Procédé de préparation d'un complexe d'un composé du type tétracycline et de méthylène-p-aminosalicylate de sodium.
La présente invention est relative à un procédé
de préparation d'un complexe de tétracycline, dans lequel on fait réagir du p-aminosalicylate de sodium avec du formaldehyde, de manière à obtenir du méthylènep-aminosalicylate de sodium et on fait réagir ce dernier composé avec une tétracylcine choisie parmi la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et leurs dérivés.
Il est connu de préparer du méthylène-p-aminosalicylate de sodium par addition d'éthanol et d'acétone
à du p-aminosalicylate de sodium dissous dans du formaldehyde, par agitation du milieu réactionnel, puis par décantation du liquide surnageant, le produit visqueux obtenu étant déshydraté et pulvérisé.
Le demandeur a constaté que ce procédé connu de préparation de méthylène-p-aminosalicylate de sodium
ne peut pas être appliqué à l'échelle industrielle, étant donné que le produit obtenu à déshydrater est tellement visqueux qu'il n'est pratiquement pas possible de l'agiter en vue de sa déshydratation. De plus, le rendement en méthylène-p-aminosalicylate de sodium obtenu par ce procédé connu est médiocre. Par ailleurs, le coût de la production du méthylène p-aminosalicylate de sodium par le procédé connu évoqué dans le paragraphe précédent est prohibitif au niveau industriel, parce-que ce procédé exige l'emploi d'éthanol anhydre ou à très faible teneur en eau qui constitue un solvant très couteux.
Le demandeur a constaté, de manière inattendue, que ces inconvénients sont évités lorsqu'on utilise
un autre système solvant que l'éthanol et l'acétone. Parmi les divers solvants testés, on a trouvé que le système solvant constitué d'une part par l'isopropanol ou le méthanol et, d'autre part par l'acétone possède, de manière surprenante, des propriétés uniques, tant en ce qui concerne la praticabilité dudit procédé connu à l'échelle industrielle et en ce qui concerne le rendement du produit intermédiaire obtenu, à savoir le méthylène-p-aminosalicylate de sodium.
Conformément à la présente invention, on ajoute de l'isopropanol ou du méthanol, ainsi que de l'acétone à une solution de p-aminosalicylate de sodium dans du formaldehyde et on agite le mélange réactionnel jusqu'à
<EMI ID=1.1>
acétone et séché, de préférence sous vide.
Par ailleurs, le demandeur a constaté que la solubilité du complexe tétracyclinique désiré final, obtenu par réaction d'un composé du type tétracycline avec du méthylène-p-aminosalicylate de sodium,peut être sensiblement améliorée, de telle sorte que ce complexe convient éminemment pour l'obtention aisée de préparations pharmaceutiques d'une remarquable stabilité pour l'administration par voie parentérale, lorsque le complexe en question est neutralisé jusqu'à un pH d'environ 7, par exemple au moyen de sodium dans un solvant organique.
Conformément à la présente invention, des
quantités sensiblement équivalentes d'un composé
du type tétracycline et de méthylène-p-aminosalicylate de sodium dissous dans du méthanol sont agitées jusqu'à obtention d'un précipité du complexe désiré, ce précipité étant séparé, lavé avec du méthanol et séché sous vide, une quantité suffisante d'un agent de neutralisation étant ajoutée, soit au mélange réactionnel
avant la précipitation, soit au méthanol utilisé pour laver le précipité déjà obtenu, pour obtenir un pH d' environ 7.
La réaction se déroule aisément à la température ambiante et en atmosphère libre ou sous pression réduite.
Enfin, on a constaté également qu'il est possible de préparer le complexe désiré d'un composé du type tétracycline et de méthylène-p-aminosalicylate de
sodium eh une seule étape par réaction d'une solution méthanolique de p-aminosalicylate de sodium et de formaldehyde avec une solution acétonique d'un composé
du type tétracycline, sans séparer le produit intermédiaire constitué par le méthylène-p-aminosalicylate de sodium.
Conformément à l'invention, on agite une solution méthanolique de p-aminosalicylate de sodium et de formaldéhyde avec une solution acétonique d'un composé <EMI ID=2.1> qui est filtré; lavé avec du méthanol et séché sous vide, une quantité suffisante d'un agent de neutralisa-tion, tel que du sodium dans du méthanol,
étant ajoutée au cours de la formation du complexe désiré ou après la formation de ce dernier, pour obtenir un pH d'environ 7.
Dans la forme de réalisation du procédé suivant l'invention, où l'on fait usage d'isopropanol et d' acétone pour la préparation du méthylène p-aminosalicylate de sodium, et de méthanol pour la réaction de
ce dernier composé avec un composé du type tétracycline, les filtrats contenant ces solvants conviennent pour .être utilisés, tels quels ou additionnés d'une faible fraction d'huile combustible, directement comme combustibles liquides, notamment pour le chauffage des locaux ou de l'usine de synthèse du complexe tétracyclinique. Cette particularité rend le procédé suivant la présente invention très économique, car la séparation des divers solvants contenus dans les filtrats, en vue de leur ré-utilisation de la synthèse du complexe exigerait des débours importants.
