BE875164A - N-IMINOMETHYLPIPERIDINES SUBSTITUTES - Google Patents

N-IMINOMETHYLPIPERIDINES SUBSTITUTES

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BE875164A
BE875164A BE0/194275A BE194275A BE875164A BE 875164 A BE875164 A BE 875164A BE 0/194275 A BE0/194275 A BE 0/194275A BE 194275 A BE194275 A BE 194275A BE 875164 A BE875164 A BE 875164A
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BE
Belgium
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emi
radical
phenyl
radicals
substituents
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BE0/194275A
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French (fr)
Inventor
C Rasmussen
M Scott
Original Assignee
Mcneilab Inc
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
La N-iminométhylpipéridine non substituée est décrite

  
dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.615.023, mais ce

  
composé n'inhibe pas la sécrétion d'acide gastrique même en

  
doses au moins quatre fois supérieures à celles auxquelles les

  
composés de l'invention sont actifs. La Demanderesse a décou-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
dines substituées sont d'efficaces inhibiteurs de la sécrétion

  
d'acide gastrique. 

  
L'invention a pour objet les N-iminométhylpipéridines

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où

  
 <EMI ID=5.1> 

  
stituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et hydroxyle; un radi-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
phényle,porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs,  hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; un radical diphénylalkyle inférieur
(en Cl-C4) ; un radical diphénylalkyle inférieur (en CI-04) dont

  
au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis, chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; un radical diphénylhydroxyméthyle; un radical diphénylhydroxyméthyle . dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle ; ou un radical de formule: 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle;

  
A représente individuellement un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical phényle, étant entendu que lorsque A représente un radical acétyle ou un radical phényle,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et hydroxyle;

  
 <EMI ID=9.1> 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2;

  
 <EMI ID=11.1> 

  
phénylméthyle dont au moins un des radicaux phényle porte un

  
à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieure hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radi-cal phényle; un radical diphénylhydroxyméthyle; un radical

  
 <EMI ID=12.1> 

  
porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; ou un radical de formule:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle;

  
B représente individuellement un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=14.1> 

  
idène ou un radical de formule:

  

 <EMI ID=15.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2;

  
 <EMI ID=16.1> 

  
un radical diphénylméthyle; un radical diphénylméthyle dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; un radical  <EMI ID=17.1> 

  
au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant en-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
un radical de formule:

  

 <EMI ID=19.1> 


  
où n représente 0, 1 ou 2;

  
D représente individuellement un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=20.1> 

  
idène;

  
étant entendu que lorsque R <1>" ne représente pas un atome d'hydrogène, R , R et A représentent chacun un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=21.1> 

  
sentent chacun un atome d'hydrogène;

  
R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical al-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
radical phênylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène <EMI ID=23.1>  phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle , étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle ; un radical alkényle; ou un radical alkynyle,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
Aux fins de l'invention, les radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs sont des radicaux comprenant une' chaine hydrocarbonée aliphatique saturée droite ou ramifiée de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple, pour les radicaux alkyle inférieurs, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, t-butyle, pentyle, etc. et pour les radicaux alkoxy inférieurs, des radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, i-propoxy,

  
 <EMI ID=25.1> 

  
atomes de carbone, par exemple des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, etc.. Par

  
 <EMI ID=26.1> 

  
caux dont le ou les radicaux phényle sont unis à l'atome de carbone terminal d'un radical alkyle inférieur en chaîne droite,

  
 <EMI ID=27.1> 

  
caux de formule générale:

  

 <EMI ID=28.1> 


  
où m représente 5, 6 ou 7. Par radicaux alkyle , il convient  <EMI ID=29.1> 

  
chaîne droite ou ramifiée comptant jusqu'à environ 16 atomes

  
de carbone, par exemple les radicaux alkyle inférieur précités et d'autres radicaux de ce genre, comme des radicaux hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, etc..

  
 <EMI ID=30.1> 

  
caux hydrocarbonés aliphatiques saturés ou non saturés, monocycliques, bicycliques ou tricycliques comptant jusqu'à environ 10 atomes de carbone, par exemple des radicaux cyclohexyle, adamantyle, 1-adamantylméthyle, exonorbornyle, endonorbornyle,

  
 <EMI ID=31.1> 

  
nyle'' et "alkynyle", il confient d'entendre des radicaux hydrocarbonés en chaîne droite ou ramifiée de 2 à environ 18 atomes de carbone qui comprennent au moins une'double liaison ou triple liaison, respectivement, par exemple des radicaux allyle, méthallyle, 1-propargyle (l-propynyle), 2-pentényle, etc.. Par atomes d'halogène , il convient d'entendre les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

  
Procédés de -préparation

  
Les composés de formule (I) peuvent généralement être préparés par réaction a) d'une pipéridine convenablement sub-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
mule (III), ou b) d'une aminé primaire convenable de formule
(VU) avec une N-acylpipéridine activée de formule (VI), l'activation étant assurée dans l'un et l'autre cas par traitement de l'amide au moyen d'un agent d'activation choisi, par exem-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Par :amides et N-acylpipéridines , il convient d'entendre également les thiodérivés correspondants dans lesquels l'atome d'oxygène de la fonction carbonyle est remplacé par un atome de soufre. Les thiodérivés peuvent être activés par d'autres agents d'activation convenables, par exemple par des halogénures d'alkyle inférieurs parmi lesquels les halogénures de méthyle sont préférés, le toluènesulfonate de méthyle, les sulfonates de méthyle comme le méthanesulfonate de méthyle, le trifluorométhylesulfonate de méthyle,, etc..

  
 <EMI ID=34.1>  sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.

  
Des voies de synthèse spécifiques sont décrites ciaprès:
A) Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction de la pipéridine convenablement substituée de <EMI ID=35.1> 

  
esters méthyliques et éthyliques sont préférés à cette fin.

  
La pipéridine substituée et l'imida'ce (pouvant se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide, ce dernier cas étant illustré) sont agités ensemble dans un solvant organique convenable, par exemple un halogénohydrocarbure (comme le tétrachlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, etc.)., un alkanol inférieur (comme le méthanol, l'éthanol,  l'i-propanol, etc.), un hydrocarbure aromatique (comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.), le diméthylsulfoxyde, etc.. La température de réaction est de préférence d'environ

  
 <EMI ID=36.1> 

  
ne peut être élevée au point de provoquer la décomposition de quantités sensibles de l'imidate. Le produit résultant peut être isolé et purifié suivant des techniques classiques, par exemple par élimination du solvant et recristallisation du produit désiré sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. Cette voie de synthèse est illustrée par le schéma de

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
un atome de chlore, un radical alkoxy inférieur (de préférence méthoxy ou éthoxy), un radical alkylthio inférieur (de préfé-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
un radical halogénure, tétrafluoroborate, fluorosulfonate ou méthylsulfate. De plus, lorsque '3 représente un radical alkylthio inférieur, X peut représenter aussi un radical p-toluènesulfonyle, méthylsulfonyle ou trifluorométhylsulfonyle.

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
d'hydrogène peuvent être préparés aussi de manière analogue par remplacement de l'imidate de formule (III) par un composé convenable de formule (IIIA) ou (IIIB). Dans le premier cas, la thiourée résultante est ensuite réduite, par exemple au moyen de nickel,.de Raney,en le composé recherché, et dans le second cas, le catalyseur utilisé est le chlorure d'argent. Ces schémas de réaction sont illustrés ci-après:
 <EMI ID=42.1> 
 B) Les composés de formule (I) peuvent aussi être préparés par réaction d'une pipéridine convenablement substituée de formule (II) avec l'anhydride acétique-formique ou un

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
férence, présent en excès. La pipéridine et l'anhydride ou thioformamide sont mélangés sous refroidissement et le mélange est agité pendant environ 18 heures. Le mélange de réaction résultant, dissous dans un solvant organique choisi parmi les halogénohydrocarbures et hydrocarbures aliphatiques précités ou sans addition de solvant, est alors additionné d'une solution aqueuse d'une base faible, comme le bicarbonate de sodium, jusqu'à neutralité de la couche aqueuse (réaction avec les anhydrides) ou lavé à l'eau (réaction avec les amides). La couche organique est alors séparée et le solvant éventuel en est chassé pour l'isolement de l'amide intermédiaire' respectif de formule (IV), (IVA) ou (V).

   L'amide intermédiaire est alors traité soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique, comme un halogénohydrocarbure tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou un hydrocarbure tel que le benzène ou le toluène, à une température de 25 à 100 [deg.]C au moyen d'un agent d'activation convenable, comme déjà indiqué, pendant environ 2 à 3 heures pour la formation du dérivé activé

  
 <EMI ID=45.1> 

  
L'addition de l'amine primaire convenable de formule (VII) donne le produit recherché de formule (I) qui peut être isolé et purifié suivant les techniques connues indiquées précédemment. Cette voie de synthèse peut être illustrée par le schéma

  
 <EMI ID=46.1> 

  
ont les significations qui leur ont été données précédemment. 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
gène peuvent être obtenus aussi par réaction de l'intermédiaire activé de formule (VI) avec l'isocyanate convenable de formule
(VIII), de préférence à la température de reflux du solvant, par exemple du toluène, pendant environ 9 jours.. Le schéma de réaction est le suivant:

  

 <EMI ID=50.1> 
 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Du. fait que les composés de formule (I) faisant l'objet de l'invention comprennent un radical amidine de caractère basique, ils peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides.

