID=187.1> 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
B. On reprend dans l'isopropanol le résidu foncé conservé ci-dessus et on ajoute une grande quantité de charbon actif à la solution. On filtre le mélange et on évapore le solvant du filtrat sous vide pour obtenir un résidu brun foncé vitreux qu'on triture dans l'acétone avec addition de charbon actif pour obtenir finalement des cristaux blancs

  
 <EMI ID=189.1> 

  
qui forme avec environ 0,25 mole d'eau un hydrate fondant (à 98[deg.]C) à 108-110[deg.]C. Dans l'air humide, les cristaux absorbent de l'eau en excès et fondent,mais se solidifient à nouveau lorsque l'humidité ambiante diminue.

  
 <EMI ID=190.1> 

  

 <EMI ID=191.1> 


  
EXEMPLE 27 -

  
 <EMI ID=192.1> 

  
sous une pression d'environ 3 atmosphères dans 50 ml d'éthanol absolu au moyen de nickel de Raney catalytique, dans un appareil à secousses de Parr. L'absorption d'hydrogène s'achève en environ 30 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et

  
on le lave à l'éthanol. On combine les filtrats et on les évapore sous vide . On dissout le résidu dans de l'éthanol et on neutralise la solution avec 1 équivalent d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48%. On recristallise le solide résultant dans le système éthanol-éther pour obtenir à l'état

  
 <EMI ID=193.1> 

  

 <EMI ID=194.1> 


  
EXEMPLE 28 -

  
 <EMI ID=195.1> 

  
qui est le produit de l'exemple 27, à l'état de base libre au bain de vapeur avec 25 ml d'anhydride acétique pendant environ 1 heure. On dilue ensuite le mélange de réaction à l'éthanol et on le chauffe pendant encore 1 heure. On chasse les constituants volatils sous vide et on ajoute au résidu une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium,après quoi on effectue une extraction dans le chlorure de méthylène. Après séchage

  
de l'extrait sur du carbonate de potassium )puis filtration et évaporation du solvant, on obtient un. résidu huileux qu'onconvertit en son sel d'addition d'acide bromhydrique dans le système éther-éthan.ol. Par recristallisation dans le système éthanol-éther, on obtient à l'état de pureté lebromhydrate de

  
 <EMI ID=196.1> 

  
morpholinecarboximidamide

  
On ajoute sous agitation 3,6 gasoil 0,018 mole,d'acide m-chloroperoxybenzoïque à une allure telle que la température n'excède pas 5[deg.]C à 1,98 gasoil 0,006, mole de N-(4-méthyl- <EMI ID=197.1> 

  
de base libre dans du chlorure de méthylène sec refroidi à 0[deg.]C. On agite le mélange à cette température pendant 30 minutes&#65533;puis on le lave successivement trois fois avec 40 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise et trois fois avec 35 ml de solution saturée de chlorure de sodium à chaque reprise. On sèche la couche organique sur du carbonate de potassium et on la filtre à l'aide d'un auxiliaire de filtration  puis on évapore le filtrat presque à siccité sous vide. Par dilution avec du méthanol, on obtient une petite quantité d'insolubles qu'on sépare par filtration et qu'on rejette. On évapore le filtrat presque à siccité au bain de vapeur. Par dilution à l'éther, on obtient des cristaux fondant à 160-166[deg.]C. Par recristallisation dans l'éther, on obtient à l'état de pu-

  
 <EMI ID=198.1> 

  

 <EMI ID=199.1> 


  
EXEMPLE 30 -

  
 <EMI ID=200.1> 

  
On ajoute 1,22 g&#65533;soit 0,006 mole,d'acide m-chloroperoxybenzoique à une allure telle que la température se maintienne à 5[deg.]C à une solution agitée de 1,98 gasoil 0,006 mole, 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
morpholinecarboximidamide&#65533;qui est le composé 31 de l'exemple 15, à l'état de base libre, dans le dichlorure de méthylène à 5[deg.]C. On laisse le mélange de réaction se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant encore 2 heures. On lave la couche organique successivement trois, fois avec 30 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise et deux fois avec 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium à chaque reprise,après quoi on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. Par filtration,puis élimination du sol-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
d'hexane, on obtient le produit brut qu'on recristallise dans le système éther-hexane pour obtenir à l'état de pureté le

  
 <EMI ID=203.1> 

  

 <EMI ID=204.1> 


  
EXEMPLE 31 -

  
 <EMI ID=205.1> 

  
dène)-l-pyrrolidinecarboximidamide

  
On introduit une solution de 26,6 g,soit 0,071 mole ,

  
 <EMI ID=206.1> 

  
pyrrolidinecarboximidamide,qui est le produit 27 de l'exemple 15, sous forme de base libre dans 50 ml d'acide acétique dans un appareil à secousses de Parr et on effectue l'hydrogénation

  
sous une pression d'environ 3 atmosphères en présence de charbon

  
 <EMI ID=207.1> 

  
de l'hydrogène? à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction et on chasse le solvant sous vide pour obtenir une huile visqueuse qu'on reprend dans l'acétone,après quoi on y ajoute 1 équivalent d'une solution aqueuse concentrée d'acide iodhydrique. On recristallise les cristaux bruts dans le système méthanol-acétone-éther pour obtenir à l'état de

  
 <EMI ID=208.1> 

  
178[deg.]C. 

  
 <EMI ID=209.1> 

  

 <EMI ID=210.1> 


  
EXEMPLE 32 - 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
et de 41,2 g soit 0,20 mole,de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 400 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction à la température ambiante en atmosphère d'azote pendant 3 jours. On sépare la N,N'dicyclohexylurée par filtration et on concentre le filtrat à siccité sous vide pour obtenir une huile ambrée. Après plusieurs triturations dans l'éther, on obtient un solide jaune. Par recristallisation dans le système acétone-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
Par une nouvelle recristallisation dans le système méthanolacétone-éther, on obtient à l'état de pureté, sous la forme d'un

  
 <EMI ID=213.1> 

  

 <EMI ID=214.1> 




  Heterocyclic derivatives of guanidine.

  
 <EMI ID = 1.1>

  
heterocyclic guanidine including the heterocyclic radical

  
is a 1, 3-diazacarbocyclo-2-ylidene radical saturated at 5 or 6

  
links. These derivatives are free of substituents on the atom

  
nitrogen of the imine function of guanidine. On the contrary,

  
the compounds of the invention differ in that they are

  
saturated monoazaheterocyclic derivatives of guanidine and

  
additionally carry a bulky substituent on the nitrogen atone

  
 <EMI ID = 2.1> so many related subjects but more distant are the demands

  
 <EMI ID = 3.1>

  
The subject of the invention is new heterocyclic derivatives of guanidine having interesting pharmacological properties and more particularly such derivatives of formula:

  

 <EMI ID = 4.1>


  
or

  
n represents 1, 2 or 3;

  
 <EMI ID = 5.1>

  
with 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms (preferably cyclopentyl or cyclohexyl), alkene2-yl with 3 to 5 carbon atoms, lower hydroxyalkyl
(preferably hydroxyethyl), aralkyl (preferably benzyl) or aryl (preferably phenyl);

  
R <2> represents a hydrogen atom or an alkyl radical of

  
1 to 6 carbon atoms or aryl (preferably phenyl); R <3> represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1

  
8 carbon atoms or aryl (preferably phenyl);

  
 <EMI ID = 6.1>

  
cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms (preferably cyclopentyl or cyclohexyl), aralkyl (preferably benzyl) or aryl (preferably phenyl or phenyl bearing

  
 <EMI ID = 7.1>

  
and lower alkyl and lower alkoxy radicals);
-N-R4 as a whole represents a heterocyclic radical <EMI ID = 8.1>

  
represents a six-membered radical.

  
either (i) the ring may, if desired, be interrupted by an oxygen or sulfur atom or an additional nitrogen atom, which additional nitrogen atom may carry a lower alkyl, phenyl or benzyl radical, or (ii) the ring may carry a lower alkyl radical on a carbon atom other than an atom immediately adjacent to the nitrogen atom which is joined to the carbon function.

  
 <EMI ID = 9.1>

  
(preferably 4-methylpiperazinyl), 4-phenylpiperazinyl, 4-benzylpiperazinyl, 2,6-di (lower alkyl) piperazinyl (preferably 2,6-dimethylpiperazinyl) etc. and represents an alkyl radical of 4 to 10 carbon atoms
(preferably branched, such as t-butyl, neopentyl, 1,1,

  
 <EMI ID = 10.1>

  
carbon (preferably cyclopentyl or cyclohexyl); bicycloalkyl of 7 to 10 carbon atoms (such as exo or endo-2-norbornyl, 2-bicyclo [2,2,2] -octyl, endo-2-bicy-

  
 <EMI ID = 11.1> dimethyl-p-phenethyl, d- or 1- (a-naphthyl) ethyl etc.); a, α-tetramethylenephenethyl; diphenylalkyl in which the alkyl radical has 1 or 2 carbon atoms (as

  
 <EMI ID = 12.1>

  
1,3,5-trienyl) etc.); phenylcycloalkyl in which the cycloalkyl radical has 5 to 7 carbon atoms (as

  
 <EMI ID = 13.1>

  
cycloalkylcycloalkyl in which each cycloalkyl radical has 5 to 7 carbon atoms (such as cis- or trans-2cyclohexylcyclopentyle, cis- or trans-2-cyclopentylcy-

  
 <EMI ID = 14.1>

  
bearing 1 to 3 substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals; phenyl carrying a substituent chosen from amino, dimethylamino, methylethylamino,

  
 <EMI ID = 15.1>

  
3-pyridyl; 3-pyridyl bearing 1 or 2 substituents each chosen one from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals (such as 6-methoxy-3-py-

  
 <EMI ID = 16.1>

  
2-furyl or 2-thienyl) <EMI ID = 17.1>

  
chlorine, bromine and iodine. Preferably, when one of

  
R <2> and R <3> represents an alkyl or aryl radical, the other represents a hydrogen atom and when n represents 2 or 3,

  
both R <2> and R <3> each represent a hydrogen atom.

  
Due to the existence of a tertiary nitrogen atom in the compounds of formula (I), these readily form acid addition salts and quaternary salts and these pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of the invention. The compounds of formula (I) forming the subject of the invention can be converted into their addition salts of therapeutically active non-toxic acids by reaction with a suitable acid, for example an inorganic acid such as a hydrohalic acid - such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, besides sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid etc. or an organic acid such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pamoic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, acid

  
 <EMI ID = 18.1>

  
lique etc. Conversely, a salt can be converted to a free base by reaction with an alkali.