D'autres particularités et détails de l'invention ressortiront des exemples suivants donnés à titre purement illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
1[deg.] 1,43 kg de p-aminosalicylate de sodium et 0,73 litre de formaldéhyde (40%) ont été mélangés en agitant et en refroidissant. 17. litres d'isopropanol ont ensuite été ajoutés à la solution obtenue, tout en agitant cette dernière. Après addition ultérieure d'environ 1 litre d'acétone, on a obtenu un précipité de méthylène paminosalicylate de sodium. Ce précipité a été filtré, lavé avec 1 litre d'acétone et séché sous vide. On a obtenu 1,5 kg du produit désiré.
2[deg.] 5 kg de tétracycline amphotère ont été dissous dans 40 litres de méthanol. A la solution obtenue, on a ajouté 2,1 kg de méthylène p-aminosalicylate de sodium préalablement dissous dans 5 litres de méthanol. Au mélange réactionnel agité en atmosphère libre, on
a ajouté 21 g de sodium dans. 0,6 litre de méthanol
de façon que le milieu_réactionnel ait un pH d'environ
7.
On a ensuite continué à agiter le mélange réactionnel en atmosphère libre jusqu'à obtention d'un précipité, qui a été filtré, lavé avec du méthancl
et séché sous vide. 5,8 kg de complexe de tétracycline désiré ont été obtenus.
Les filtrats des phases (1) et (2) décrites cidessus, qui contiennent de l'isopropanol, de l'acétone et du méthanol, .ont été utilisés comme combustible liquide de chauffage de locaux.
EXEMPLE 2
On a préparé le même complexe de tétracycline que dans l'exemple 1, en utilisant le même mode opératoire, si ce n'est que l'agent de neutralisation (sodium) a été ajouté au méthanol utilisé pour laver le complexe déjà précipité,. après sa filtration.
EXEMPLE 3
Une solution de 4 kg de p-aminosalicylate de sodium et de 2 litres de formaldéhyde dissous dans
6,5 litres de méthanol a été mélangée à une solution de 10,6 kg de tétracycline amphotère dans 93,5 litres d'acétone. Au mélange réactionnel agité, on a ajouté
46,6 g de sodium -dans 1,4 litre de méthanol,
de manière à obtenir un précipité du complexe désiré, qui a été filtré, lavé avec du méthanol et séché sous vide. 9,93 kg du complexe désiré de tétracycline ont été obtenus.
EXEMPLE 4
On a préparé le même complexe de tétracycline
que dans les exemples précédents, en utilisant le même mode opératoire que dans l'exemple 3, si ce n'est que l'on utilise de l'isopropanol au lieu de méthanol pour la solution initiale de p-aminosalicylate de sodium
et de formaldehyde.
Le complexe de tétracycline et de méthylène paminosalicylate de sodium obtenu de la manière décrite dans les exemples 1 à 4 se présente sous dorme d'une poudre microcristalline jaune sans point de fusion défini, qui contient de la tétracycline et du méthylène p-aminosalicylate de sodium en proportions équimoléculaires. -.
Selon les spectres infrarouge et ultraviolet et selon le spectre RMN, il semble que ce complexe puisse être représenté par la formule suivante :
<EMI ID=3.1>
On a constaté, non sans étonnement, que lorsque
le complexe de tétracycline et de méthylène p-aminosalicylate de sodium obtenu de la manière décrite dans les
<EMI ID=4.1>
poids dans de l'eau distillée apyrogène exempte d'anhydride carbonique, la solution obtenue a un pH d'environ 7 (compris entre 6,5 et 7,2) et que cette solution est beaucoup plus stable qu'une solution aqueuse identique du même complexe obtenu par le procédé connu décrit
au début du présent mémoire. Ainsi, cette dernière solution a un pH d'environ 4,5 et un précipité s'y forme presque immédiatement, alors que la solution neutre
(pH 7) du complexe obtenu conformément à la présente invention est encore parfaitement limpide (pas de précipitation) après 4 heures à la température ambiante.
Des essais ont également révélé que la toxicité
du complexe de tétracycline obtenu par le procédé suivant l'invention est très faible.
<EMI ID=5.1>
d'un poids de 17,5 g à 22g auxquelles les produits ont été injectés par la voie intrapéritonéale est d'environ
550 mg/kg pour le complexe de tétracycline et de méthylène p-aminosalicylate de sodium obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1, tandis que la toxicité aigüe du complexe obtenu par le procédé connu évoqué plus haut est de 375 mg/kg et que la toxicité aiguë d'un autre dérivé hydrosoluble de la tétracycline, à savoir la pyrrolidino-méthyl-tétracycline, est de 225 mg/kg.
La toxicité aiguë du complexe obtenu par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 sur des rats, par la voie orale, est de 7,6 g/kg.