  
Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés par réaction avec un acide convenable, par exemple un acide inorganique comme un acide halogénhydrique (c'est-à-dire l'acide

  
 <EMI ID=52.1> 

  
l'acide nitrique ou l'acide phosphorique; un acide organique comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pamoïque, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide picrique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide

  
 <EMI ID=53.1> 

  
salicylique. Des sels d'addition d'acide non toxiques thérapeutiquement actifs des composés de formule (I) font également l'objet de l'invention..

  
Les composés de départ des formules (II), (III), (IV),
(IVA), (V), (VI), (VII) et (VHI) sont connus ou peuvent être préparés suivant des procédés qui ont été décrits. On peut se référer de manière générale à R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, volume 1, chapitre 9, pages 617 à 677 (1950). Des  <EMI ID=54.1> 

  
crits, par exemple, dans des articles de F..Ravenna, Farmaco

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Helv. Chim. Acta., 248, 2133 (1954). Des procédés de préparation des composés des formules (III) et (IV) sont décrits, par exemple, dans. des articles de R. Ohme et E. Schmitz, Angew.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
formules (V) et (VI) sont décrits, par exemple, par.C. A. Buehler et D. E. Pearson, Survey of Or&#65533;anic Synthèses, chapitre 18,

  
page 894 (1970).

  
Technique d'épreuve

  
Les composés de l'invention sont utiles pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique mesurée au cours de l'essai décrit ci-après. Des rats (femelles) de souche Sprague-Dawley sont mis à jeun pendant 24 heures avant l'expérience et reçoivent de l'eau à volonté, tandis qu'ils sont isolés dans des cages individuelles. Le jour de l'épreuve, les rats sont pesés et sont

  
 <EMI ID=57.1> 

  
poids soit de 20 g au maximum.

  
On opère les rats sous lègère anesthésia à l'éther.

  
Dès l'anesthésie, on extrait les dents de l'animal et par une incision médiane de l'abdomen sur une longueur d'environ 38 mm, on dégage l'estomac et le duodénum. On rejette l'animal si, à ce moment, son estomac contient des aliments ou matière fécale.

  
Lorsque l'état de l'estomac est acceptable, on réalise sur le fond de l'estomac une rangée de points de striction avec une suture en veillant de percer aucun des vaisseaux sanguins dans cette région. On réalise une petite incision dans l'estomac , au milieu de la région délimitée par les points de striction et on insère une canule, qui est un petit tube en polymère vinylique muni d'une bride terminale^ dans l'estomac, puis on resserre étroitement les points de striction sur la bride. On administre le composé à examiner soit par voie intraduodénale
(i.d.) immédiatement après l'opération, soit par voie orale

  
(p. o.) une heure avant l'opération en doses généralement échelonnées d'environ 0,25 à 160 mg par kg de poids du corps dans un volume de 0,5 ml pour 100 g de poids du corps de l'animal. On administre aux rats témoins uniquement le véhicule, à sa-  voir de la méthylcellulose aqueuse à 0,5%.

  
Après l'opération et (dans le cas d'une administration intraduodénale) après administration du composé à examiner, on referme la paroi abdominale et la peau simultanément au moyen de 3 ou 4 pinces de 18 mm et on adapte un tube collecteur à la canule. On introduit chaque rat dans une cage munie d'une fente longitudinale permettant que la canule pende librement et que le rat puisse se déplacer à peu près sans entrave. Après avoir laissé le rat se stabiliser pendant 30 minutes, on rejette le tube collecteur de la canule et on le remplace par un tube propre pour recueillir le suc gastrique. On recueille le suc gastrique pendant une heure. Au terme de l'expérience,

  
on retire la canule et on sacrifie l'animal.

  
On recueille dans un tube de centrifugeuse l'échantillon du contenu gastrique et on.le centrifuge pour rassembler le sédiment dans le culot. On lit le volume et on introduit une aliquote de 1 ml du liquide surnageant dans un bêcher contenant 10 ml d'eau distillée, puis on effectue le titrage

  
 <EMI ID=58.1> 

  
mine de la sorte le volume, l'acidité titrable et l'acidité totale, le volume étant le nombre total de ml de suc gastrique

  
 <EMI ID=59.1>  produit de l'acidité titrable par le volume. Les résultats sont exprimés par la dose efficace 50 (DE^... ou dose en mg/kg

  
 <EMI ID=60.1> 

  
l'acidité totale par comparaison avec des témoins chez tous les animaux intervenant dans l'essai d'un composé particulier) et par le pourcentage d'inhibition. Les composés de l'inven-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
tant intraduodénale qu'orale en dose de moins de 80 mg/kg,

  
les composés préférés ayant une DE 50 p.o. de moins, de 20 mg/kg.

  
Au contraire, la N-iminométhylpipéridine qui est un composé connu n'exerce aucune inhibition à la dose de 100 mg/kg p.p.. ou de 80 mg/kg i.d.

  
Il est bien connu qu'une sécrétion excessive d'acide chlorhydrique gastrique induit une activité peptique inutile

  
 <EMI ID=62.1> 

  
ministration d'agents limitant la sécrétion gastrique est donc intéressante pour un traitement préventif et curatif des troubles provoqués par de hautes concentrations en acide dans l'estomac.

  
Composés préférés de l'invention

  
Des composés préférés faisant l'objet de l'invention sont ceux de formule (I) où: 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
portant un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un ra-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy infé-

  
 <EMI ID=65.1>  des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs  alkoxy inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un des substituants est un radical phényle;

  
R<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
un radical cycloalkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs, un radical alkényle ou un radical alkynyle, et

  
 <EMI ID=67.1> 

  
drogène.

  
Des composés davantage préférés de l'invention sont ceux de formule (I) où:

  
R représente un radical diphénylméthyle ou un radical diphénylméthyle dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs;

  
R2 représente un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=68.1> 

  
un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs ; un radical alkényle ou un radical alkynyle, et

  
 <EMI ID=69.1> 

  
R , R , A, B et D représentent chacun un atome d'hydrogène.

  
Les composés spécialement préférés faisant l'objet , de l'invention sont ceux de formule (I) où:

  
 <EMI ID=70.1>  diphénylméthyle dont l'un des radicaux phényle porte en position para un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; 

  
R<2> représente un atome d'hydrogène;

  
 <EMI ID=71.1> 

  
en chaîne droite ou un radical phénylalkyle inférieur, et

  
 <EMI ID=72.1> 

  
R , R , A, B et D représentent tous des atomes d'hydrogène.

  
Procédé de traitement et compositions pharmaceutiques

  
 <EMI ID=73.1> 

  
gastrique que manifestent les composés de l'invention) celleci a également pour objet un procédé pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique, suivant lequel on administre par voie interne en cas d'hyperacidité gastrique chez l'homme ou chez un animal, en quantité efficace inhibant la sécrétion d'acide

  
 <EMI ID=74.1> 

  
(I) sous forme de base ou de sel d'addition d'acide, de préférence en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Lors de l'administration d'un sel d'addition d'acide, celui-ci doit évidemment être pharmaceutiquement acceptable et non toxique. Les. compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule CI) font également l'objet de l'invention.

  
Pour la préparation des compositions pharmaceutiques

  
 <EMI ID=75.1> 

  
mule CI), éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide) est mélangée comme principe actif, suivant les techniques habituelles en pharmacie, intimement avec un véhicule pharmaceutique

  
qui peut prendre des formes très diverses suivant le mode d'administration désiré pour la composition, par exemple par voie orale ou parentérale. Pour la préparation de compositions à usage oral, les compositions liquides telles que les suspensions, élixirs et solutions peuvent être préparées au moyen des diffé-.rents excipients pharmaceutiques habituels à cette fin, comme l'eau, les glycols, les huiles, les alcools, les agents aromatisants, les agents de conservation, les colorants, etc., tandis que les compositions solides, telles que les poudres, capsules et comprimés, peuvent être préparées au moyen d'exipients pharmaceutiques solides, comme des amidons, des sucres, des diluants, dès agents de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents de désagrégation, etc..

   En raison de là commodité d'administration, les comprimés et capsules sont les formes dosées les plus avantageuses dont les excipients pharmaceutiques sont évidemment solides. Si la chose est désirée, les comprimés peuvent recevoir, suivant les techniques habituelles, un enrobage de sucre ou un enrobage kératinisé. Pour l'usage parentéral, le véhicule comprend habituellement de l'eau stérile, mais d'autres constituants par exemple favorisant la dissolution ou la bonne conservation peuvent être ajoutés aussi. Des suspensions à injecter peuvent être préparées également, auquel cas des véhicules liquides convenables et agents de mise en suspension, entre autres, conviennent.