  
Therapeutically active quaternary ammonium salts can be prepared by reacting compounds of formula
(I) with alkylating agents, i.e. halides

  
 <EMI ID = 19.1> ethyl bromide, propyl bromide, allyl chloride or benzyl chloride & or with sulfuric or sulfonic esters like di (lower alkyl) sulfates such as dimethyl or diethyl sulfate, lower alkyl arylsulfonates, such as methyl p-toluenesulfonate; methyl fluorosulfonate etc. The quaternization can be carried out in the presence or not of a solvent, depending on whether or not the quaternizing agent is itself capable of acting as a solvent, at room temperature or under cooling and under atmospheric pressure or under pressure

  
in a sealed container. Organic solvents inert to the reaction which are suitable for this purpose are ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as benzene or heptane, ketones such as acetone or butanone, alkanols lower such as ethanol, propanol or butanol and organic acid amides such as formamide or dimethylformamide. The anionic function of

  
Quaternary salt is easy to exchange by a conventional ion exchange technique.

  
The compounds of the invention which are especially preferred on account of their exceptional hypoglycaemic power are those of the following formula:

  

 <EMI ID = 20.1>


  
as well as their quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts, formula in which

  
n represents 1 or 2;

  
R6 represents a lower alkyl, allyl, lower hydroxyalkyl or benzyl radical;

  
 <EMI ID = 21.1>

  
cyclohexyl;
-NR? R8 represents as a whole a pyrrolidino, piperidino, morpholiho or thiamorpholino radical;

  
R9 represents a phenyl radical, substituted phenyl such

  
than previously described other than sulfonyl (lower alkyl

  
 <EMI ID = 22.1>

  
The compounds of formula (I) are advantageously prepared

  
 <EMI ID = 23.1>

  
mule (IV) where R, R4, R5 and NR4R5 have the meanings given to them above, the reagents preferably being taken in stoichiometric amounts. Anhydrous organic solvents

  
 <EMI ID = 24.1>

  
lower aliphatic alcohols, such as methanol, ethanol, 2-propanol, t-butanol etc; ethers, like ether

  
 <EMI ID = 25.1>

  
lower halogenated carbides, like chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane etc. and aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene etc. Temperatures ranging from 0 [deg.] C to room temperature are generally suitable. The product of formula (V) obtained

  
 <EMI ID = 26.1> verti base of formula (I) in a conventional manner, for example by reaction with a suitable alkali such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, among others. This reaction is illustrated below.

  

 <EMI ID = 27.1>


  
 <EMI ID = 28.1>

  
which can be obtained using the techniques described in

  
literature, for example Canadian patents n [deg.] 850,116 and
950,464, U.S. Patent No. [deg.] 3,876,658; Ber. 89,
2063 (1956) and Org. Synth. 46, 113, 120 (1966). Fluorosul-

  
 <EMI ID = 29.1>

  
methyl of formula (VIII). This reaction is preferably carried out at 0 [deg.] C at room temperature in an inert dry atmosphere, for example nitrogen or argon, in an inert solvent which is an anhydrous lower halohydro carbide , such as chloroform, 1,2-dichloroethane, methylene dichloride which is especially preferred, etc. Other inert anhydrous organic solvents which convée-nent are in particular ethers, such as diethyl ether,

  
dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane etc. and aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene etc. These reactions are illustrated below:

  

 <EMI ID = 30.1>


  
Alternatively, the corresponding 2- (lower alkyl) thiQlactimic ethers of formula (III-c) can be obtained by reacting the lactam of formula (VI) with phosphorus pentasulfide) as described by R. Gompper and W. Elser, Org. Syn., Coll. volume V, pages 780-783 with formation of the thiolactam of formula (Via).

  
The reaction of the latter with an alkylating agent providing

  
 <EMI ID = 31.1>

  
methyl sulfonate, methyl methanesulfonate etc. leads to the desired 2- (lower alkyl) thiolactimic ether under the

  
 <EMI ID = 32.1>

  

 <EMI ID = 33.1>


  
The Applicant has discovered that under the above conditions

  
 <EMI ID = 34.1>

  
(III-b) with the guanidines of formula (IV), a side reaction can lead to by-products of the following formula:

  

 <EMI ID = 35.1>


  
which can be isolated according to a conventional technique for this purpose. These salts are quaternary derivatives of formula (I)

  
 <EMI ID = 36.1>

  
mule (III) with an alkali, preferably in a solvent which is a halogenated hydrocarbon, such as methylene dichloride or chloroform, among others, easily results in the free base of formula (IX) which is then reacted with the guanidine de-

  
 <EMI ID = 37.1>

  
anhydrous lower alkanol, such as methanol, isopropanol, t-butanol etc. for the formation of the compounds of formula (I) which may exist in tautomeric form of formula (X). It may be advantageous to maintain high temperatures at the last stage which can reach the reflux temperature and to use a stoichiometric excess of the free base of formula (IX).

  

 <EMI ID = 38.1>


  
Another process for preparing the compounds of formula

  
 <EMI ID = 39.1>

  
1350 (1963). This reaction is preferably carried out in

  
an anhydrous inert organic solvent, such as an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene etc., an ether such as tetrahydrofuran, dioxane etc. or a halohydrocarbon such as 1,2-dichloroethane, chloroform etc. The resulting saline methosulfate of formula (XII) is then brought to

  
 <EMI ID = 40.1> <EMI ID = 41.1>

  
transformed to. its turn into the free base of formula (I) by reaction with an alkali.

  
The free bases of formula (I) can also be obtained from the saline methosulphate of formula (XII) by reacting the latter with a lower alkali metal alcoholate, which is preferably sodium methoxide or sodium ethoxide. in the corresponding alcohol, under the reaction conditions described by H. Bredereck et al., Chem. Ber., 97,
3081-3087 (1964) for the formation of the lactam acetal of formula (Xlla). This acetal in turn can be reacted with a suitable guanidine of formula (IV) to form the free base of formula (I). These reactions are illustrated below:

  

 <EMI ID = 42.1>


  
Another process for preparing the compounds of formula

  
 <EMI ID = 43.1>

  
with the salt chloride of formula (XIII) in an anhydrous aprotic solvent, for example an ether, such as diethyl ether, <EMI ID = 44.1>

  
dichloroethane etc. and preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene etc. The salt chlorides of formula (XIII) are easily obtained by activating the lactam of formula (VI) by means of phosgene or thionyl chloride as indicated by W. Jentzsch and M. Seefelder, Chem.

  
 <EMI ID = 45.1>

  
of carbon dioxide or sulfur dioxide, respectively. These reactions are illustrated below:

  

 <EMI ID = 46.1>


  
Many compounds of formula (I) which are the subject of the invention can be prepared, rather than starting from the aforementioned lactams of formula (VI), from the 2-imine compounds

  
 <EMI ID = 47.1>

  
Precursor 2-imines can be reacted with an isothio-

  
 <EMI ID = 48.1>

  
preferably does not represent a 9-fluorenyl radical, in an organic solvent inert to the reaction, such as ben-

  
 <EMI ID = 49.1> <EMI ID = 50.1>

  
where R ′ represents an ethyl or preferably methyl radical and X preferably represents an iodine atom or else a ptoluenesulfonate, methosulfate, methylsulfonate, fluorosulfonate, etc. radical. Typical solvents for such alkylations are ethers, preferably diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; lower ketones like acetone,

  
 <EMI ID = 51.1>

  
lower, preferably methylene dichloride and methanol respectively. Methyl iodide is a particularly suitable alkylating agent for use in methanol. As a general rule, the amount of alkylating agent used ranges from the equimolar amount to a large stoichiometric excess, this amount depending on the reactivity of the thiourea of formula (XVI) or on its solubility in the solvent.

  
 <EMI ID = 52.1>

  
biante or in a suitable autoclave at an elevated temperature. The compounds containing an alkylthio radical of formula (XVII) in the form

  
 <EMI ID = 53.1>

  
born above, with the exception of.R5 representing a phenyl or substituted phenyl radical, preferably in. a solvent which is a

  
 <EMI ID = 54.1>

  
at reflux temperature to form the guanidine derivatives of formula (I) in the form of an addition salt of the same acid, which salt is easily converted to the free base by reaction.

  
 <EMI ID = 55.1> are shown below:

  

 <EMI ID = 56.1>


  
 <EMI ID = 57.1>

  
known, can be prepared according to the methods described in the literature for the synthesis of isothiocyanates. For example, they can be obtained as described by M.Bogemann et al.

  
 <EMI ID = 58.1>

  
 <EMI ID = 59.1>

  
the latter in stoichiometric excess, for example in a molar ratio of 1: 1.05 to 1: 2.0. When the excess of the amine

  
 <EMI ID = 60.1>

  
a stoichiometric equivalent of a tertiary alkylamine}, for example triethylamine, to accelerate the reaction. It can form by-products such as:

  

 <EMI ID = 61.1>


  
during the reaction. The usual techniques, such as fractional solubilization} make it possible to separate these by-products from the desired compound of formula (I).

  
Another process for preparing the compounds of formula
(I) from the precursor 2-imine compounds of formula (XIV), consists in reacting 2 molar equivalents of the base li-

  
 <EMI ID = 62.1>

  
mule (XIX). For this reason, the reaction is preferably carried out in an aprotic solvent which preferentially dissolves the desired compound of formula (I) in the form of a base and allows the acid addition salt of formula (XIX) to precipitate. These two compounds can then be separated easily by filtration and the salt can be converted into the free base by a conventional reaction with an alkali in order to be able to be reused. Typical examples of such selective solvents are ethers, such as

  
 <EMI ID = 63.1> <EMI ID = 64.1>

  
ethyl acetate etc .; aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, etc .; acetonitrile and similar solvents. Diethyl ether is generally preferred. These reactions are illustrated below:

  

 <EMI ID = 65.1>


  
The preparation of numerous guanidine derivatives has already been described in the literature. Therefore, the

  
 <EMI ID = 66.1>

  
before different routes of synthesis. For example, a thiourea of formula (XX) where R has the meaning above [being obtained

  
 <EMI ID = 67.1>

  
alkylating agent of formula R'X already described. The compound with an alkylthio radical resulting from formula (XXI) is then brought to

  
 <EMI ID = 68.1> tion of R5 representing a phenyl or substituted phenyl radical, for the formation of the guanidine of formula (XXII) in the form of an addition salt with the acid HX, which salt can be converted into the free base of formula (IV) by a conventional reaction with an alkali. A tertiary alkylamine such as triethylamine can advantageously be used to speed up the reaction. The conditions for carrying out this reaction are the same as those indicated for the conversion of the thiourea of formula (XVI) to the compound containing an alkylthio radical of formula (XVII) and to the final product of formula (I). [See L.A. Kiselev et al, C.A., 82, 86179t (1975)].

