Procédé de préparation d'un complexe d'un composé du type tétracycline et de méthylène-p-aminosalicylate de sodium.
La présente invention est relative à un procédé
de préparation d'un complexe de tétracycline, dans lequel on fait réagir du p-aminosalicylate de sodium avec du formaldehyde, de manière à obtenir du méthylènep-aminosalicylate de sodium et on fait réagir ce dernier composé avec une tétracylcine choisie parmi la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et leurs dérivés.
Il est connu de préparer du méthylène-p-aminosalicylate de sodium par addition d'éthanol et d'acétone
à du p-aminosalicylate de sodium dissous dans du formaldehyde, par agitation du milieu réactionnel, puis par décantation du liquide surnageant, le produit visqueux obtenu étant déshydraté et pulvérisé.
Le demandeur a constaté que ce procédé connu de préparation de méthylène-p-aminosalicylate de sodium
ne peut pas être appliqué à l'échelle industrielle, étant donné que le produit obtenu à déshydrater est tellement visqueux qu'il n'est pratiquement pas possible de l'agiter en vue de sa déshydratation. De plus, le rendement en méthylène-p-aminosalicylate de sodium obtenu par ce procédé connu est médiocre. Par ailleurs, le coût de la production du méthylène p-aminosalicylate de sodium par le procédé connu évoqué dans le paragraphe précédent est prohibitif au niveau industriel, parce-que ce procédé exige l'emploi d'éthanol anhydre ou à très faible teneur en eau qui constitue un solvant très couteux.
Le demandeur a constaté, de manière inattendue, que ces inconvénients sont évités lorsqu'on utilise
un autre système solvant que l'éthanol et l'acétone. Parmi les divers solvants testés, on a trouvé que le système solvant constitué d'une part par l'isopropanol ou le méthanol et, d'autre part par l'acétone possède, de manière surprenante, des propriétés uniques, tant en ce qui concerne la praticabilité dudit procédé connu à l'échelle industrielle et en ce qui concerne le rendement du produit intermédiaire obtenu, à savoir le méthylène-p-aminosalicylate de sodium.
Conformément à la présente invention, on ajoute de l'isopropanol ou du méthanol, ainsi que de l'acétone à une solution de p-aminosalicylate de sodium dans du formaldehyde et on agite le mélange réactionnel jusqu'à
<EMI ID=1.1>
acétone et séché, de préférence sous vide.
Par ailleurs, le demandeur a constaté que la solubilité du complexe tétracyclinique désiré final, obtenu par réaction d'un composé du type tétracycline avec du méthylène-p-aminosalicylate de sodium,peut être sensiblement améliorée, de telle sorte que ce complexe convient éminemment pour l'obtention aisée de préparations pharmaceutiques d'une remarquable stabilité pour l'administration par voie parentérale, lorsque le complexe en question est neutralisé jusqu'à un pH d'environ 7, par exemple au moyen de sodium dans un solvant organique.
Conformément à la présente invention, des
quantités sensiblement équivalentes d'un composé
du type tétracycline et de méthylène-p-aminosalicylate de sodium dissous dans du méthanol sont agitées jusqu'à obtention d'un précipité du complexe désiré, ce précipité étant séparé, lavé avec du méthanol et séché sous vide, une quantité suffisante d'un agent de neutralisation étant ajoutée, soit au mélange réactionnel
avant la précipitation, soit au méthanol utilisé pour laver le précipité déjà obtenu, pour obtenir un pH d' environ 7.
La réaction se déroule aisément à la température ambiante et en atmosphère libre ou sous pression réduite.
Enfin, on a constaté également qu'il est possible de préparer le complexe désiré d'un composé du type tétracycline et de méthylène-p-aminosalicylate de
sodium eh une seule étape par réaction d'une solution méthanolique de p-aminosalicylate de sodium et de formaldehyde avec une solution acétonique d'un composé
du type tétracycline, sans séparer le produit intermédiaire constitué par le méthylène-p-aminosalicylate de sodium.
Conformément à l'invention, on agite une solution méthanolique de p-aminosalicylate de sodium et de formaldéhyde avec une solution acétonique d'un composé <EMI ID=2.1> qui est filtré; lavé avec du méthanol et séché sous vide, une quantité suffisante d'un agent de neutralisa-tion, tel que du sodium dans du méthanol,
étant ajoutée au cours de la formation du complexe désiré ou après la formation de ce dernier, pour obtenir un pH d'environ 7.
Dans la forme de réalisation du procédé suivant l'invention, où l'on fait usage d'isopropanol et d' acétone pour la préparation du méthylène p-aminosalicylate de sodium, et de méthanol pour la réaction de
ce dernier composé avec un composé du type tétracycline, les filtrats contenant ces solvants conviennent pour .être utilisés, tels quels ou additionnés d'une faible fraction d'huile combustible, directement comme combustibles liquides, notamment pour le chauffage des locaux ou de l'usine de synthèse du complexe tétracyclinique. Cette particularité rend le procédé suivant la présente invention très économique, car la séparation des divers solvants contenus dans les filtrats, en vue de leur ré-utilisation de la synthèse du complexe exigerait des débours importants.