  
Les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent par dose unitaire, par exemple. par comprimé, capsule, poudre, 

  
dose injectable, cuillère à café, etc., environ 10 à 500 mg et de préférence environ 15 à 250 mg de principe actif.

  
L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

  
EXEMPLE 1.-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
On agite jusqu'au lendemain par voie magnétique dans un récipient protégé par un tube de chlorure de calcium, une suspension de 27,39 g (0,25 mole) de chlorhydrate de formimidate d'éthyle [préparé comme décrit par Ohme et collaborateurs,

  
 <EMI ID=77.1>  diphényl-4-pipéridylméthane dans 80 ml d'éthanol absolu fraichement prélevé. On filtre la suspension et on ajoute de l'éther diéthylique au filtrat. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser l'huile résultante dans de l'isopropanol. On met le solide en suspension dans de l'acétate d'éthyle à l'ébullition pour obtenir une forme dont le point de fusion est plus élevé. Par deux recristallisations dans l'éthanol et l'éther, on obtient le chlorhydrate de 4-diphénylméthyl-1-iminométhylpipéridine hydraté fondant à 220-221[deg.]C'. EXEMPLE 2. -

  
En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de formimidate d'éthyle et le diphényl-4pipéridylméthane par des quantités équivalentes des composés

  
de départ appropriés, on obtient les composés suivants:

  

 <EMI ID=78.1> 
 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
hémihydraté

  
On chauffe au bain de vapeur pendant 2 heures un mé-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
ridine et de 3,61 g (2,67 ml ou 0,029 mole) de sulfate de diméthyle pour obtenir un- sirop épais clair On ajoute à celuici 1,38 g (2,00 ml ou 0,031 mole) d'éthylamine dans 15 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution résultante pendant
90 minutes à 2500,'Puis on la débarrasse des constituants volatils, on disperse le résidu dans de l'éther et on ajoute à

  
la dispersion 28 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 N. On sèche la couche éthérée sur du carbonate de potassium, puis on la filtre sur de la terre de diatomées et on évapore le filtrat pour recueillir 8,77 g d'un liquide jaune. On ajoute à

  
 <EMI ID=81.1> 

  
des quantités équivalentes des composés de départ appropriés, on obtient les composés suivants:

  

 <EMI ID=82.1> 
 

  

 <EMI ID=83.1> 


  
EXEMPLE 4A.- 

  
On chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de

  
 <EMI ID=84.1>  dans du chlorure de méthylène, on neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et on la sèche.,..puis on l'é-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
sulfonate fondant à 177,5-180[deg.]C.

  
EXEMPLE 5.-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
hydraté

  
On dilue une solution de fluoroborate de triéthyloxonium [s'obtenant à partir de 104,6 g (0,737 mole) d'éthérate

  
 <EMI ID=87.1> 

  
dre et on ajoute à la solution résultante 81,0 g (0,516 mole) de N-(n-octyl)formamide, puis on agite le mélange jusqu'au

  
 <EMI ID=88.1> 

  
méthylpipéridine au mélange dont on poursuit l'agitation pendant encore 4 heures. On sépare par filtration une petite quantité d'un solide blanc, on alcalinise le filtrat au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 N, on sépare la phase organique qu'on sèche sur du carbonate de potassium et on l'évapore pour obtenir une huile. On dissout celle-ci dans de l'isopropanol et à chaud on ajoute 60 g d'acide fumarique à la solution. Par addition d'un volume égal d'acétone, puis d'êther, on fait précipiter en deux fois un solide fondant à
152-157[deg.]C. On combine le solide des deux récoltes et on le recristallise dans l'éthanol aqueux pour obtenir deux récoltes

  
 <EMI ID=89.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 12 heures, puis on refroidit et on lave à l'eau une solution de 20,0 g (0,08 mole) de  <EMI ID=90.1> 

  
couche organique, on la sèche et on l'évapore pour recueillir une huile à laquelle on ajoute de l'éther diéthylique pour faire se séparer un solide. Par recristallisation de celui-ci, on obtient, sous forme d'un solide cristallin blanc le 4-(diphé-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
EXEMPTE 7.-

  
En opérant comme ci-dessus, mais en remplaçant la

  
 <EMI ID=92.1> 

  
pipéridine appropriée, on obtient les composés suivants:

  

 <EMI ID=93.1> 


  
EXEMPLE 8.-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
On ajoute 2,65 g (1,16 ml ou 0,019 mole) d'iodure de méthyle à une solution de 5,54- g (0,019 mole) de 4-(diphényl-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On ajoute 3,49 g (0,019 mole) de n-dodécylamine à la solution résultante, puis on chauffe le nouveau mélange au reflux pendant 90 minutes, après quoi on le refroidit, on y ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux et on sépare la couche organique. Après séchage et éva-poration de la couche organique, on obtient une huile qu'on convertit en fumarate pour recueillir le fumarate de 4-(diphé-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
EXEMPLE 9.-
- En opérant comme ci-dessus, mais en remplaçant le <EMI ID=97.1> 

  
cylamine par des quantités équivalentes des composés de départ appropriés, on obtient les composés suivants: 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
EXEMPLE 10.-

  
 <EMI ID=99.1>  de 1,29 g (0,01 mole) de n-octylamine, de 0,60 g (0,01 mole) d'acide acétique glacial et de 20 ml de toluène. On alcalinise le mélange de réaction et on le concentre pour obtenir une huile qu'on identifie par chromatographie en phase gazeuse

  
 <EMI ID=100.1> 

  
ridine.

  
2) On chauffe au reflux pendant une nuit, puis on filtre et .on concentre un mélange de 2,0 g (0,0068 mole) de 4-(diphénylméthyl)-l-pipéridinecarbothioaldéhyde, de 0,9 g (0,0069 mole) de n-octylamine, de 2,16 g (0,010 mole) d'oxyde mercurique et de 15 ml d'isopropanol. On ajoute de l'acide fumarique au résidu pour obtenir le (E)-2-butènedioate de 4-(diphénylméthyl)l-[(octylimino)méthyl]pipéridine hydraté (1:1) qu'on identifie par chromatographie en couche mince par comparaison avec un échantillon authentique.

  
3) On chauffe au reflux pendant 9 jours une solution de

  
 <EMI ID=101.1> 

  
6 ml de toluène. Par chromatographie en phase vapeur et examen du spectre de masse, on détermine que le mélange de réaction

  
 <EMI ID=102.1> 

  
dine.

  
4) On chauffe au reflux pendant une nuit une solution de

  
 <EMI ID=103.1> 

  
aldéhyde, de 0,45 g (0,0034 mole) de n-octylamine et de 6,0 ml d'isopropanol. A la chromatographie en phase vapeur, le mé-

  
 <EMI ID=104.1>  à 25[deg.]C pendant 12 heures. On refroidit le mélange, on le filtre et on l'évapore. Par chromatographie du résidu, sur du gel de silice qu'on élue au chloroforme, on recueille le 4-(diphénylméthyl)-N-octyl-l-pipéridinecarbothioamide sous forme d'une huile brune. On chauffe au reflux pendant 3 heures, puis on refroidit et on filtre un mélange de 1,0 g (0,0024 mole) du thioamide, - de 3 g de nickel de Eaney et de 15 ml d'isopropanol. Par évaporation du filtrat, on obtient une huile qu'on convertit en fumarate; qu'on identifie par chromatographie en couche

  
 <EMI ID=105.1> 

  
de chlorure de méthylène jusqu'à fin du dégagement de gaz. Après chauffage au reflux pendant 1 heure, on chasse le phosgène en excès sous pression réduite, puis on dilue le mélange de réaction avec 50 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute
24,8 ml (0,145 mole) de n-octylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène à un débit propre à entretenir un reflux modéré. On ajoute lentement 28 ml de triéthylamine, puis on agite le mélange de réaction pendant 10 minutes, après quoi on le verse dans de l' eau. On sépare la phase organique qu'on lave avec une solution à 20% d'hydroxyde de sodium, qu'on sèche et qu'on débarrasse des solvants pour obtenir une huile qu'on convertit

  
 <EMI ID=106.1> 

  
méthyl]pipéridine hydraté (1:1) qu'on identifie par chromatographie en couche mince.

  
 <EMI ID=107.1> 

  
(0,022 mole) de 4-diphénylméthylpipéridine, de 3,50 g (0,022 mole) de n-octylisonitrile, de 0,26 g (0,002 mole) de chlorure d'argent et de 10 ml de toluène, puis on filtre le mélange, on en chasse les constituants volatils et on dissout le résidu

  
 <EMI ID=108.1>   <EMI ID=109.1> 

  
couche organique et ensuite évaporation du filtrat, on obtient

  
 <EMI ID=110.1> 

  
isole sous forme de son fumarate identifié par chromatographie en couche mince.