  

 <EMI ID = 69.1>


  
A process for preparing the guanidines of formula (IV)

  
 <EMI ID = 70.1>

  
Ar 'each represent a phenyl or substituted phenyl radical, with ammonia as described in J. Org. Chem. (U.R.S.S.), 2 (12), 2144, (1966) (English translation).

  
Another process for preparing the guanidines of for-

  
 <EMI ID = 71.1> or halogen atom as mentioned above is that described

  
by E.Kühle, Angew. Chem. boarding school. Ed., 8, 24, 26, (1969) and in the articles cited therein, comprising the successive displacement of the chlorine atoms of an appropriate isocyanide dihalide of formula (XXIII). The latter compound} whose preparation

  
 <EMI ID = 72.1>

  
substituted nyl, in the presence of a trialkylamine, such as triethylamine, in an inert anhydrous aprotic solvent, such as diethyl ether, a halohydrocarbon or an aromatic hydrocarbon, among others, for the formation of the monohalide of formula
(XXIV). The addition of an excess of anhydrous ammonia to the reaction mixture, then the addition of a dilute alkali, such as an alkali metal carbonate or hydroxide, results in the corresponding guanidine of formula (IV).

  

 <EMI ID = 73.1>


  
Another process for preparing the guanidines of formula (IV) where R represents a phenyl or substituted phenyl radical consists in reacting a suitable aniline of formula (XXV) with a cyanamide of formula (XXVI) to form the deguanidine salt of formula (XXII) as described by NM Golyshin and

  
 <EMI ID = 74.1>

  
85760g (1968). One can also consult the patent of the United States of America n [deg.] 3,976,643.

  

 <EMI ID = 75.1>


  
Another process for preparing the guanidines of formula
(IV) where R represents a 'phenyl or substituted phenyl radical is

  
 <EMI ID = 76.1>

  
tion of the monohalide (XXIV) 'with ammonium thiocyanate.

  

 <EMI ID = 77.1>


  
Yet another process for preparing the guanidines of formula (IV) where R has the meaning initially given to it is that described by H.G. Viehe & Z. Janousek,

  
 <EMI ID = 78.1>

  
lino-1-oxide.with an appropriate amine of formula (XXV) leading to the corresponding monohalide of formula (XVIII) which is then reacted with an excess of ammonia and then with a

  
 <EMI ID = 79.1>

  

 <EMI ID = 80.1>


  
The compounds of formula (I) and their addition salts of acids and quaternary salts have interesting pharmacological properties, in particular as antisecretory and hypoglycemic agents. For example, the compounds of formula (I) and

  
 <EMI ID = 81.1> sai described below of acute gastric fistula in rats. For this purpose, the anti-secretory power of the compound to be examined is tested on female rats of the Sprague-Dawley strain after intraduodenal injection of the compound in doses generally staggered from 2.5 to 40 mg / kg of body weight. Animals which have been fasted for 24 hours prior to the test are given ad libitum water and are isolated in individual cages. On the day of the test, the animals are weighed and selected so that their weight does not differ by more than 20 g by excess or by default.

  
The surgery is performed under mild ether anesthesia. As soon as anesthesia is established, the teeth are pulled out with tweezers. A midline incision is made in the abdomen over a length of approximately 15 mm to unmask the stomach and duodenum. If at this time the stomach is full of food or feces, the animal is refused. The fundus of the stomach is constricted by a purse suture <EMI ID = 82.1> being taken so as not to puncture any blood vessel at this location. A small incision is made in the stomach in the middle of the bursa and a cannula consisting of a small vinyl polymer tube with a terminal flange is

  
 <EMI ID = 83.1>

  
compound to be examined is administered intraduodenally in a volume of 0.5 ml per 100 g of body weight. Animals are generally grouped into threes for each dose examined. Control animals are given the vehicle, which is usually

  
 <EMI ID = 84.1>

  
After administration of the test compound, the wall

  
 <EMI ID = 85.1>

  
four 18 mm forceps and a collection tube placed on the cannula. Each animal is then introduced into a cage with a longitudinal slit which allows the cannula to hang freely and the animal to move around without inconvenience.

  
After stabilization for 30 minutes of the animal, the collecting tube of the cannula is withdrawn and replaced with a clean tube for the collection of gastric juice. Collections are made at 1 hour intervals. At the end of the examination, the cannula is withdrawn and the animal is sacrificed.

  
The sample of the collected gastric contents is poured into a centrifuge tube and freed of sediment by centrifugation. The volume contained in the; tube: is then determined and an aliquot of 1 ml of the supernatant liquid is transferred to a beaker containing 10 ml of distilled water, with a view to titration to pH 7 by means of 0.01N sodium hydroxide. The determinations relate to the volume, which is the total number of ml of gastric juice minus the number of ml of sediment, on

  
 <EMI ID = 86.1>

  
tity of 0.01N sodium hydroxide necessary for the neutralization of the acid up to pH 7, and on the total acidity which is the product of the volume by the titratable acidity. The results are expressed as a percentage of inhibition relative to the controls, an inhibition of at least 5% indicating an anti-secretory power.

  
 <EMI ID = 87.1>

  
sai described below of glucose tolerance carried out on the rat in particular by means of the compounds of formula (II).

  
The Rat Glucose Tolerance Test is a highly sensitive standardized test for the diagnosis of diabetes and diabetic hypoglycemia.

  
Male Sprague-Dawley strain rats (Charles

  
 <EMI ID = 88.1> fasting for 24 hours before testing. 0.1 ml blood samples are taken without anesthesia from the tail at 0,

  
30, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes after administration, orally, of glucose at a rate of 1 g per kg of body weight in 1 ml of water. The blood is immediately freed of proteins by means of aqueous solutions of barium hydroxide and zinc sulphate, then the glucose contents are measured by assay using glucose oxidase as described by LPCawley et al. "Ultra Micro Chemical Analysis of Blood

  
 <EMI ID = 89.1>

  
(1959).

  
The tests are carried out on groups of 2 to 5 rats and it is the same for the control. The compounds examined are administered at a rate of 1 to 200 mg / kg, subcutaneously or

  
 <EMI ID = 90.1>

  
but preferably 0.5 ml, 0.5-1.0% methylcellulose. Control animals receive an equal amount of vehicle subcutaneously. The blood glucose levels at each time point are expressed in mg%, that is, in mg of glucose in 100 ml of blood. The mean glucose levels in the controls are compared statistically according to Student's t criterion with the levels

  
 <EMI ID = 91.1>

  
as being hypoglycemic.

  
EXAMPLE 1 -

  
 <EMI ID = 92.1> pull twice more with fresh benzene. The extracts are combined and after drying, they are quickly filtered by vacuuming through diatomaceous earth with minimal contact with air to avoid the formation of saline carbonate, after which 6.76 g are added, or 0.05 mol, of phenylisothiocyanate

  
In one time. After 3 hours of stirring, the resulting solid is collected. A second harvest is obtained from the

  
 <EMI ID = 93.1>

  
obtains the pure compound which is' N- (1-methyl-2-pyrrolidinylidè.-ne) -N'-phenylthiourea melting at 142-143.5 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 94.1>

  
methyl midothioate

  
21.3 g, or 0.15 mol, of iodomethane in acetone are added to a solution of 34.86 g, or 0.15 mol, of N- (1methyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenylthiourea in 500 ml of acetone. The solution was heated under reflux for 30 minutes, then allowed to stand at room temperature for a further

  
1 hour. By cooling in an ice bath, a crystalline solid is deposited. After recrystallization from

  
the methanol-isopropanol system, pure methyl N- (lmethyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenylcarbamidothioate hydrochloride is obtained, melting at 145-147 [deg.] C.

  
C. By reacting the compound of Example I-A in a solvent,

  
which .is a lower alkanol, acetone or a lower halohydrocarbon, together with methyl p-toluenesulfonate, dimethyl sulfate, methyl fluorosulfonate, trimethyloxonium fluoborate or methyl methanesulfonate, the compound with methylthio radical is obtained of Example IB in the form of the corresponding salt.

  
 <EMI ID = 95.1>

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
A solution of 15.02 g, i.e. 0.04 mole; of the compound of Example I-B and 4.31 g, is refluxed for 24 hours,

  
 <EMI ID = 96.1>

  
By cooling in ice, a solid is crystallized. The crystals are collected by filtration and the mother liquor is saved (see Example 26). After recrystallization of the crystals in isopropanol and in the methanolethar system, pure N- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide hydrochloride is obtained, melting at 206-
208 [deg.] C.

  
EXAMPLE 2 -

  
 <EMI ID = 97.1>

  
the following acid addition salts of the compounds are obtained

  
with a 2-imino radical of formula (XIV):

  
at. 2-imino-1-methyl-5-phenylpyrrolidine fluoborate, melting point 128-131 [deg.] C;

  
b. 2-imino-1-methyl-pyrrolidine fluoborate melting at
109-110 [deg.] C;

  
vs. 2-imino-1-ethyl-pyrrolidine hydrochloride, melting at 181-
185 [deg.] C;

  
d. 2-imino-1-n-butyl-pyrrolidine cyclohexanesulfamate, melting at 110-114.5 [deg.] C;

  
e. 2-imino-1-benzyl-pyrrolidine fluoborate melting at
112-114 [deg.] C;

  
f. 2-imino-1,5-dimethyl-pyrrolidine fluoborate melting at
100-102 [deg.] C;

  
g. 2-imino-1-methyl-piperidine hydrochloride;

  
h. hexahydro-2-imino-1-methyl-1Hazepine cyclohexanesulfamate, melting at 143-145 [deg.] C;

  
i. 1-hydroxyethyl-2-iminopyrrolidine cyclohexanesulfama - &#65533; e melting at 105-108 [deg.] C.

  
Each of the above salts is converted to the corresponding free base by reaction with sodium hydroxide at <EMI ID = 98.1>

  
EXAMPLE 3 -

  
Operating as described by J.C. Jochims & A. Seeliger, Angew. Chem. boarding school. Ed., 6 (2), 174 (1967) concerning the preparation of isothiocyanates, the following compounds are obtained:

  
 <EMI ID = 99.1>

  
cyanate and 2- (2,3,3a, 4,5,6,7,7a-octahydro-4,7-methanoindanyl) isothiocyanate;

  
b. 1,1-dimethylphenethylisothiocyanate;

  
 <EMI ID = 100.1>

  
d. d-a-phenethylisothiocyanate;

  
e. 1-benzylcyclopentylisothiocyanate;

  
 <EMI ID = 101.1>

  
g. 1-adamanthylmethylisothiocyanate;

  
h. 2-adamantylisothiocyanate;

  
i. trans-2-phenylcyclopentylisothiocyanate;

  
j. cis-2-phenylcyclopentylisothiocyanate;

  
k. trans-2-cyclohexylcyclopentylisothiocyanate;

  
1. cis-2-cyclohexylcyclopentylisothiocyanate and

  
mr. cis-2-phenylcycloheptylisothiocyanate.