D'autres particularités et détails de l'invention ressortiront des exemples suivants donnés à titre purement illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
1[deg.] 1,43 kg de p-aminosalicylate de sodium et 0,73 litre de formaldéhyde (40%) ont été mélangés en agitant et en refroidissant. 17. litres d'isopropanol ont ensuite été ajoutés à la solution obtenue, tout en agitant cette dernière. Après addition ultérieure d'environ 1 litre d'acétone, on a obtenu un précipité de méthylène paminosalicylate de sodium. Ce précipité a été filtré, lavé avec 1 litre d'acétone et séché sous vide. On a obtenu 1,5 kg du produit désiré.
2[deg.] 5 kg de tétracycline amphotère ont été dissous dans 40 litres de méthanol. A la solution obtenue, on a ajouté 2,1 kg de méthylène p-aminosalicylate de sodium préalablement dissous dans 5 litres de méthanol. Au mélange réactionnel agité en atmosphère libre, on
a ajouté 21 g de sodium dans. 0,6 litre de méthanol
de façon que le milieu_réactionnel ait un pH d'environ
7.
On a ensuite continué à agiter le mélange réactionnel en atmosphère libre jusqu'à obtention d'un précipité, qui a été filtré, lavé avec du méthancl
et séché sous vide. 5,8 kg de complexe de tétracycline désiré ont été obtenus.
Les filtrats des phases (1) et (2) décrites cidessus, qui contiennent de l'isopropanol, de l'acétone et du méthanol, .ont été utilisés comme combustible liquide de chauffage de locaux.
EXEMPLE 2
On a préparé le même complexe de tétracycline que dans l'exemple 1, en utilisant le même mode opératoire, si ce n'est que l'agent de neutralisation (sodium) a été ajouté au méthanol utilisé pour laver le complexe déjà précipité,. après sa filtration.
EXEMPLE 3
Une solution de 4 kg de p-aminosalicylate de sodium et de 2 litres de formaldéhyde dissous dans
6,5 litres de méthanol a été mélangée à une solution de 10,6 kg de tétracycline amphotère dans 93,5 litres d'acétone. Au mélange réactionnel agité, on a ajouté
46,6 g de sodium -dans 1,4 litre de méthanol,
de manière à obtenir un précipité du complexe désiré, qui a été filtré, lavé avec du méthanol et séché sous vide. 9,93 kg du complexe désiré de tétracycline ont été obtenus.
EXEMPLE 4
On a préparé le même complexe de tétracycline
que dans les exemples précédents, en utilisant le même mode opératoire que dans l'exemple 3, si ce n'est que l'on utilise de l'isopropanol au lieu de méthanol pour la solution initiale de p-aminosalicylate de sodium
et de formaldehyde.
Le complexe de tétracycline et de méthylène paminosalicylate de sodium obtenu de la manière décrite dans les exemples 1 à 4 se présente sous dorme d'une poudre microcristalline jaune sans point de fusion défini, qui contient de la tétracycline et du méthylène p-aminosalicylate de sodium en proportions équimoléculaires. -.
Selon les spectres infrarouge et ultraviolet et selon le spectre RMN, il semble que ce complexe puisse être représenté par la formule suivante :
<EMI ID=3.1>
On a constaté, non sans étonnement, que lorsque
le complexe de tétracycline et de méthylène p-aminosalicylate de sodium obtenu de la manière décrite dans les
<EMI ID=4.1>
poids dans de l'eau distillée apyrogène exempte d'anhydride carbonique, la solution obtenue a un pH d'environ 7 (compris entre 6,5 et 7,2) et que cette solution est beaucoup plus stable qu'une solution aqueuse identique du même complexe obtenu par le procédé connu décrit
au début du présent mémoire. Ainsi, cette dernière solution a un pH d'environ 4,5 et un précipité s'y forme presque immédiatement, alors que la solution neutre
(pH 7) du complexe obtenu conformément à la présente invention est encore parfaitement limpide (pas de précipitation) après 4 heures à la température ambiante.
Des essais ont également révélé que la toxicité
du complexe de tétracycline obtenu par le procédé suivant l'invention est très faible.
<EMI ID=5.1>
d'un poids de 17,5 g à 22g auxquelles les produits ont été injectés par la voie intrapéritonéale est d'environ
550 mg/kg pour le complexe de tétracycline et de méthylène p-aminosalicylate de sodium obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1, tandis que la toxicité aigüe du complexe obtenu par le procédé connu évoqué plus haut est de 375 mg/kg et que la toxicité aiguë d'un autre dérivé hydrosoluble de la tétracycline, à savoir la pyrrolidino-méthyl-tétracycline, est de 225 mg/kg.
La toxicité aiguë du complexe obtenu par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 sur des rats, par la voie orale, est de 7,6 g/kg.
EXEMPLE 5
On a préparé un complexe d'oxytétracycline et de méthylène p-aminosalicylate de sodium, en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on a utilisé de l'oxytétracycline au lieu de tétracycline.
Le complexe obtenu se présente également sous forme d'une poudre jaune.
REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation d'un complexe de méthylène p-aminosalicylate de sodium et d'un composé
du type tétracycline choisi parmi la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et leurs dérivés, dans lequel on fait réagir du p-aminosalicylate de sodium avec du formaldéhyde, de manière à obtenir du méthylène p-aminosalicylate de sodium et on fait réagir ce dernier composé avec un composé du type tétracycline en quantités sensiblement équimoléculaires, caractérisé en ce que l'on ajoute de l'isopropanol ou du méthanol, ainsi que de l'acétone à une solution de p-aminosalicylate de sodium dans du formaldéhyde et on agite le mélange réactionnel jusqu'à formation d'un précipité, qui est séparé, lavé à l'acétone et séché, de préférence sous vide.