  
EXEMPLE 11.-

  
En effectuant les examens comme décrit précédemment, on mesure l'activité des composés ci-après contre la sécrétion

  
 <EMI ID=111.1> 

  
administration p.o. et le pourcentage d'inhibition en adminis-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
sauf indication contraire).

  

 <EMI ID=113.1> 
 

  

 <EMI ID=114.1> 
 

  

 <EMI ID=115.1> 
 

  

 <EMI ID=116.1> 
 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
1,47 ml (2,00 g ou 0,015 mole) de sulfate de diméthyle. On refroidit le mélange, on le dissout dans 30 ml de chlorure de

  
 <EMI ID=118.1> 

  
butylamine. On agite la solution résultante pendant 3 heures et on y ajoute.6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 N

  
 <EMI ID=119.1> 

  
sèche sur du carbonate de potassium et qu'on filtre, après quoi on évapore le filtrat pour recueillir une huile. On dissout', celle-ci dans de l'isopropanol et on ajoute 1,84 g d'acide fumarique à la solution qu'on refroidit ensuite. On recueille par filtration un solide cristallin blanc qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir, sous la forme d'un solide criatallin blanc, le (E)-2-butènedioate de N-[4-(diphénylméthyl)-lpipéridinyl]méthylènebenzènebutanamine hydraté fondant à

  
 <EMI ID=120.1> 

  
pipéridine

  
On ajoute 4 ml (2,92 g ou 0,029 mole) de triéthyl-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
[s'obtenant à partir de 5,68 g (0,04 mole) d'éthérate de trifluorure de bore, de 2,77 g (0,03 mole) d'épichlorhydrine et

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Par filtration et évaporation du filtrat, on obtient un résidu
-liquide qu'on dissout dans 120 ml de toluène sec. On ajoute à la solution résultante 6,00 g (0,024 mole) d'acide acétique gla- <EMI ID=123.1> 

  
moléculaire 4A en atmosphère d'azote pendant quatre jours. On refroidit le mélange de réaction et on le neutralise par agitation avec une solution d'hydroxyde de sodium 3 N. On sépare la couche organique, on la sèche sur du carbonate de potassium, on la filtre et on chasse les constituants volatils du filtrat pour obtenir une huile qu'on distille. On dissout le résidu de distillation dans de l'éther et on ajoute un mélange d'acide perchlorique et de méthanol à la solution. Par refroidissement de la solution, on obtient une fraction solide. Par filtration, on recueille un solide cristallin qu'on recristallise à trois reprises dans le méthanol pour collecter, sous forme d'un solide

  
 <EMI ID=124.1> 

  
On, ajoute de la 4-benzoylpyridine dans 500 ml d'éther anhydre à une solution de 0,05 mole de bromure de 4-méthylphénylmagnésium dans 500 ml d'éther anhydre. Après 90 minutes d'agitation du mélange résultant à 25[deg.]C, on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium pour faire précipiter un solide qu'on recueille par filtration. Par recristallisation du so-

  
 <EMI ID=125.1>   <EMI ID=126.1> 

  
acétique, puis on la refroidit et la verse dans une solution aqueuse de bisulfite de sodium. On alcalinise la solution au moyen d'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. A partir de la couche organique, on isole une huile qu'on réduit sous une pression de 2,8 kg/cm<2> en présence d'oxyde de platine à 60-65[deg.]C dans l'acide acétique en opérant comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.267.108. On sépare l'acide en excès, puis on alcalinise le résidu pour'

  
 <EMI ID=127.1> 

  
à un mélange de 12,10 g (0,5 atome-gramme) de magnésium, de

  
2 ml de dibromure d'éthylène et de 200 ml de tétrahydrofuranne à une allure propre à entretenir le reflux. Au terme de l'addition, on chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on y ajoute en 30 minutes une solution de 82,3 g
(0,45 mole) de 4-benzoylpyridine dans 600 ml de tétrahydrofuranne. On agite la suspension résultante à 25[deg.]C pendant 30 minutes, puis on y ajoute 1.000 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 20%. On sépare la couche organi que qu'on filtre, puis on sèche le filtrat et on en chasse les constituants volatils. On triture le résidu avec de l'éther et on le recueille . par filtration. On recristallise le solide dans l'éthanol, le chloroforme et enfin le toluène pour recueillir, sous la forme  <EMI ID=128.1> 

  
acétique en présence de 1,0 g d'oxyde de platine dans 'Un appareil de Parr à 70-90[deg.]C sous une pression de 1,8 à 2,5 kg/cm<2>. Au terme de l'absorption de l'hydrogène, on filtre le. mélange sur l'auxiliaire de filtration vendu sous le nom de Dicalite et on évapore le filtrat pour obtenir un résidu solide. On disperse le résidu dans de l'eau., on alcalinise la dispersion avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on l'extrait au chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du carbonate de . potassium, on la filtre sur de la Dicalite et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans du toluène et on refroidit la solution. On recueille le solide résultant par filtration. et on le recristallise dans le toluène pour obtenir;' sous la <EMI ID=129.1> 

  
9-(4'-pyridyl)-9-fluorénol dans 200 ml d'acide acétique glacial. On filtre le mélange, on chasse les constituants volatils du filtrat et on alcalinise le résidu pour obtenir le 9-(4'-pipéridinyl)-9-fluorénol.

  
 <EMI ID=130.1> 

  
On chauffe au bain de vapeur pendant 7 heures, puis on verse sur de la glace une suspension de 13,0 g (0,05 mole)  <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
linise le filtrat avec une solution d'hydroxyde de sodium et 

  
on l'extrait au chlorure de méthylène. On sépare la couche organique, on la sèche sur du carbonate de potassium, on la filtre et on évapore le filtrat pour recueillir la 4-fluorénylidènepipéridine.

  
EXEMPLE 20. - 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 10 minutes, puis on, 'le refroidit et on l'alcalinise avec une solution d'hy-  droxyde de sodium 6 N pour faire se séparer un solide. On recueille le solide et on le recristallise dans le méthanol 

  
 <EMI ID=134.1> 



   <EMI ID = 1.1>

  
Unsubstituted N-iminomethylpiperidine is described

  
in United States Patent No. [deg.] 2,615,023, but this

  
compound does not inhibit gastric acid secretion even in

  
doses at least four times higher than those at which

  
compounds of the invention are active. The Applicant has discovered

  
 <EMI ID = 2.1>

  
substituted dines are effective secretion inhibitors

  
stomach acid.

  
The subject of the invention is the N-iminomethylpiperidines

  
 <EMI ID = 3.1>

  

 <EMI ID = 4.1>


  
or

  
 <EMI ID = 5.1>

  
constituents each selected from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy and hydroxyl radicals; a radi-

  
 <EMI ID = 6.1>

  
phenyl, carries one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical; a lower diphenylalkyl radical
(in Cl-C4); a diphenyl lower alkyl radical (C 1-4) of which

  
at least one of the phenyl radicals carries one to three substituents chosen, each from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical; a diphenylhydroxymethyl radical; a diphenylhydroxymethyl radical. in which at least one of the phenyl radicals bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical; or a radical of formula:

  

 <EMI ID = 7.1>


  
where n represents 0, 1 or 2 and E represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical;

  
A individually represents a hydrogen atom, an acetyl radical or a phenyl radical, it being understood that when A represents an acetyl radical or a phenyl radical,

  
 <EMI ID = 8.1>

  
one to three substituents each selected from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy and hydroxyl radicals;

  
 <EMI ID = 9.1>

  

 <EMI ID = 10.1>


  
where n represents 0, 1 or 2;

  
 <EMI ID = 11.1>

  
phenylmethyl in which at least one of the phenyl radicals bears a

  
with three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy hydroxyl and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a radi-cal phenyl; a diphenylhydroxymethyl radical; a radical

  
 <EMI ID = 12.1>

  
carries one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical; or a radical of formula:

  

 <EMI ID = 13.1>


  
where n represents 0, 1 or 2 and E represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical;

  
B individually represents a hydrogen atom;

  
 <EMI ID = 14.1>

  
idene or a radical of formula:

  

 <EMI ID = 15.1>


  
where n represents 0, 1 or 2;

  
 <EMI ID = 16.1>

  
a diphenylmethyl radical; a diphenylmethyl radical of which at least one of the phenyl radicals bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical; a radical <EMI ID = 17.1>

  
at least one of the phenyl radicals bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, being en-

  
 <EMI ID = 18.1>

  
a radical of formula:

  

 <EMI ID = 19.1>


  
where n represents 0, 1 or 2;

  
D individually represents a hydrogen atom;

  
 <EMI ID = 20.1>

  
idene;

  
it being understood that when R <1> "does not represent a hydrogen atom, R, R and A each represent a hydrogen atom;

  
 <EMI ID = 21.1>

  
each smell a hydrogen atom;

  
R <2> represents a hydrogen atom or an al- radical

  
 <EMI ID = 22.1>

  
phenyl loweralkyl radical whose phenyl radical bears one to three substituents each chosen from halogen atoms <EMI ID = 23.1> phenyl bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical; an alkenyl radical; or an alkynyl radical,

  
 <EMI ID = 24.1>

  
For the purposes of the invention, the lower alkyl and lower alkoxy radicals are radicals comprising a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon chain of 1 to 8 carbon atoms, for example, for lower alkyl radicals, methyl, ethyl radicals, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, etc. and for the lower alkoxy radicals, methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy radicals,

  
 <EMI ID = 25.1>

  
carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, etc.