  
EXAMPLE 4 -

  
By operating as in Example IA but starting from an equivalent amount of the appropriate compound with a 2-imino radical obtained in Example 2 which is reacted with an equivalent amount of an appropriate isothiocyanate, the thioureas are respectively obtained below of formula (XVI):

  
 <EMI ID = 102.1>

  
melting at 157-159 [deg.] C;

  
b. N-1-methyl-2-pyrrolidinylidene-N'-diphenylmethylthiourea melting at 112-114 [deg.] C (polymorphic) melting at 119-120 [deg.] C;

  
 <EMI ID = 103.1>

  
melting at 179-180.5 [deg.] C (decomposition);

  
 <EMI ID = 104.1>

  
e. N-1-methyl-2-pyrrolidinylidene-N'-p-fluorophenylthiourea melting at 152-154 [deg.] C;

  
f. N-1-methyl-2-pyrrolidinylidene-N'-benzylthiourea

  
 <EMI ID = 105.1>

  
g. N-1-methyl-2-pyrrolidinylidene-N'-2-naphthylthiourea melting at 159-162 [deg.] C (decomposition);

  
 <EMI ID = 106.1>

  
j. N-1-methyl-2-pyrrolidinylidene-N'-p-chlorophenylthiourea melting at 154-156.5 [deg.] C (decomposition);

  
 <EMI ID = 107.1>

  
132-134- [deg.] C.

  
EXAMPLE 5

  
Performing S-methylation as in Example 1-B

  
 <EMI ID = 108.1>

  
which must be methylated, the iodhydrates of compounds containing a methylthio radical below of formula (XVII) are obtained:

  

 <EMI ID = 109.1>


  
EXAMPLE 6 -

  
The procedure of Example 1-D is applied to

  
 <EMI ID = 110.1>

  
or acid addition salt, but starting with a hydride

  
of compound containing a methylthio radical obtained in Examples 1-B and 5

  
 <EMI ID = 111.1>

  
from 1: 1.5 to 1: 3 in refluxing isopropanol or preferably in t-butanol, to obtain the respective compounds

  
 <EMI ID = 112.1>

  
or which is converted to the corresponding base by reaction with an aqueous alkali or which is reconverted to another acid addition salt by reaction of this base with the indicated acid. In addition, guaaidins of formula (IV ) can form as by-products and be isolated from the reaction mixture, for example by selective solubilization or fractional crystallization, depending on whether they appear in the form of free base or acid addition salt.

  

 <EMI ID = 113.1>
 

  

 <EMI ID = 114.1>


  
EXAMPLE 7 -

  
A. This example illustrates the preparation of N-

  
 <EMI ID = 115.1>

  
vs. N-benzoyl-N '- (4-methylthiophenyl) thiourea melting at
160-161 [deg.] C :.

  
B. In. replacing benzoylisothiocyanate with

  
 <EMI ID = 116.1>

  
EXAMPLE 8 -

  
The present example illustrates the hydrolysis of benzoylthio-

  
 <EMI ID = 117.1> <EMI ID = 118.1>

  
230 ml of sodium hydroxide solution are added

  
at 10-12% and 60 ml of water at 95.85 g or 0.302 mole of N-benzoylN'-3,4-dimethoxyphenylthiourea in a 1 liter beaker. The mixture is heated at about 60-80 [deg.] C for 5-10 minutes until hydrolysis is complete. The solid is collected by hot filtration, then washed with water until the filtrate is neutral, after which it is washed with methanol and dried to

  
 <EMI ID = 119.1>

  
The operations of Example 8-A above are repeated, but with an equivalent quantity of N-benzoyl-N'-p-benzyloxyphenylthiourea, the hydrolysis of which gives p-benzyloxyphenylthiourea melting at 193-195 [deg.] C .

  
C. 4-Methylthiophenylthiourea

  
This compound is obtained in the same way, melting (at 187 [deg.] C) at 190-
191 [deg.] C.

  
D. 3, 4-Methylenedioxyphenylthiourea

  
By alkaline hydrolysis of N-carbethoxy-N '- (3,4-methylenedioxyphenyl) thiourea under the above conditions, then neutralization with a mineral acid (sharp release of carbon dioxide requiring care), we obtain 3, 4-methylenedioxyphenylthiourea melting at 207-209 [deg.] C.

  
EXAMPLE 9. -

  
The present example illustrates the preparation of thioureas of formula (XX) as described by O.P. Joshua & K. N. Rajasekharan, Chem. & Ind., Page 750 (1974).

  
 <EMI ID = 120.1> 90.2 g, or 0.605 mol, of p-n-butylaniline are added

  
at 97% then 46.1 g (0.605 mol) of ammonium thiocyanate at

  
100 ml of hot 18% hydrochloric acid. The resulting mixture was heated under reflux for about 1 hour, then poured onto crushed ice to collect crystals which were recrystallized from ethyl acetate to obtain pure 4-n-butylphéuylthiourea melting at 123. -125 [deg.] C.

  
B. &#65533;, 4-Methylenedioxyphenylthiourea

This compound is likewise obtained, melting at 208-210 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 121.1>

  
This compound is likewise obtained, melting at 207-210 [deg.] C. EXAMPLE 10 -

  
The present example illustrates another process for preparing thioureas of formula (XX) by reacting an excess of ammonia with an appropriate isothiocyanate, generally in a solvent of the ethers type.

  
 <EMI ID = 122.1>

  
Gaseous ammonia is reacted for 5 hours with 27.17 g, so: t 0.178 mole, of exo-2-norbornylisothiocyanate [prepared as described by Diveley et al., J. Org. Chem., 34, 616 (1969)] in 200 ml of dry ethylene glycol monomethyl ether. The mixture is left to stand overnight. The product is separated by filtration and washed.

  
with ether to obtain 1- (exo-2-norbornyl) thiourea melting at

  
 <EMI ID = 123.1>

  
An excess of anhydrous ammonia is added with cooling to 16.52 g, or 0.074 mol, of 9-fluorenylisothiocyanate in ether. The reaction mixture is covered and allowed to stand overnight at 0 [deg.] C. By filtration, we isolate

  
 <EMI ID = 124.1> at 182-189 "C.

  
C. By applying the procedure of the present example starting from an equivalent amount of an appropriate isothiocyanate which is reacted with an excess of ammonia, the following compounds are obtained:

  
at. 2- (bicyclo [2,2,2] octyl) thiourea;

  
 <EMI ID = 125.1>

  
g. 1,1-dimethylphenethylthiourea;

  
 <EMI ID = 126.1>

  
i. 1-a-phenethylthiourea;

  
j. i-benzylcyclopentylthiourea-;

  
 <EMI ID = 127.1>

  
1. 1-adamantylmethylthiourea;

  
mr. 2-adamantylthiourea;

  
not. cis-2-phenylcyclopentylthiourea;

  
o. cis-2-phenyleycloheptylthiourea and

  
p. cis-2-cyclohexylcyclopentylthiourea.

  
EXAMPLE 11 -

  
 <EMI ID = 128.1>

  
acetone. The mixture is allowed to stand at room temperature for about 4 hours. 400 ml of ether are added to the mixture which is left to stand overnight to give a crystalline product which is collected by filtration, namely methyl N- (9-fluorenyl) carbamimidothioate hydrochloride, melting (at 208 [deg.] C) to 212-214 [deg.] C.

  
B. The S-methylation procedure of Example 11-A above is applied using the equivalent amount of the suitable thiourea which is reacted with methyl iodide in the indicated molar ratio in the solvent. specified to obtain the following compounds of formula (XXI) in the form of the iodhydrates:

  
C. By repeating S-methylation as in Example 11-A, but using an equivalent amount of each thiourea of Example 10-C which is reacted in methanol with a slight stoichiometric excess of Methyl iodide, the corresponding carbamimidothioate iodhydrates of formula are obtained:

  

 <EMI ID = 129.1>
 

  

 <EMI ID = 130.1>


  
EXAMPLE 12 -

  
 <EMI ID = 131.1>

  
33.2 g is heated at reflux for 3 hours, i.e.

  
0.2 mol, of 4-tolylthiourea in 200 ml of acetone with 31.4 g, or 0.221 mol, of methyl iodide. The solvent is removed in vacuo and the 2-methyl-1 hydrochloride is dissolved. - (4-tolyl) -2-thiopseudourea resulting in 200 ml of t-butanol. We add

  
28.4 g, or 0.4 mole, of pyrrolidine and the mixture is heated

  
at reflux for 18 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with ether and the resulting solid separated. By recrystallization from the acetone-ether system, one obtains

  
 <EMI ID = 132.1>

  
dant to 166-168 [deg.] C. By reacting the salt in the usual manner in methylene dichloride with 10-20% aqueous sodium hydroxide, the corresponding free base is obtained.

  
 <EMI ID = 133.1>

  
midamide

  
A mixture of
14.52 g, or 0.04 mole, of N-2,6-dichlorophenyl- dihydrate

  
 <EMI ID = 134.1>

  
pyrrolidine dries in 30 ml of t-butanol. The solvent is removed in vacuo and the resulting non-crystalline hydrochloride is converted to the free base in methylene dichloride by reaction with cold 20% sodium hydroxide, after which the organic phase is dried over potassium carbonate, the solvent is removed therefrom and the base is converted to the hydrochloride in isopropanol by reaction with anhydrous hydrogen chloride. By recrystallization from isopropanol in the presence

  
sufficient methanol to ensure dissolution, the pure product is obtained, namely N-2,6-dichlorophenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide hydrochloride, melting at
292-295 [deg.] C.

  
C. The operations of Examples 12-A and B are repeated, but by means of an equivalent amount of a hydrochloride of a suitable methylthio radical compound of formula (XXI) which is reacted with

  
 <EMI ID = 135.1>

  
specified, in the presence or not of an equivalent amount of triethylamine, in t-butanol at reflux, to obtain the guanidines below which are isolated in the form of the free base or of the indicated acid addition salt .:

  

 <EMI ID = 136.1>
 

  

 <EMI ID = 137.1>
 

  

 <EMI ID = 138.1>
 

  

 <EMI ID = 139.1>
 

  

 <EMI ID = 140.1>
 

  

 <EMI ID = 141.1>
 

  
D. Each of the acid addition salts obtained in Example 12-C is converted to the corresponding free base by reaction in a conventional manner with an alkali.