  
 <EMI ID = 26.1>

  
caux in which the phenyl radical (s) are united to the terminal carbon atom of a lower alkyl radical in a straight chain,

  
 <EMI ID = 27.1>

  
wedges of general formula:

  

 <EMI ID = 28.1>


  
where m represents 5, 6 or 7. By alkyl radicals, it is appropriate <EMI ID = 29.1>

  
straight or branched chain of up to about 16 atoms

  
carbon, for example the aforementioned lower alkyl radicals and other radicals of this kind, such as hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, hexadecyl, etc.

  
 <EMI ID = 30.1>

  
saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon cals, monocyclic, bicyclic or tricyclic having up to about 10 carbon atoms, for example cyclohexyl, adamantyl, 1-adamantylmethyl, exonorbornyl, endonorbornyl,

  
 <EMI ID = 31.1>

  
nyle '' and "alkynyl", it confides to hear hydrocarbon radicals in straight or branched chain of 2 to about 18 carbon atoms which comprise at least one 'double bond or triple bond, respectively, for example allyl, methallyl radicals , 1-propargyl (1-propynyl), 2-pentenyl, etc. By halogen atoms, it is appropriate to understand the atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

  
Preparation processes

  
The compounds of formula (I) can generally be prepared by reaction a) of a piperidine suitably sub-

  
 <EMI ID = 32.1>

  
mule (III), or b) of a suitable primary amine of formula
(VU) with an activated N-acylpiperidine of formula (VI), activation being ensured in both cases by treatment of the amide with a selected activating agent, for example

  
 <EMI ID = 33.1>

  
By: amides and N-acylpiperidines, it is also appropriate to understand the corresponding thioderivatives in which the oxygen atom of the carbonyl function is replaced by a sulfur atom. Thioderivatives can be activated by other suitable activating agents, for example by lower alkyl halides among which methyl halides are preferred, methyl toluenesulphonate, methyl sulphonates such as methyl methanesulphonate, trifluoromethyl sulphonate. methyl, etc.

  
 <EMI ID = 34.1> as free base or acid addition salt.

  
Specific synthetic routes are described below:
A) Compounds of formula (I) can be prepared by reaction of suitably substituted piperidine of <EMI ID = 35.1>

  
Methyl and ethyl esters are preferred for this purpose.

  
The substituted piperidine and the imidase (which may be in the form of the free base or the acid addition salt, the latter case being illustrated) are stirred together in a suitable organic solvent, for example a halohydrocarbon (such as tetrachloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), lower alkanol (such as methanol, ethanol, i-propanol, etc.), aromatic hydrocarbon (such as benzene, toluene, xylene, etc.), dimethyl sulfoxide, etc. The reaction temperature is preferably about

  
 <EMI ID = 36.1>

  
cannot be so high as to cause decomposition of substantial amounts of the imidate. The resulting product can be isolated and purified according to conventional techniques, for example by removing the solvent and recrystallizing the desired product as the free base or acid addition salt. This synthetic route is illustrated by the diagram of

  
 <EMI ID = 37.1>

  
 <EMI ID = 38.1>

  
a chlorine atom, a lower alkoxy radical (preferably methoxy or ethoxy), a lower alkylthio radical (preferably

  
 <EMI ID = 39.1>

  
a halide, tetrafluoroborate, fluorosulfonate or methylsulfate radical. In addition, when '3 represents a lower alkylthio radical, X can also represent a p-toluenesulfonyl, methylsulfonyl or trifluoromethylsulfonyl radical.

  

 <EMI ID = 40.1>


  
 <EMI ID = 41.1>

  
hydrogen can also be prepared in an analogous manner by replacing the imidate of formula (III) with a suitable compound of formula (IIIA) or (IIIB). In the first case, the resulting thiourea is then reduced, for example by means of nickel, from Raney, to the desired compound, and in the second case, the catalyst used is silver chloride. These reaction schemes are illustrated below:
 <EMI ID = 42.1>
 B) The compounds of formula (I) can also be prepared by reacting a suitably substituted piperidine of formula (II) with acetic-formic anhydride or a

  
 <EMI ID = 43.1>

  
 <EMI ID = 44.1>

  
ference, present in excess. The piperidine and the anhydride or thioformamide are mixed under cooling and the mixture is stirred for about 18 hours. The resulting reaction mixture, dissolved in an organic solvent chosen from the aforementioned halohydrocarbons and aliphatic hydrocarbons or without the addition of solvent, is then added with an aqueous solution of a weak base, such as sodium bicarbonate, until neutral. the aqueous layer (reaction with the anhydrides) or washed with water (reaction with the amides). The organic layer is then separated and the optional solvent is removed therefrom for the isolation of the respective intermediate amide of formula (IV), (IVA) or (V).

   The intermediate amide is then treated either as it is or in the presence of an organic solvent, such as a halohydrocarbon such as chloroform or methylene chloride or a hydrocarbon such as benzene or toluene, at a temperature of 25 to 100 [deg.] C by means of a suitable activating agent, as already indicated, for about 2 to 3 hours for the formation of the activated derivative

  
 <EMI ID = 45.1>

  
The addition of the suitable primary amine of formula (VII) gives the desired product of formula (I) which can be isolated and purified according to the known techniques indicated above. This synthetic route can be illustrated by the diagram

  
 <EMI ID = 46.1>

  
have the meanings given to them previously.

  

 <EMI ID = 47.1>


  
 <EMI ID = 48.1>

  
 <EMI ID = 49.1>

  
gene can also be obtained by reacting the activated intermediate of formula (VI) with the suitable isocyanate of formula
(VIII), preferably at the reflux temperature of the solvent, for example toluene, for about 9 days. The reaction scheme is as follows:

  

 <EMI ID = 50.1>
 

  

 <EMI ID = 51.1>


  
Of. fact that the compounds of formula (I) forming the object of the invention comprise an amidine radical of basic character, they can be converted into their acid addition salts.

  
Acid addition salts can be prepared by reaction with a suitable acid, for example an inorganic acid such as a hydrohalic acid (i.e.

  
 <EMI ID = 52.1>

  
nitric acid or phosphoric acid; an organic acid such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pamoic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, l picric acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, acid

  
 <EMI ID = 53.1>

  
salicylic. Therapeutically active non-toxic acid addition salts of the compounds of formula (I) are also the subject of the invention.

  
The starting compounds of formulas (II), (III), (IV),
(IVA), (V), (VI), (VII) and (VHI) are known or can be prepared according to methods which have been described. Reference may generally be made to R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 1, Chapter 9, pages 617-677 (1950). Some <EMI ID = 54.1>

  
written, for example, in articles by F..Ravenna, Farmaco

  
 <EMI ID = 55.1>

  
Helv. Chim. Acta., 248, 2133 (1954). Processes for the preparation of compounds of formulas (III) and (IV) are described, for example, in. articles by R. Ohme and E. Schmitz, Angew.

  
 <EMI ID = 56.1>

  
formulas (V) and (VI) are described, for example, by C. A. Buehler and D. E. Pearson, Survey of Or &#65533; anic Syntheses, Chapter 18,

  
page 894 (1970).

  
Test technique

  
The compounds of the invention are useful for inhibiting gastric acid secretion measured during the assay described below. Rats (female) of the Sprague-Dawley strain are fasted for 24 hours before the experiment and given ad libitum water, while they are isolated in individual cages. On the day of the test, the rats are weighed and are

  
 <EMI ID = 57.1>

  
weight is 20 g at most.

  
The rats are operated on under light ether anesthesia.

  
From anesthesia, the teeth of the animal are extracted and through a midline incision in the abdomen over a length of approximately 38 mm, the stomach and duodenum are freed. The animal is rejected if, at this time, its stomach contains food or fecal matter.

  
When the condition of the stomach is acceptable, a row of striction points is made on the bottom of the stomach with a suture, making sure not to pierce any of the blood vessels in this area. A small incision is made in the stomach, in the middle of the region delimited by the striction points and a cannula, which is a small vinyl polymer tube with a terminal clamp, is inserted into the stomach, then it is tightened tightly the neckion points on the flange. The test compound is administered either intraduodenally
(i.d.) immediately after the operation, either orally

  
(p. o.) one hour before the operation in generally scaled doses of about 0.25 to 160 mg per kg of body weight in a volume of 0.5 ml per 100 g of body weight of the animal. Control rats were administered only the vehicle, ie 0.5% aqueous methylcellulose.