  
EXAMPLE 13 -

  
N-phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide hydrochloride

  
 <EMI ID = 142.1>

  
or 0.01 mol, of triethylamine in a nitrogen atmosphere, with stirring and cooling, to 1.74 gas oil (0.01 mol) of phenyl isocyanide dichloride in dry ether. The resulting mixture was stirred for 30 minutes, then filtered off.

  
triethylamine hydrochloride. The filtrate is added to a saturated solution of anhydrous ammonia in isopropanol. The ammonium chloride is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo to remove excess ammonia, after which

  
dry hydrogen chloride is added to obtain the crystalline product, namely N-phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide hydrochloride, melting at 181-184 [deg.] C after crystallization in

  
the methanol-isopropanol system.

  
EXAMPLE 14 -

  
 <EMI ID = 143.1>

  
1-pyrrolidinecarboximidamide

  
1.02 g, or 0.011 mol, of epichlorohydrin is added

  
under vigorous stirring in 3 hours at 1.84 g, or 0.013 mol, of boron trifluoride etherate in anhydrous diethyl ether in a nitrogen atmosphere. The resulting crystalline triethyloxonium fluoborate is washed with fresh anhydrous ether by decantation.

  
in a nitrogen atmosphere. The crystals are dissolved in dry methylene dichloride. To this solution, 1.09 g, or 0.011 mol, of 1-methyl-2-pyrrolidinone is added and the mixture is stirred for 2 hours. Under cooling in a water and ice bath, 0.01 mole of N-phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide is added

  
to the resulting solution. The reaction mixture is stirred overnight, i.e. about 16 hours. The mixture is evaporated to dryness in vacuo, then the residue is diluted with ether to isolate the crude crystals of N- (1-medi-) fluoborate.

  
 <EMI ID = 144.1>

  
The crystals are recrystallized from acetone to give the pure fluoborate melting at 164-166 [deg.] C. The fluoborate is converted to the free base by reaction in methylene dichloride with 20% sodium hydroxide in ice. The organic layer is dried over anhydrous potassium carbonate, then filtered and the filtrate evaporated to dryness to collect the free base. An equimolar amount of L - (+) - tartaric acid is added to the free base in methanol. The resulting solution is concentrated while isopropanol is added to it until all of the methanol has been substantially removed, in order to subsequently precipitate the tartrate on cooling. By recrystallization from isopropanol containing a little methanol, <EMI ID = 145.1>

  
pyrrolidinylidene) -N '-phenyl-1-pyrrolidine c arboximidamide melting at 153.5-156 [deg.] C.

  
EXAMPLE 15 -

  
Applying the procedure of Example 14, but reacting the suitable lactam fluoborate of formula (IIIa) with the appropriate guanidine of formula (IV) in the molar ratio indicated, the following compounds of formula ( I) which is isolated in the form of the free base or of the indicated acid addition salt:

  

 <EMI ID = 146.1>
 

  

 <EMI ID = 147.1>
 

  

 <EMI ID = 148.1>
 

  

 <EMI ID = 149.1>
 

  

 <EMI ID = 150.1>
 

  
EXAMPLE 16 -

  
 <EMI ID = 151.1>

  
pyrrolidinone dries in dry methylene dichloride in a dry nitrogen atmosphere. After 2 hours, a solution of 6.52 g, i.e. 0.03 mol & of N- (2,6-dimethylphenyl) -1-pyrrolidinecarboximidamide in the state of free base in dry methylene dichloride. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture is basified with excess.

  
 <EMI ID = 152.1>

  
that and the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of fresh methylene dichloride on each occasion. The organic extracts were combined, dried over anhydrous potassium carbonate and filtered, then the solvent was removed from the filtrate in vacuo. The residual oil is dissolved in ether and the solution is filtered through diatomaceous earth. A hot solution of fumaric acid in isopropanol is added to the filtrate until neutral to obtain the desired fumarate. By recrystallization from isopropanol with hot filtration, the pure state of N- (2,6-dimethylphenyl) -N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -1-pyrrolidinecarboximidamide fumarate is obtained, melting at 182-184 [deg.] C with slight decomposition. EXAMPLE 17 -

  
The operations of Example 16 are repeated, but in;

  
i

  
 <EMI ID = 153.1>

  
 <EMI ID = 154.1>

  
react with the suitable compound of formula (IIIb) in the indicated molar ratio to obtain the compounds of formula

  
(I) below, which is isolated in the form of the free base or of the specified acid addition salt:

  

 <EMI ID = 155.1>
 

  

 <EMI ID = 156.1>
 

  

 <EMI ID = 157.1>
 

  
EXAMPLE 18 -

  
The present example illustrates the preparation of the quaternary salts of the compounds of formula (I).

  
A. N- (2,6-dichlorophenyl) -N '- (1- methofluorosulfonate

  
 <EMI ID = 158.1>

  
2.70 g, i.e. 0.023 mole, of methyl fluorosulphonate is added with stirring in a nitrogen atmosphere at 6.83 g,

  
or 0.02 mol, of N- (2,6-dichlorophenyl) -N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -l-pyrrolidinecarboximidamide in dry methylene dichloride. The mixture was stirred overnight, then evaporated to dryness in vacuo to give an oily residue which was triturated in ether to isolate crystals. By recrystallization from acetone, then ethyl acetate, N- (2.6.- methofluorosulphonate) is obtained in the purity state.

  
 <EMI ID = 159.1>

  
0.05 mol of methyl iodide is added to a solution of 0.05 mol of N- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenyl-lpyrrolidinecarboximidamide in the form of free base, prepared

  
 <EMI ID = 160.1>

  
crystals are collected which are recrystallized from acetone to obtain pure N- (1-methyl- methiodide).

  
 <EMI ID = 161.1>

  

 <EMI ID = 162.1>


  
C. Likewise? by reacting the product of Example 1D

  
in the form of the free base in an amount of 0.05 mol in dry ether with methyl fluorosulfonate in an amount of 0.05 mol, an oily precipitate is rapidly obtained which crystallizes. By recrystallization from t-butanol, the product of Example 18B is obtained in the form of the corresponding methofluorosulphonate, melting at 135.5-137 [deg.] C.

  
EXAMPLE 19 -

  
 <EMI ID = 163.1>

  
boximidamide

  
A solution of

  
0.07 mol of triethyloxonium fluoborate in dry methylene dichloride. 6.08 g, or 0.070 mol, of 2-pyrrolidinone is added to this solution. After 150 minutes of stirring,

  
 <EMI ID = 164.1>

  
under cooling in a water and ice bath. The organic layer is separated and dried over potassium carbonate, then filtered, after which 12.28 g is added to the filtrate, i.e.

  
 <EMI ID = 165.1>

  
The methylene dichloride is replaced by t-butanol, and the resulting solution is then heated under reflux for 22 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and neutralized with 47% hydriodic acid to obtain crystals of the crude hydrochloride. By recrystallization from t-butanol, the pure state of N-phenyl-N '- (2-pyrrolidinylidene) -1-pyrrolidinecarboximidamide hydrochloride is obtained, melting at 223-225 [deg.] C with decomposition. EXAMPLE 20 -

  
 <EMI ID = 166.1>

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
0.71 diesel 0.01 mole of pyrrolidine is added, then

  
 <EMI ID = 167.1>

  
dry diethyl in a nitrogen atmosphere and under cooling. The mixture was stirred for 90 minutes and then filtered to separate the precipitated triethylamine hydrochloride therefrom. 1.96 g, i.e. 0.02 mol, of 1-methyl-2-iminopyrrolidine is added to the filtrate under cooling in an ice water bath. The resulting mixture was stirred overnight in a nitrogen atm.osphere then filtered to separate out the N-methyl-2-iminopyrrolidine hydrochloride, mp 182-188 [deg.] C. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum to obtain an oil which is dissolved.

  
 <EMI ID = 168.1>

  
L (+) - tartaric acid to the solution. The resulting solution is concentrated with the addition of isopropanol to obtain crystals. By recrystallization from the isopropanol-acetonitrile system, the pure L - (+) - tartrate of N- (1methyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide, melting at 153-156 [ deg.] C.

  
EXAMPLE 21 -

  
 <EMI ID = 169.1>

  
pyrrolidine c arboximidamide

  
1.26 g, or 0.01 mole, of dimethyl sulfate is added slowly with stirring and at reflux temperature to 0.99 g, or 0.01 mole, of 1-methyl-2-pyrrolidone in dry benzene . The reaction mixture is stirred for 5 hours. We add

  
 <EMI ID = 170.1>

  
the residue is dissolved in methylene dichloride and the compound is converted to its free base by reaction with hydro-

  
 <EMI ID = 171.1>

  
the organic layer is dried over potassium carbonate, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo to give 2.7 g of an oil. The oil is dissolved in

  
 <EMI ID = 172.1>

  
to the solution. By recrystallization from the methanol-isopropanol system, the L - (+) - tartrate of N- (1-methyl-2-

  
 <EMI ID = 173.1>

  
dant to 153-156 [deg.] C.

  
EXAMPLE 22 -

  
 <EMI ID = 174.1>

  
pyrrolidinecarboximidamide

  
3.95 g, or 0.04 mole, of phosgene is added to a cooled solution of 1.98 g, or 0.02 mole, of 1-methyl-2-pyrrolidone in dry toluene. The resulting mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at room temperature for 45 minutes to obtain white crystals. The excess phosgene and the solvent are separated in a nitrogen atmosphere by suction.

  
by means of a filter rod. Fresh toluene is added and the removal of solvent is repeated in vacuo to drive off.

  
the residue of phosgene. The crystals are washed in this way with fresh toluene two more times and then dissolved in dry methylene dichloride, after which 1.89 g, or 0.01 mole, of N-phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide are added to the solution. and 1.01 g, or 0.01 mole, of triethylamine. The resulting mixture is stirred overnight in a nitrogen atmosphere. The mixture is evaporated to dryness in vacuo, then the residue is dissolved in methylene dichloride and hydroxide is added. sodium

  
 <EMI ID = 175.1>

  
ice. The organic layer which contains the product as the free base was collected, dried over anhydrous potassium carbonate, the mixture filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo to give an oily residue.