  
After the operation and (in the case of intraduodenal administration) after administration of the compound to be examined, the abdominal wall and the skin are closed simultaneously by means of 3 or 4 18 mm forceps and a collecting tube is fitted to the cannula. . Each rat is placed in a cage provided with a longitudinal slit allowing the cannula to hang freely and the rat to move about without hindrance. After allowing the rat to stabilize for 30 minutes, the collecting tube from the cannula is discarded and replaced with a clean tube to collect gastric juice. The gastric juice is collected for one hour. At the end of the experience,

  
the cannula is removed and the animal is sacrificed.

  
The sample of gastric contents is collected in a centrifuge tube and centrifuged to collect the sediment in the pellet. The volume is read and a 1 ml aliquot of the supernatant liquid is introduced into a beaker containing 10 ml of distilled water, followed by the titration.

  
 <EMI ID = 58.1>

  
thus undermines the volume, titratable acidity and total acidity, the volume being the total number of ml of gastric juice

  
 <EMI ID = 59.1> product of titratable acidity by volume. The results are expressed by the effective dose 50 (ED ^ ... or dose in mg / kg

  
 <EMI ID = 60.1>

  
total acidity compared with controls in all animals involved in testing a particular compound) and by percent inhibition. The compounds of the invention

  
 <EMI ID = 61.1>

  
both intraduodenal and oral in a dose of less than 80 mg / kg,

  
preferred compounds having an ED 50 p.o. lower, of 20 mg / kg.

  
On the contrary, N-iminomethylpiperidine which is a known compound does not exert any inhibition at the dose of 100 mg / kg bw or 80 mg / kg i.d.

  
It is well known that excessive secretion of gastric hydrochloric acid induces unnecessary peptic activity.

  
 <EMI ID = 62.1>

  
The administration of agents limiting gastric secretion is therefore of interest for a preventive and curative treatment of disorders caused by high concentrations of acid in the stomach.

  
Preferred compounds of the invention

  
Preferred compounds forming the subject of the invention are those of formula (I) where:

  
 <EMI ID = 63.1>

  
bearing one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a ra-

  
 <EMI ID = 64.1>

  
phenyl has one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals.

  
 <EMI ID = 65.1> of the phenyl radicals carries one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl radicals, lower alkoxy and phenyl, it being understood that at most one of the substituents is a phenyl radical;

  
R <2> represents a hydrogen atom or a methyl radical;

  
 <EMI ID = 66.1>

  
a cycloalkyl radical; a lower phenylalkyl radical; a lower phenylalkyl radical in which the phenyl radical bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals, an alkenyl radical or an alkynyl radical, and

  
 <EMI ID = 67.1>

  
drogenous.

  
More preferred compounds of the invention are those of formula (I) where:

  
R represents a diphenylmethyl radical or a diphenylmethyl radical in which at least one of the phenyl radicals bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals;

  
R2 represents a hydrogen atom;

  
 <EMI ID = 68.1>

  
a lower phenylalkyl radical; a lower phenylalkyl radical in which the phenyl radical bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals; an alkenyl radical or an alkynyl radical, and

  
 <EMI ID = 69.1>

  
R, R, A, B and D each represent a hydrogen atom.

  
The especially preferred compounds which are the subject of the invention are those of formula (I) where:

  
 <EMI ID = 70.1> diphenylmethyl in which one of the phenyl radicals bears in the para position a substituent chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals;

  
R <2> represents a hydrogen atom;

  
 <EMI ID = 71.1>

  
straight chain or a lower phenylalkyl radical, and

  
 <EMI ID = 72.1>

  
R, R, A, B and D all represent hydrogen atoms.

  
Treatment process and pharmaceutical compositions

  
 <EMI ID = 73.1>

  
as manifested by the compounds of the invention) this also relates to a process for inhibiting the secretion of gastric acid, which is administered internally in the event of gastric hyperacidity in humans or in an animal, in an amount effective inhibiting acid secretion

  
 <EMI ID = 74.1>

  
(I) in the form of a base or an acid addition salt, preferably in admixture with a pharmaceutically acceptable vehicle. When administering an acid addition salt, this must of course be pharmaceutically acceptable and non-toxic. The. pharmaceutical compositions comprising a compound of formula CI) are also the subject of the invention.

  
For the preparation of pharmaceutical compositions

  
 <EMI ID = 75.1>

  
mule CI), optionally in the form of an acid addition salt) is mixed as an active principle, according to the usual techniques in pharmacy, intimately with a pharmaceutical vehicle

  
which can take very diverse forms depending on the mode of administration desired for the composition, for example orally or parenterally. For the preparation of compositions for oral use, liquid compositions such as suspensions, elixirs and solutions can be prepared by means of the various pharmaceutical excipients usual for this purpose, such as water, glycols, oils, alcohols. , flavoring agents, preservatives, colorants, etc., while solid compositions, such as powders, capsules and tablets, can be prepared using solid pharmaceutical containers, such as starches, sugars, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, etc.

   Due to the convenience of administration, tablets and capsules are the most advantageous dosage forms, the pharmaceutical excipients of which are obviously solid. If desired, the tablets may receive, following the usual techniques, a sugar coating or a keratinized coating. For parenteral use, the vehicle usually comprises sterile water, but other components, for example promoting dissolution or good storage can be added as well. Suspensions for injection can be prepared as well, in which case suitable liquid vehicles and suspending agents, among others, are suitable.

  
The pharmaceutical compositions of the invention contain per unit dose, for example. per tablet, capsule, powder,

  
injectable dose, teaspoon, etc., approximately 10 to 500 mg and preferably approximately 15 to 250 mg of active principle.

  
The invention is further illustrated without being limited by the following examples.

  
EXAMPLE 1.-

  
 <EMI ID = 76.1>

  
A suspension of 27.39 g (0.25 mol) of ethyl formimidate hydrochloride [prepared as described by Ohme et al, is stirred overnight by magnetic means in a container protected by a tube of calcium chloride,

  
 <EMI ID = 77.1> diphenyl-4-piperidylmethane in 80 ml of freshly taken absolute ethanol. The suspension is filtered and diethyl ether is added to the filtrate. The filtrate is evaporated to dryness and the resulting oil is crystallized from isopropanol. The solid is suspended in ethyl acetate at the boiling point to obtain a form with a higher melting point. By two recrystallizations from ethanol and ether, 4-diphenylmethyl-1-iminomethylpiperidine hydrochloride is obtained hydrate, melting at 220-221 [deg.] C '. EXAMPLE 2. -

  
By operating as in Example 1, but replacing ethyl formimidate hydrochloride and 4-diphenylpiperidylmethane with equivalent amounts of the compounds

  
suitable starting materials, the following compounds are obtained:

  

 <EMI ID = 78.1>
 

  
 <EMI ID = 79.1>

  
hemihydrate

  
Heat in a steam bath for 2 hours a half.

  
 <EMI ID = 80.1>

  
ridine and 3.61 g (2.67 ml or 0.029 mole) of dimethyl sulfate to obtain a thick clear syrup To this is added 1.38 g (2.00 ml or 0.031 mole) of ethylamine in 15 ml of methylene chloride. The resulting solution is stirred for
90 minutes at 2500, 'Then freed from volatile constituents, the residue is dispersed in ether and added to

  
the dispersion 28 ml of a 3N sodium hydroxide solution. The ethereal layer is dried over potassium carbonate, then filtered through diatomaceous earth and the filtrate is evaporated to collect 8.77 g of a yellow liquid. We add to

  
 <EMI ID = 81.1>

  
equivalent amounts of the appropriate starting compounds, the following compounds are obtained:

  

 <EMI ID = 82.1>
 

  

 <EMI ID = 83.1>


  
EXAMPLE 4A.-

  
A mixture of

  
 <EMI ID = 84.1> in methylene chloride, the solution is neutralized with aqueous sodium bicarbonate and dried., .. then e-

  
 <EMI ID = 85.1>

  
sulfonate melting at 177.5-180 [deg.] C.

  
EXAMPLE 5.-

  
 <EMI ID = 86.1>

  
hydrate

  
A solution of triethyloxonium fluoroborate [obtained from 104.6 g (0.737 mol) of etherate is diluted

  
 <EMI ID = 87.1>

  
dre and 81.0 g (0.516 mol) of N- (n-octyl) formamide is added to the resulting solution, followed by stirring the mixture until

  
 <EMI ID = 88.1>

  
methylpiperidine to the mixture, which is continued to stir for a further 4 hours. A small amount of a white solid is filtered off, the filtrate is basified with 3N sodium hydroxide solution, the organic phase is separated, dried over potassium carbonate and evaporated. to obtain an oil. This is dissolved in isopropanol and when hot 60 g of fumaric acid are added to the solution. By adding an equal volume of acetone, then ether, a solid melting at
152-157 [deg.] C. The solid of the two crops is combined and recrystallized from aqueous ethanol to obtain two crops.