  
 <EMI ID = 176.1>

  
L - (+) - tartaric acid up to a pH of about 6¯7. We recrystal- <EMI ID = 177.1> <EMI ID = 178.1>

  
rolidinecarboximidamide

  
1.89 diesel, 0.01 mol, of N-phenyl-1-pyrroli -

  
 <EMI ID = 179.1>

  
2-methylthio-1-pyrrolinium in t-butanol. The resulting mixture is heated at reflux overnight. Using a concentrated solution of sodium hydroxide, the methylmercaptan which is evolved is collected. By cooling and scraping, 3.65 g is obtained. or 92%, of pure product from which is isolated by recrystallization from t-butanol in the form of pu-

  
 <EMI ID = 180.1>

  
nyl-1-pyrrolidinecarboximidamide melting at 206-207 [deg.] C identical in all respects to the product of Example 1D.

  
EXAMPLE 24 -

  
 <EMI ID = 181.1>

  
pyrrolidine c arboximidamide

  
1.42 g, ie 0.0075 mole, are added. of N-phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide to 1.29 g, or 0.0075 mole, of 2,2diethoxy-1-methylpyrrolidine in dry benzene. After heating under reflux overnight, the mixture is evaporated to dryness in vacuo. Dilute hydrochloric acid is added to
10% to the residue, then the mixture is basified with cold 20% sodium hydroxide, after which the free base is extracted into

  
 <EMI ID = 182.1>

  
L - (+) - tartaric acid to the solution. By recrystallization from the methanol-isopropanol system, one obtains in the state of

  
 <EMI ID = 183.1>

  
phenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide melting at 153-156 [deg.] C.

  
EXAMPLE 25 -

  
 <EMI ID = 184.1>

  
organic and inorganic pharmaceutically acceptable hereinafter in the usual manner by means of the necessary acids, namely

  
at. fumarate, melting at 156-157 [deg.] C;

  
b. phosphate melting at 200-201 [deg.] C with decomposition;

  
vs. hydrobromide melting (at 2C6 [deg.] C) at 207-209 [deg.] C;

  
d. oxalate melting at 129-131 [deg.] C;

  
e. pamoate, melting at 253-256 [deg.] C with decomposition;

  
f. nitrate melting at 170-171 [deg.] C with slight decomposition;

  
 <EMI ID = 185.1>

  
h. p-hydroxybenzoate melting at 179-180 [deg.] C. EXAMPLE 26 -

  
 <EMI ID = 186.1>

  
B. 1- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) pyrroli- iodide hydrate

  
dinium

  
A. The mother liquor stored in Example 1-D was evaporated to dryness in vacuo and the residue taken up in methylene dichloride, after which the mixture was basified with cold dilute sodium hydroxide. Three extractions are carried out with 200 ml of methylene dichloride. The organic extracts are combined, dried over anhydrous potassium carbonate, then filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo to obtain a thick brown syrup. The syrup is extracted by trituration twice in 200 ml of hexane and three times in 200 ml of ether, so as to leave a dark residue which is retained.

   We combine the organic extracts that we add activated carbon, then we filter? after which the filtrate is evaporated to dryness to obtain a brown syrup which is converted into the hydrochloride and which is recrystallized in the isopropanol-ether system to obtain the hydrochloride of

  
 <EMI ID = 187.1>

  

 <EMI ID = 188.1>


  
B. The dark residue retained above is taken up in isopropanol and a large amount of activated carbon is added to the solution. The mixture is filtered and the solvent is evaporated from the filtrate in vacuo to obtain a glassy dark brown residue which is triturated in acetone with the addition of activated carbon to finally obtain white crystals.

  
 <EMI ID = 189.1>

  
which forms with about 0.25 mol of water a hydrate melting (at 98 [deg.] C) at 108-110 [deg.] C. In humid air, the crystals absorb excess water and melt, but solidify again when the ambient humidity decreases.

  
 <EMI ID = 190.1>

  

 <EMI ID = 191.1>


  
EXAMPLE 27 -

  
 <EMI ID = 192.1>

  
under a pressure of about 3 atmospheres in 50 ml of absolute ethanol by means of catalytic Raney nickel, in a Parr shaker. Hydrogen absorption is completed in about 30 minutes. The catalyst is separated by filtration and

  
it is washed with ethanol. The filtrates are combined and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ethanol and the solution is neutralized with 1 equivalent of 48% aqueous hydrobromic acid solution. The resulting solid is recrystallized from the ethanol-ether system to obtain, in the state

  
 <EMI ID = 193.1>

  

 <EMI ID = 194.1>


  
EXAMPLE 28 -

  
 <EMI ID = 195.1>

  
which is the product of Example 27, in the form of the free base in a steam bath with 25 ml of acetic anhydride for about 1 hour. The reaction mixture is then diluted with ethanol and heated for a further 1 hour. The volatile constituents are removed in vacuo and to the residue is added a dilute aqueous solution of sodium hydroxide, after which extraction with methylene chloride is carried out. After drying

  
of the extract on potassium carbonate) then filtration and evaporation of the solvent, one obtains a. oily residue which is converted into its hydrobromic acid addition salt in the ether-ethan.ol system. By recrystallization from an ethanol-ether system, the hydrobromide is obtained in the purity state.

  
 <EMI ID = 196.1>

  
morpholinecarboximidamide

  
3.6 gasoil 0.018 mole of m-chloroperoxybenzoic acid is added with stirring at a rate such that the temperature does not exceed 5 [deg.] C at 1.98 gasoil 0.006, mole of N- (4-methyl- <EMI ID = 197.1>

  
of free base in dry methylene chloride cooled to 0 [deg.] C. The mixture is stirred at this temperature for 30 minutes then washed successively three times with 40 ml of saturated sodium bicarbonate solution on each occasion and three times with 35 ml of saturated sodium chloride solution on each occasion. The organic layer is dried over potassium carbonate and filtered with a filter aid, then the filtrate is evaporated to almost dryness in vacuo. By dilution with methanol, a small quantity of insolubles is obtained which is separated by filtration and which is discarded. The filtrate is evaporated to almost dryness in a steam bath. By dilution with ether, crystals are obtained which melt at 160-166 [deg.] C. By recrystallization from ether, in the form of pu-

  
 <EMI ID = 198.1>

  

 <EMI ID = 199.1>


  
EXAMPLE 30 -

  
 <EMI ID = 200.1>

  
1.22 g of 0.006 mole of m-chloroperoxybenzoic acid are added at a rate such that the temperature is maintained at 5 [deg.] C to a stirred solution of 1.98 gasoil 0.006 mole,

  
 <EMI ID = 201.1>

  
morpholinecarboximidamide which is compound 31 of Example 15, in the free base form, in methylene dichloride at 5 [deg.] C. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for a further 2 hours. The organic layer is washed successively three times with 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time and twice with 30 ml of saturated sodium chloride solution each time, after which it is dried over anhydrous potassium carbonate. . By filtration, then elimination of the soil

  
 <EMI ID = 202.1>

  
of hexane, the crude product is obtained which is recrystallized in the ether-hexane system to obtain, in the purity state, the

  
 <EMI ID = 203.1>

  

 <EMI ID = 204.1>


  
EXAMPLE 31 -

  
 <EMI ID = 205.1>

  
dene) -1-pyrrolidinecarboximidamide

  
A solution of 26.6 g, i.e. 0.071 mol, is introduced,

  
 <EMI ID = 206.1>

  
pyrrolidinecarboximidamide, which is product 27 of Example 15, as the free base in 50 ml of acetic acid in a Parr shaker and the hydrogenation is carried out

  
under a pressure of about 3 atmospheres in the presence of carbon

  
 <EMI ID = 207.1>

  
hydrogen? at room temperature. The reaction mixture was filtered and the solvent removed in vacuo to give a viscous oil which was taken up in acetone, after which 1 equivalent of a concentrated aqueous solution of hydriodic acid was added thereto. The crude crystals are recrystallized from the methanol-acetone-ether system to obtain, in the state of

  
 <EMI ID = 208.1>

  
178 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 209.1>

  

 <EMI ID = 210.1>


  
EXAMPLE 32 -

  
 <EMI ID = 211.1>

  
and 41.2 g, ie 0.20 mol, of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 400 ml of acetone. The reaction mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3 days. The N, N'dicyclohexylurea is separated by filtration and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo to give an amber oil. After several triturations in ether, a yellow solid is obtained. By recrystallization in the acetone system

  
 <EMI ID = 212.1>

  
By a further recrystallization in the methanolacetone-ether system, one obtains in the state of purity, in the form of a

  
 <EMI ID = 213.1>

  

 <EMI ID = 214.1>

Claims (1)

REVENDICATIONS. CLAIMS. 1 - Dérivé hétérocyclique de la guanidine de formule: <EMI ID=215.1> 1 - Heterocyclic derivative of guanidine of formula: <EMI ID = 215.1> et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, and its quaternary salts and pharmaceutically acceptable acid addition salts, formule où formula where n représente 1, 2 ou 3; <EMI ID=216.1> n represents 1, 2 or 3; <EMI ID = 216.1> 1 à 8 atomes de carbone cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, alkène-2-yle de 3 à 5 atomes de carbone, hydroxyalkyle inférieur , aralkyle ou aryle; 1 to 8 carbon atoms cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, alkene-2-yl of 3 to 5 carbon atoms, lower hydroxyalkyl, aralkyl or aryl; R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de R <2> represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 à 6 atomes de carbone ou aryle; 1 to 6 carbon or aryl atoms; R<3> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de R <3> represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 à 8 atomes de carbone ou aryle; 1 to 8 carbon atoms or aryl; <EMI ID=217.1> <EMI ID = 217.1> éthyle; ethyl; R5 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R5 represents an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, aralkyle ou aryle; cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, aralkyl or aryl; -N-R4 représente dans son ensemble un radical hétérocyclique -N-R4 represents as a whole a heterocyclic radical <EMI ID=218.1> <EMI ID = 218.1> d'azote supplémentaire, lequel atome d'azote supplémentaire peut porter un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle, additional nitrogen, which additional nitrogen atom may carry a lower alkyl, phenyl or benzyl radical, soit (ii) le cycle peut porter un radical alkyle inférieur sur un atome de carbone autre qu'un atome immédia--tement adjacent à l'atome d'azote qui est uni à la fonc- or (ii) the ring may bear a lower alkyl radical on a carbon atom other than an atom immediately adjacent to the nitrogen atom which is joined to the function. <EMI ID=219.1> <EMI ID = 219.1> R représente un radical alkyle de 4 à 10 atomes de carbone; R represents an alkyl radical of 4 to 10 carbon atoms; cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone; bicycloalkyle de 7 à 10 atomes de carbone ;bicycloalkényle de 7 à 10 atomes de carbone ;tricycloalkyle de 9 ou 10 atomes de carbone; cycloalkyl of 5 to 8 carbon atoms; bicycloalkyl of 7 to 10 carbon atoms; bicycloalkenyl of 7 to 10 carbon atoms; tricycloalkyl of 9 or 10 carbon atoms; <EMI ID=220.1> <EMI ID = 220.1> carbone ;aralkyle dont le radical aryle est un radical phényle ou naphtyle et dont le radical alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone ; a,a-tétraméthylènephénéthyle; diphénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 ou 2 atomes de carbone ; naphtyle ; diarylcycloalkényle condensé; aryl- carbon: aralkyl in which the aryl radical is a phenyl or naphthyl radical and in which the alkyl radical has 1 to 4 carbon atoms; a, α-tetramethylenephenethyl; diphenylalkyl in which the alkyl radical has 1 or 2 carbon atoms; naphthyl; condensed diarylcycloalkenyl; aryl- <EMI ID=221.1> <EMI ID = 221.1> cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone; cycloalkylcycloalkyle dont chaque radical cycloalkyle compte 5 à 7 cycloalkyl has 5 to 7 carbon atoms; cycloalkylcycloalkyl in which each cycloalkyl radical has 5 to 7 <EMI ID=222.1> <EMI ID = 222.1> nyle portant 1 à 3 substituants choisis chacun les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs nyl bearing 1 to 3 substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl radicals et alkoxy. inférieurs; phényle portant un substituant choisi,' parmi les. radicaux' amino, diméthyla- and alkoxy. lower; phenyl carrying a substituent selected from. amino, dimethyla- radicals mino, méthyléthylamino., diéthylamino,(alkanoyl inférieur)amino, thioalkyle inférieurs, sulfinylalkyle inférieurs, sulfonylalkyle inférieurs, trifluorométhyle, hydroxyle, benzyloxy, alkanoyloxy inférieurs, alkanoyle inférieurs et nitro ;3-pyridyle et 3-pyridyle portant sur les atomes de carbone du cycle 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs. mino, methylethylamino., diethylamino, (lower alkanoyl) amino, lower thioalkyl, lower sulfinylalkyl, lower sulfonylalkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, benzyloxy, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and nitro; 3-pyridyl and 3-pyridyl bearing on the carbon atoms of ring 1 or 2 substituents chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals. 2 - Dérivé hétérocyclique de la guanidine. de formule : <EMI ID=223.1> 2 - Heterocyclic derivative of guanidine. of formula: <EMI ID = 223.1> et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, and its quaternary salts and pharmaceutically acceptable acid addition salts, formule où formula where n représente 1 ou 2; n represents 1 or 2; R6 représente un radical alkyle inférieur, allyle, hydroxyalkyle inférieur ou benzyle; R6 represents a lower alkyl, allyl, lower hydroxyalkyl or benzyl radical; <EMI ID=224.1> <EMI ID = 224.1> R8 représente un radical alkyle inférieur, cyclopentyle ou R8 represents a lower alkyl, cyclopentyl or cyclohexyle; <EMI ID=225.1> cyclohexyl; <EMI ID = 225.1> dino, morpholino ou thiamorpholino ; dino, morpholino or thiamorpholino; R9 représente un radical 1-adamantyle;. 1,1,3,3-tétraméthyl- R9 represents a 1-adamantyl radical ;. 1,1,3,3-tetramethyl- butylphényle , méthylènedioxyphényle ; phényle portant 1 à butylphenyl, methylenedioxyphenyl; phenyl carrying 1 to <EMI ID=226.1> <EMI ID = 226.1> dicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; phényle portant un substituant choisi parmi les radicaux amino, diméthylamino, méthyléthylamino, diéthylamino, (alkanoyl inférieur)amino, thioalkyle inférieurs, sulfinylalkyle inférieurs, trifluorométhyle, hydroxyle, benzyloxy, alkanoyloxy inférieurs, alkanoyle inférieurs et nitro; lower alkyl and lower alkoxy groups; phenyl bearing a substituent selected from amino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, (lower alkanoyl) amino, lower thioalkyl, lower sulfinylalkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, benzyloxy, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and nitro radicals; <EMI ID=227.1> pharmaceutiquement acceptables. Pharmaceutically acceptable <EMI ID = 227.1>. 4 - Composé suivant la revendication l,qui est le N-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-4-morpholinecarboxi midamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 4. A compound according to claim 1 which is N- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenyl-4-morpholinecarboxi midamide, and its pharmaceutically acceptable quaternary and acid addition salts. 5 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le N-(l-néthyl-2-pyrrolidinylidène) -N ' -p-méthoxyphényl-1-pyrrolidinecarboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5 - A compound according to claim 1 &#65533; which is N- (1-Nethyl-2-pyrrolidinylidene) -N '-p-methoxyphenyl-1-pyrrolidinecarboximidamide &#65533; and its quaternary and pharmaceutically acid addition salts acceptable. 6 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le 6 - A compound according to claim l &#65533; which is <EMI ID=228.1> <EMI ID = 228.1> midamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. midamide &#65533; and its pharmaceutically acceptable quaternary and acid addition salts. 7 - Composé suivant la revendication l,qui est le 7. A compound according to claim 1 which is <EMI ID=229.1> <EMI ID = 229.1> tion d'acides pharmaceutiquement acceptables. tion of pharmaceutically acceptable acids. 8 - Composé suivant la revendication l,qui est le 8 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=230.1> <EMI ID = 230.1> pharmaceutiquement acceptables. pharmaceutically acceptable. 9 - Composé suivant la revendication 1)qui est la 9 - A compound according to claim 1) which is <EMI ID=231.1> <EMI ID = 231.1> pharmaceutiquement acceptables. pharmaceutically acceptable. 10 - Composé suivant la revendication 1,qui est le 10. A compound according to claim 1 which is <EMI ID=232.1> <EMI ID = 232.1> carboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. carboximidamide &#65533; and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 11 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le 11 - A compound according to claim l &#65533; which is <EMI ID=233.1> <EMI ID = 233.1> ximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. ximidamide &#65533; and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 12 - Composé suivant la revendication l,qui est le 12 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=234.1> <EMI ID = 234.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 13 - Composé suivant la revendication 1? qui est le 13. A compound according to claim 1? who is the <EMI ID=235.1> <EMI ID = 235.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 14 - Composé suivant la revendication 1,qui est le 14 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=236.1> <EMI ID = 236.1> d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. addition of pharmaceutically acceptable acids. 15 - Composé suivant la revendication 1, qui est le 15. A compound according to claim 1 which is <EMI ID=237.1> <EMI ID = 237.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 16 - Composé suivant la revendication 1,qui est la 16 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=238.1> <EMI ID = 238.1> pyrrolidinylidène)guanidine,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. pyrrolidinylidene) guanidine, and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 17 - Composé suivant la revendication 1,qui est 1 a 17 - A compound according to claim 1 which is 1 a <EMI ID=239.1> <EMI ID = 239.1> dition d'acides pharmaceutiquement acceptables. edition of pharmaceutically acceptable acids. 18 - Composé suivant la revendication 1, qui est le N-(4-acétyloxyphényl)-N'-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-1-pyr- 18. A compound according to claim 1 which is N- (4-acetyloxyphenyl) -N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -1-pyr- <EMI ID=240.1> <EMI ID = 240.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 19 - Composé suivant la revendication 1 ,qui est le 19 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=241.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. <EMI ID = 241.1> of pharmaceutically acceptable acids. 20 - Composé suivant la revendication 1,qui est le N-(4-méthylphényl)-N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-4-thia- 20. A compound according to claim 1 which is N- (4-methylphenyl) -N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -4-thia- <EMI ID=242.1> <EMI ID = 242.1> tion d'acides pharmaceutiquement acceptables. tion of pharmaceutically acceptable acids. 21 - Composé suivant la revendication 1.qui est le 21 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=243.1> <EMI ID = 243.1> linecarbpximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. linecarbpximidamide, and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 22 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le 22 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=244.1> <EMI ID = 244.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 23 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le 23 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=245.1> <EMI ID = 245.1> lidinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. lidinecarboximidamide, and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 24 - Composé suivant la revendication 1, qui est le 4-méthyl-N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pipérazinecarboximidamide et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 24 - A compound according to claim 1 which is 4-methyl-N- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenyl-1-piperazinecarboximidamide and its pharmaceutically acceptable quaternary and acid addition salts. 25 - Composé suivant la revendication 1" qui est le N- (1-adamantyl) -N ' -(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène ) -1-pyrrolidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 25 - A compound according to claim 1 "which is N- (1-adamantyl) -N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -1-pyrrolidinecarboximidamide or its pharmaceutically acceptable acid addition quaternary salts. 26 - Composé suivant la revendication 1, qui est le 26 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=246.1> <EMI ID = 246.1> carboximidamide j et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. carboximidamide j and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 28 - Composé suivant la revendication 1)qui est le N-cyclohexyl-N'-(1-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-1-pyrrolidinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 28 - A compound according to claim 1) which is N-cyclohexyl-N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -1-pyrrolidinecarboximidamide, and its pharmaceutically acceptable quaternary and acid addition salts. 