  
 <EMI ID = 89.1>

  
Refluxed for 12 hours, then cooled and washed with water a solution of 20.0 g (0.08 mol) of <EMI ID = 90.1>

  
organic layer, dried and evaporated to collect an oil to which is added diethyl ether to separate a solid. By recrystallization of the latter, in the form of a white crystalline solid, 4- (diphe-

  
 <EMI ID = 91.1>

  
EXAMPLE 7.-

  
By operating as above, but replacing the

  
 <EMI ID = 92.1>

  
suitable piperidine, the following compounds are obtained:

  

 <EMI ID = 93.1>


  
EXAMPLE 8.-

  
 <EMI ID = 94.1>

  
2.65 g (1.16 ml or 0.019 mol) of methyl iodide is added to a solution of 5.54- g (0.019 mol) of 4- (diphenyl-

  
 <EMI ID = 95.1>

  
and the mixture is heated under reflux for 1 hour. 3.49 g (0.019 mole) of n-dodecylamine is added to the resulting solution, then the new mixture is heated under reflux for 90 minutes, after which it is cooled, aqueous sodium hydroxide is added thereto and separated. the organic layer. After drying and eva-poration of the organic layer, an oil is obtained which is converted into fumarate to collect the 4- (diphé-fumarate).

  
 <EMI ID = 96.1>

  
EXAMPLE 9.-
- By operating as above, but replacing the <EMI ID = 97.1>

  
cylamine with equivalent amounts of the appropriate starting compounds, the following compounds are obtained:

  

 <EMI ID = 98.1>


  
EXAMPLE 10.-

  
 <EMI ID = 99.1> 1.29 g (0.01 mole) of n-octylamine, 0.60 g (0.01 mole) of glacial acetic acid and 20 ml of toluene. The reaction mixture is basified and concentrated to obtain an oil which can be identified by gas chromatography.

  
 <EMI ID = 100.1>

  
ridine.

  
2) Heated to reflux overnight, then filtered and .on a mixture of 2.0 g (0.0068 mol) of 4- (diphenylmethyl) -1-piperidinecarbothioaldehyde, 0.9 g (0.0069 mole) of n-octylamine, 2.16 g (0.010 mole) of mercuric oxide and 15 ml of isopropanol. Fumaric acid is added to the residue to give (E) -2-butenedioate 4- (diphenylmethyl) 1 - [(octylimino) methyl] piperidine hydrate (1: 1) which is identified by thin layer chromatography as comparison with an authentic sample.

  
3) A solution of

  
 <EMI ID = 101.1>

  
6 ml of toluene. By vapor phase chromatography and examination of the mass spectrum, it is determined that the reaction mixture

  
 <EMI ID = 102.1>

  
dine.

  
4) A solution of

  
 <EMI ID = 103.1>

  
aldehyde, 0.45 g (0.0034 mol) of n-octylamine and 6.0 ml of isopropanol. On vapor phase chromatography, the

  
 <EMI ID = 104.1> at 25 [deg.] C for 12 hours. The mixture is cooled, filtered and evaporated. By chromatography of the residue on silica gel which is eluted with chloroform, the 4- (diphenylmethyl) -N-octyl-1-piperidinecarbothioamide is collected in the form of a brown oil. The mixture is refluxed for 3 hours, then cooled and filtered a mixture of 1.0 g (0.0024 mole) of thioamide, - 3 g of Eaney nickel and 15 ml of isopropanol. By evaporation of the filtrate, an oil is obtained which is converted into fumarate; identified by layer chromatography

  
 <EMI ID = 105.1>

  
of methylene chloride until the evolution of gas has ceased. After heating under reflux for 1 hour, the excess phosgene was removed under reduced pressure, then the reaction mixture was diluted with 50 ml of methylene chloride and added thereto.
24.8 ml (0.145 mole) of n-octylamine in 25 ml of methylene chloride at a rate suitable for maintaining moderate reflux. 28 ml of triethylamine are slowly added, then the reaction mixture is stirred for 10 minutes, after which it is poured into water. The organic phase is separated, washed with a 20% sodium hydroxide solution, dried and freed from solvents to obtain an oil which is converted.

  
 <EMI ID = 106.1>

  
Methyl] piperidine hydrate (1: 1) identified by thin layer chromatography.

  
 <EMI ID = 107.1>

  
(0.022 mole) of 4-diphenylmethylpiperidine, 3.50 g (0.022 mole) of n-octylisonitrile, 0.26 g (0.002 mole) of silver chloride and 10 ml of toluene, then the mixture is filtered, the volatile constituents are removed and the residue is dissolved

  
 <EMI ID = 108.1> <EMI ID = 109.1>

  
organic layer and then evaporation of the filtrate, one obtains

  
 <EMI ID = 110.1>

  
isolates as its fumarate identified by thin layer chromatography.

  
EXAMPLE 11.-

  
By carrying out the examinations as described above, the activity of the compounds below against the secretion is measured.

  
 <EMI ID = 111.1>

  
p.o. administration and the percentage inhibition in administration

  
 <EMI ID = 112.1>

  
unless otherwise stated).

  

 <EMI ID = 113.1>
 

  

 <EMI ID = 114.1>
 

  

 <EMI ID = 115.1>
 

  

 <EMI ID = 116.1>
 

  
 <EMI ID = 117.1>

  
1.47 ml (2.00 g or 0.015 mole) of dimethyl sulfate. The mixture is cooled, dissolved in 30 ml of sodium chloride.

  
 <EMI ID = 118.1>

  
butylamine. The resulting solution was stirred for 3 hours, and to it was added 6 ml of a 3N sodium hydroxide solution.

  
 <EMI ID = 119.1>

  
dried over potassium carbonate and filtered, after which the filtrate was evaporated to collect an oil. This is dissolved in isopropanol and 1.84 g of fumaric acid is added to the solution which is then cooled. A white crystalline solid is collected by filtration which is recrystallized from ethanol to obtain, in the form of a white criatalline solid, N- [4- (diphenylmethyl) -lpiperidinyl] methylenebenzenebutanamine (E) -2-butenedioate. hydrated fondant

  
 <EMI ID = 120.1>

  
piperidine

  
4 ml (2.92 g or 0.029 mol) of triethyl-

  
 <EMI ID = 121.1>

  
[obtained from 5.68 g (0.04 mole) of boron trifluoride etherate, 2.77 g (0.03 mole) of epichlorohydrin and

  
 <EMI ID = 122.1>

  
By filtration and evaporation of the filtrate, a residue is obtained
-liquid which is dissolved in 120 ml of dry toluene. To the resulting solution was added 6.00 g (0.024 mole) of acetic acid gla- <EMI ID = 123.1>

  
molecular 4A in a nitrogen atmosphere for four days. The reaction mixture is cooled and neutralized by stirring with 3N sodium hydroxide solution. The organic layer is separated, dried over potassium carbonate, filtered, and the volatile constituents of the filtrate are removed to yield. obtain an oil that is distilled. The distillation residue is dissolved in ether and a mixture of perchloric acid and methanol is added to the solution. By cooling the solution, a solid fraction is obtained. By filtration, a crystalline solid is collected which is recrystallized three times from methanol to collect, in the form of a solid.

  
 <EMI ID = 124.1>

  
4-Benzoylpyridine in 500 ml of anhydrous ether is added to a solution of 0.05 mole of 4-methylphenylmagnesium bromide in 500 ml of anhydrous ether. After 90 minutes of stirring the resulting mixture at 25 ° C., an aqueous solution of ammonium chloride was added to precipitate a solid which was collected by filtration. By recrystallization of so-

  
 <EMI ID = 125.1> <EMI ID = 126.1>

  
acetic, then cooled and poured into an aqueous solution of sodium bisulfite. The solution is basified with sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. From the organic layer, an oil is isolated which is reduced under a pressure of 2.8 kg / cm 2 in the presence of platinum oxide at 60-65 [deg.] C in acetic acid in operating as described in United States Patent No. [deg.] 3,267,108. The excess acid is separated, then the residue is basified to '

  
 <EMI ID = 127.1>

  
to a mixture of 12.10 g (0.5 gram atom) of magnesium,

  
2 ml of ethylene dibromide and 200 ml of tetrahydrofuran at a rate capable of maintaining reflux. At the end of the addition, the mixture is heated under reflux for 30 minutes, cooled and a solution of 82.3 g is added over 30 minutes.
(0.45 mol) of 4-benzoylpyridine in 600 ml of tetrahydrofuran. The resulting suspension was stirred at 25 [deg.] C for 30 minutes, then 1,000 ml of a 20% ammonium chloride solution was added thereto. The organic layer is separated and filtered, then the filtrate is dried and the volatile constituents are removed therefrom. The residue is triturated with ether and collected. by filtration. The solid is recrystallized from ethanol, chloroform and finally toluene to collect, in the form <EMI ID = 128.1>

  
acetic in the presence of 1.0 g of platinum oxide in a Parr apparatus at 70-90 [deg.] C under a pressure of 1.8-2.5 kg / cm 2. At the end of the absorption of hydrogen, it is filtered. mix on the filter aid sold as Dicalite and the filtrate evaporated to give a solid residue. The residue is dispersed in water, the dispersion is basified with 3N sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried over sodium carbonate. potassium, filtered through Dicalite and the filtrate evaporated. The residue is dissolved in toluene and the solution is cooled. The resulting solid is collected by filtration. and recrystallized from toluene to obtain; ' under <EMI ID = 129.1>

  
9- (4'-pyridyl) -9-fluorenol in 200 ml of glacial acetic acid. The mixture is filtered, the volatile constituents removed from the filtrate and the residue basified to give 9- (4'-piperidinyl) -9-fluorenol.