29 - Composé suivant la revendication 1,qui est le 29 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=247.1> <EMI ID = 247.1> pyrrolidinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. pyrrolidinecarboximidamide, and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 30 - Composé suivant la revendication 1,qui est le N-(l-éthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-phényl-l-pyrrolidinecarbo- 30 - A compound according to claim 1 which is N- (1-ethyl-2-pyrrolidinylidene) -N'-phenyl-1-pyrrolidinecarbo- <EMI ID=248.1> <EMI ID = 248.1> pharmaceutiquement acceptables. pharmaceutically acceptable. 31 - Composé suivant la revendication 1 "qui est le 31 - A compound according to claim 1 "which is <EMI ID=249.1> <EMI ID = 249.1> lidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires et d'addition d'acides. pharmaceutiquement acceptables. lidinecarboximidamidejet its quaternary and acid addition salts. pharmaceutically acceptable. 32 - Composé suivant la revendication l,qui est la 32 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=250.1> <EMI ID = 250.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 33 - Composé suivant la revendication 1)qui est le 33 - A compound according to claim 1) which is <EMI ID=251.1> <EMI ID = 251.1> carboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. carboximidamide, and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 34 - Composé suivant la revendication l,qui est la 34 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=252.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. <EMI ID = 252.1> of pharmaceutically acceptable acids. <EMI ID=253.1> <EMI ID = 253.1> maceutiquement acceptables. maceutically acceptable. 38 - Composé suivant la revendication 12-.qui est le 38 - A compound according to claim 12 which is <EMI ID=254.1> <EMI ID = 254.1> necarboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. necarboximidamide &#65533; and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. <EMI ID=255.1> <EMI ID = 255.1> N-(9H-fluorène-9-yl)N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-l-pyrrolidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. N- (9H-fluorene-9-yl) N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -l-pyrrolidinecarboximidamidejet its quaternary and addition salts of pharmaceutically acceptable acids. 40 - Composé suivant la revendication l&#65533;qui est le 40 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=256.1> <EMI ID = 256.1> necarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. necarboximidamide, and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 41 - Composé suivant la revendication 1, qui est le 41 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=257.1> <EMI ID = 257.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 42 - Composé suivant la revendication 1,.qui est le 42 - A compound according to claim 1, which is <EMI ID=258.1> <EMI ID = 258.1> pyrrolidinecarboximidamide&#65533;et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. pyrrolidinecarboximidamide &#65533; and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. <EMI ID=259.1> <EMI ID = 259.1> N-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-N'-(4-méthylthiophényl)-4- j N- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -N '- (4-methylthiophenyl) -4- j <EMI ID=260.1> <EMI ID=261.1> <EMI ID = 260.1> <EMI ID = 261.1> d'acides pharmaceutiquement acceptables. of pharmaceutically acceptable acids. 45 - Composé suivant la revendication l,qui est le 45 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=262.1> <EMI ID = 262.1> rolidinecarboximidamidejet ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. rolidinecarboximidamidejet its quaternary salts and addition of pharmaceutically acceptable acids. 46 - Composé suivant la revendication l,qui est le 46 - A compound according to claim 1 which is <EMI ID=263.1> <EMI ID = 263.1> pholinecarboximidamide et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. pholinecarboximidamide and its quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts. 47 - Composé suivant la revendication l.qui est le N-(3-méthoxyphényl)-N'-(l-méthyl-2-pyrrolidinylidène)-4-thiamorpholinecarboximidamide,et ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 47 - A compound according to claim 1. which is N- (3-methoxyphenyl) -N '- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene) -4-thiamorpholinecarboximidamide, and its pharmaceutically acceptable quaternary and acid addition salts. 48 - Procédé de-préparation d'un dérivé hétérocyclique de la guanidine de formule : 48 - Process for the preparation of a heterocyclic derivative of guanidine of formula: <EMI ID=264.1> <EMI ID = 264.1> et de ses sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, and its quaternary salts and pharmaceutically acceptable acid addition salts, formule où formula where n représente 1, 2 ou 3; n represents 1, 2 or 3; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de R represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, alkène-2-yle de 3 à 5 atomes de carbone, hydroxyalkyle inférieur, aralkyle ou aryle; 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, alkene-2-yl of 3 to 5 carbon atoms, lower hydroxyalkyl, aralkyl or aryl; R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de R <2> represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 à 6 atomes de carbone ou aryle; R<3> représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 to 6 carbon or aryl atoms; R <3> represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 à 8 atomes de carbone ou aryle; 1 to 8 carbon atoms or aryl; <EMI ID=265.1> <EMI ID = 265.1> éthyle; ethyl; <EMI ID=266.1> <EMI ID = 266.1> cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, aralkyle ou aryle; <EMI ID=267.1> cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, aralkyl or aryl; <EMI ID = 267.1> soit (i) le cycle peut, si la chose est désirée, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un atome d'azote supplémentaire, lequel atome d'azote supplémentaire peut porter un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle, either (i) the ring may, if desired, be interrupted by an oxygen or sulfur atom or an additional nitrogen atom, which additional nitrogen atom may carry a lower alkyl, phenyl or benzyl radical, soit (ii) le cycle peut porter un radical alkyle inférieur sur un atome de carbone autre qu'un atome immédiatement adjacent à l'atome d'azote qui est uni à la fonction carboximidamide; or (ii) the ring may bear a lower alkyl radical on a carbon atom other than an atom immediately adjacent to the nitrogen atom which is joined to the carboximidamide function; R représente un radical alkyle de 4 à 10 atomes de carbone; R represents an alkyl radical of 4 to 10 carbon atoms; cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone; bicycloalkyle de 7 à 10 atomes de carbone ; bicycloalkényle de 7 à 10 atomes de carbone ; tricycloalkyle de 9 ou 10 atomes de carbone; cycloalkyl of 5 to 8 carbon atoms; bicycloalkyl of 7 to 10 carbon atoms; bicycloalkenyl of 7 to 10 carbon atoms; tricycloalkyl of 9 or 10 carbon atoms; 1-adamantylméthyle; tricycloalkényle de 9 ou 10 atomes de carbone; aralkyle dont le radical aryle est un radical phényle ou naphtyle et dont le radical alkyle compte 1 à 1-adamantylmethyl; tricycloalkenyl of 9 or 10 carbon atoms; aralkyl in which the aryl radical is a phenyl or naphthyl radical and in which the alkyl radical has 1 to <EMI ID=268.1> <EMI ID = 268.1> phénylalkyle dont le radical alkyle compte 1 ou 2 atomes de carbone; naphtyle; diarylcycloalkényle condensé; arylcycloalkyle condensé; phénylcycloalkyle dont le radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone cycloalkylcycloalkyle dont chaque radical cycloalkyle compte 5 à 7 atomes de carbone phényle.; méthylènedioxyphényle; phé-nyle portant 1 à 3 substituants choisis chacun les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; phényle portant un substi- phenylalkyl in which the alkyl radical has 1 or 2 carbon atoms; naphthyl; condensed diarylcycloalkenyl; condensed arylcycloalkyl; phenylcycloalkyl in which the cycloalkyl radical has 5 to 7 carbon atoms cycloalkylcycloalkyl in which each cycloalkyl radical has 5 to 7 phenyl carbon atoms .; methylenedioxyphenyl; phe-nyl carrying 1 to 3 substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals; phenyl bearing a substi- <EMI ID=269.1> <EMI ID = 269.1> mino, méthyléthylaminc, diéthylamino, (alkanoyl inférieur)amino, thioalkyle inférieurs, sulfinylalkyle inférieurs, mino, methylethylaminc, diethylamino, (lower alkanoyl) amino, lower thioalkyl, lower sulfinylalkyl, <EMI ID=270.1> <EMI ID = 270.1> de carbone du cycle 1 ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs, of ring carbon 1 or 2 substituents chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals, caractérisé en ce que characterized in that a) on fait réagir un composé de formule: a) a compound of formula is reacted: <EMI ID=271.1> <EMI ID = 271.1> <EMI ID=272.1> <EMI ID = 272.1> <EMI ID=273.1> <EMI ID = 273.1> <EMI ID=274.1> <EMI ID = 274.1> dans un solvant organique anhydre approprié, pour obtenir un composé de formule: in a suitable anhydrous organic solvent, to obtain a compound of formula: <EMI ID=275.1> <EMI ID = 275.1> puis on convertit le composé de formule(V)en base de formule (I) correspondante de façon classique, par exemple par réaction avec un alcali, soit b) on fait réagir un composé de formule: then the compound of formula (V) is converted into the base of corresponding formula (I) in a conventional manner, for example by reaction with an alkali, or b) a compound of formula is reacted: <EMI ID=276.1> <EMI ID = 276.1> <EMI ID=277.1> <EMI ID = 277.1> fini ci-dessus dans un solvant organique anhydre approprié pour former le sel correspondant du composé de formule CI),puis on convertit celui-ci en base correspondante de formule (I) de fa- finished above in an anhydrous organic solvent suitable to form the corresponding salt of the compound of formula CI), then this is converted into the corresponding base of formula (I) of fa- <EMI ID=278.1> <EMI ID = 278.1> présente un atome d'hydrogène,sous la forme de la base libre de formule: has a hydrogen atom, in the form of the free base of formula: <EMI ID=279.1> <EMI ID = 279.1> avec le composé de formule (IV) dans un solvant organique anhydre approprié,de préférence à une température élevée,pour obtenir un composé de formule: with the compound of formula (IV) in a suitable anhydrous organic solvent, preferably at an elevated temperature, to obtain a compound of formula: <EMI ID=280.1> <EMI ID = 280.1> soit is d) on fait réagir un composé de formule : d) a compound of formula is reacted: <EMI ID=281.1> avec le composé de formule (IV) dans un solvant organique anhydre approprié, de préférence à une température de 25 à 100[deg.]C, <EMI ID = 281.1> with the compound of formula (IV) in a suitable anhydrous organic solvent, preferably at a temperature of 25 to 100 [deg.] C, <EMI ID=282.1> <EMI ID = 282.1> peut transformer en base libre de formule (I) par réaction avec un alcali ,soit can transform into the free base of formula (I) by reaction with an alkali, either e) on fait réagir un composé de formule: e) reacting a compound of formula: <EMI ID=283.1> <EMI ID = 283.1> avec le composé de formule (IV) dans un solvant organique anhydre approprié pour obtenir la base libre de formule (I) soit with the compound of formula (IV) in an anhydrous organic solvent suitable to obtain the free base of formula (I) either f) on fait réagir un composa de formule: f) a compound of formula is made to react: <EMI ID=284.1> <EMI ID = 284.1> avec le composé de formule (IV) dans un solvant aprotique anhydre ,qui est de préférence un hydrocarbure aromatique ,pour obtenir le composé de formule (I),soit with the compound of formula (IV) in an anhydrous aprotic solvent, which is preferably an aromatic hydrocarbon, to obtain the compound of formula (I), either g) on fait réagir un composé de formule: g) reacting a compound of formula: <EMI ID=285.1> <EMI ID = 285.1> où R' représente un radical éthyle ou méthyle et HZ représente un acide,avec un composé de formule : where R 'represents an ethyl or methyl radical and HZ represents an acid, with a compound of formula: <EMI ID=286.1> <EMI ID = 286.1> composé de formule (I) sous forme de sel d'addition d'acide et on convertit ce dernier en base par réaction avec un alcali approprié) soit compound of formula (I) in the form of an acid addition salt and the latter is converted to base by reaction with an appropriate alkali) or h) on fait réagir deux équivalents molaires d'un composé de formule: h) two molar equivalents of a compound of formula are reacted: <EMI ID=287.1> <EMI ID = 287.1> avec un composé de formule: with a compound of formula: <EMI ID=288.1> <EMI ID = 288.1> de préférence dans un solvant aprotique,pour obtenir un composé de formule (I) sous forme de base preferably in an aprotic solvent, to obtain a compound of formula (I) in base form et, si on le désire, on prépare les sels quaternaires et d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés obtenus aux stades a) à h). and, if desired, the quaternary and pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds obtained in steps a) to h) are prepared.
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