  
 <EMI ID = 130.1>

  
Heat in a steam bath for 7 hours, then pour onto ice a suspension of 13.0 g (0.05 mol) <EMI ID = 131.1>

  
 <EMI ID = 132.1>

  
linise the filtrate with sodium hydroxide solution and

  
it is extracted with methylene chloride. The organic layer is separated, dried over potassium carbonate, filtered and the filtrate evaporated to collect 4-fluorenylidenepiperidine.

  
EXAMPLE 20. -

  
 <EMI ID = 133.1>

  
Heat the reaction mixture to reflux for 10 minutes, then cool and basify with 6N sodium hydroxide solution to separate a solid. The solid is collected and recrystallized from methanol.

  
 <EMI ID = 134.1>

Claims (1)

<EMI ID=135.1> <EMI ID = 135.1> <EMI ID=136.1> <EMI ID = 136.1> <EMI ID=137.1> <EMI ID = 137.1> 8<1> représente individuellement un atome d'hydrogène; 8 <1> individually represents a hydrogen atom; un radical phényle; un radical phényle portant un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radi- a phenyl radical; a phenyl radical bearing one to three substituents each chosen from halogen and radi- <EMI ID=138.1> <EMI ID = 138.1> au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle at least one of the phenyl radicals bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and alkyl radicals <EMI ID=139.1> <EMI ID = 139.1> dont au moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux allyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu ou.'au maximum un substituant est un radical phényle, ou in which at least one of the phenyl radicals bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower allyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical, or <EMI ID=140.1> <EMI ID=141.1> où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène <EMI ID = 140.1> <EMI ID = 141.1> where n represents 0, 1 or 2 and E represents a hydrogen atom <EMI ID=142.1> <EMI ID = 142.1> A représente individuellement un atome d'hydrogène, un radical acétyle ou un radical phényle, étant entendu que A individually represents a hydrogen atom, an acetyl radical or a phenyl radical, it being understood that <EMI ID=143.1> <EMI ID = 143.1> E représente un radical phényle ou un radical phényle portant E represents a phenyl radical or a phenyl radical bearing <EMI ID=144.1> <EMI ID = 144.1> logène et radicaux alkyle inférieurs, aikoxy inférieurs et hydroxyle; logene and lower alkyl, lower aikoxy and hydroxyl radicals; <EMI ID=145.1> <EMI ID = 145.1> <EMI ID=146.1> <EMI ID = 146.1> <EMI ID=147.1> <EMI ID = 147.1> phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radi&#65533; <EMI ID=148.1> phenyl, it being understood that at most one substituent is a radi &#65533; <EMI ID = 148.1> hydroxyle et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un radical phényle; ai un radical de formule: hydroxyl and phenyl, it being understood that at most one substituent is a phenyl radical; have a radical of formula: <EMI ID=149.1> <EMI ID = 149.1> où n représente 0, 1 ou 2 et E représente un atome d'hydrogène . ou un radical hydroxyle; where n represents 0, 1 or 2 and E represents a hydrogen atom. or a hydroxyl radical; B représente individuellement un atome d'hydrogène ; B individually represents a hydrogen atom; <EMI ID=150.1> <EMI ID = 150.1> idène ou un radical de formule: idene or a radical of formula: <EMI ID=151.1> <EMI ID = 151.1> où n représentée, 1 ou 2; where n shown, 1 or 2; R représente individuellement un atome d'hydrogène, R individually represents a hydrogen atom, <EMI ID=152.1> <EMI ID = 152.1> moins un des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxyle et phényle, étant entendu at least one of the phenyl radicals bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl and phenyl radicals, it being understood <EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1> <EMI ID = 153.1> <EMI ID = 154.1> <EMI ID = 155.1> un radical de formule a radical of formula <EMI ID=156.1> <EMI ID = 156.1> où n représente 0, 1 ou 2; where n represents 0, 1 or 2; <EMI ID=157.1> <EMI ID = 157.1> un radical cycloalkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène, a cycloalkyl radical; a lower phenylalkyl radical; a lower phenylalkyl radical, the phenyl radical of which bears one to three substituents each chosen from halogen atoms, <EMI ID=158.1> phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les <EMI ID = 158.1> phenyl carries one to three substituents each chosen from among <EMI ID=159.1> <EMI ID = 159.1> <EMI ID=160.1> <EMI ID = 160.1> et leurs sels d'addition d'acides non toxiques. and their non-toxic acid addition salts. 2.- N-Iminométhylpipéridine substituée suivant la revendication l,dans la formule de laquelle: 2. Substituted N-Iminomethylpiperidine according to claim 1, in the formula of which: <EMI ID=161.1> <EMI ID = 161.1> portant un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy. inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un substituant est un ra- bearing one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and alkoxy radicals. lower and phenyl, it being understood that at most one substituent is a <EMI ID=162.1> <EMI ID = 162.1> un radical phénylalkyle inférieur (en Cl-C4) dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy infé- a lower phenylalkyl radical (C 1 -C 4) whose phenyl radical bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals <EMI ID=163.1> <EMI ID = 163.1> des radicaux phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs et phényle, étant entendu qu'au maximum un des substituants est un radical phényle; phenyl radicals carries one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl, lower alkoxy and phenyl radicals, it being understood that at most one of the substituents is a phenyl radical; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2 represents a hydrogen atom or a methyl radical; <EMI ID=164.1> <EMI ID = 164.1> un radical cycloalkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; un radical a cycloalkyl radical; a lower phenylalkyl radical; a lower phenylalkyl radical in which the phenyl radical bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals; a radical <EMI ID=165.1> <EMI ID = 165.1> <EMI ID=166.1> drogène. <EMI ID = 166.1> drogen. <EMI ID=167.1> <EMI ID = 167.1> revendication 2, dans la formule de laquelle: claim 2, in the formula of which: <EMI ID=168.1> <EMI ID = 168.1> <EMI ID=169.1> <EMI ID = 169.1> logène et radicaux alkyle inférieurs, et alkoxy inférieurs; logene and lower alkyl radicals, and lower alkoxy; R2 représente un atome d'hydrogène; R2 represents a hydrogen atom; R<3> représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle; un radical phénylalkyle inférieur; un radical phénylalkyle inférieur dont le radical phényle porte un à trois substituants choisis chacun parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs; un radical alkényle ou un radical alkynyle, et R <3> represents a hydrogen atom or an alkyl radical; a lower phenylalkyl radical; a lower phenylalkyl radical in which the phenyl radical bears one to three substituents each chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals; an alkenyl radical or an alkynyl radical, and <EMI ID=170.1> <EMI ID = 170.1> d'hydrogène. of hydrogen. 4.- N-Iminométhylpipéridine substituée suivant la revendication 3, dans la formule de laquelle: 4.- Substituted N-Iminomethylpiperidine according to claim 3, wherein: <EMI ID=171.1> <EMI ID = 171.1> cal diphénylméthyle dont un des radicaux phényle porte en position para un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux alkyle inférieurs et alkoxy inférieurs ; cal diphenylmethyl in which one of the phenyl radicals bears in the para position a substituent chosen from halogen atoms and lower alkyl and lower alkoxy radicals; <EMI ID=172.1> <EMI ID = 172.1> <EMI ID=173.1> <EMI ID = 173.1> en chaîne droite ou un radical phénylalkyle inférieur, et straight chain or a lower phenylalkyl radical, and <EMI ID=174.1> ridine et ses sels d'addition d'acides non toxiques. <EMI ID = 174.1> ridine and its non-toxic acid addition salts. <EMI ID=175.1> ridine et ses sels d'addition d'acides non toxiques. <EMI ID = 175.1> ridine and its non-toxic acid addition salts. <EMI ID=176.1> <EMI ID = 176.1> imino)méthyl]pipéridine et ses sels d'addition d'acides non toxiques. imino) methyl] piperidine and its non-toxic acid addition salts. 37.- Composition utile pour l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend un 37.- Composition useful for the inhibition of gastric acid secretion, characterized in that it comprises a - composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et un véhicule <EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1> - compound of formula (I) as defined above and a vehicle <EMI ID = 177.1> <EMI ID = 178.1> défini ci-dessus pour l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique. defined above for the inhibition of gastric acid secretion. <EMI ID=179.1> <EMI ID = 179.1> dition d'acides non toxiques. edition of non-toxic acids.
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