EXEMPLE 5
On a préparé un complexe d'oxytétracycline et de méthylène p-aminosalicylate de sodium, en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on a utilisé de l'oxytétracycline au lieu de tétracycline.
Le complexe obtenu se présente également sous forme d'une poudre jaune.
REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation d'un complexe de méthylène p-aminosalicylate de sodium et d'un composé
du type tétracycline choisi parmi la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et leurs dérivés, dans lequel on fait réagir du p-aminosalicylate de sodium avec du formaldéhyde, de manière à obtenir du méthylène p-aminosalicylate de sodium et on fait réagir ce dernier composé avec un composé du type tétracycline en quantités sensiblement équimoléculaires, caractérisé en ce que l'on ajoute de l'isopropanol ou du méthanol, ainsi que de l'acétone à une solution de p-aminosalicylate de sodium dans du formaldéhyde et on agite le mélange réactionnel jusqu'à formation d'un précipité, qui est séparé, lavé à l'acétone et séché, de préférence sous vide.
A process for preparing a complex of a tetracycline-type compound and sodium methylene-p-aminosalicylate.
The present invention relates to a process
preparation of a tetracycline complex, in which sodium p-aminosalicylate is reacted with formaldehyde, so as to obtain sodium methylene p-aminosalicylate and the latter compound is reacted with a tetracylcine selected from tetracycline, la chlortetracycline, oxytetracycline and their derivatives.
It is known to prepare sodium methylene-p-aminosalicylate by adding ethanol and acetone
with sodium p-aminosalicylate dissolved in formaldehyde, by stirring the reaction medium, then by decanting the supernatant liquid, the viscous product obtained being dehydrated and pulverized.
The applicant has found that this known process for the preparation of sodium methylene-p-aminosalicylate
cannot be applied on an industrial scale, since the product obtained to be dehydrated is so viscous that it is practically not possible to stir it with a view to its dehydration. In addition, the yield of sodium methylene-p-aminosalicylate obtained by this known process is poor. Furthermore, the cost of producing sodium methylene p-aminosalicylate by the known process mentioned in the previous paragraph is prohibitive at the industrial level, because this process requires the use of anhydrous ethanol or with very low water content. which constitutes a very expensive solvent.
The applicant has found, unexpectedly, that these drawbacks are avoided when using
another solvent system than ethanol and acetone. Among the various solvents tested, it was found that the solvent system constituted on the one hand by isopropanol or methanol and, on the other hand by acetone, surprisingly possesses unique properties, both as regards the practicability of said process known on an industrial scale and with regard to the yield of the intermediate product obtained, namely sodium methylene-p-aminosalicylate.
In accordance with the present invention, isopropanol or methanol as well as acetone is added to a solution of sodium p-aminosalicylate in formaldehyde and the reaction mixture is stirred until
<EMI ID = 1.1>
acetone and dried, preferably under vacuum.
On the other hand, the applicant has found that the solubility of the final desired tetracycline complex, obtained by reacting a tetracycline-type compound with sodium methylene-p-aminosalicylate, can be significantly improved, so that this complex is eminently suitable for the easy obtaining of pharmaceutical preparations of remarkable stability for parenteral administration, when the complex in question is neutralized to a pH of about 7, for example by means of sodium in an organic solvent.
In accordance with the present invention,
substantially equivalent amounts of a compound
of the tetracycline type and of sodium methylene-p-aminosalicylate dissolved in methanol are stirred until a precipitate of the desired complex is obtained, this precipitate being separated, washed with methanol and dried under vacuum, a sufficient quantity of a neutralizing agent being added, either to the reaction mixture
before precipitation, or with methanol used to wash the precipitate already obtained, to obtain a pH of approximately 7.
The reaction proceeds easily at room temperature and in a free atmosphere or under reduced pressure.
Finally, it has also been found that it is possible to prepare the desired complex of a compound of the tetracycline type and of methylene-p-aminosalicylate of
sodium in a single step by reacting a methanolic solution of sodium p-aminosalicylate and formaldehyde with an acetone solution of a compound
of the tetracycline type, without separating the intermediate product consisting of sodium methylene-p-aminosalicylate.
In accordance with the invention, a methanolic solution of sodium p-aminosalicylate and formaldehyde is stirred with an acetone solution of a compound <EMI ID = 2.1> which is filtered; washed with methanol and dried in vacuo, a sufficient amount of a neutralizing agent, such as sodium in methanol,
being added during the formation of the desired complex or after the formation of the latter, to obtain a pH of about 7.
In the embodiment of the process according to the invention, where use is made of isopropanol and acetone for the preparation of sodium methylene p-aminosalicylate, and of methanol for the reaction of
the latter compound with a compound of the tetracycline type, the filtrates containing these solvents are suitable for being used, as such or with the addition of a small fraction of fuel oil, directly as liquid fuels, in particular for space heating or heating. tetracycline complex synthesis plant. This particularity makes the process according to the present invention very economical, since the separation of the various solvents contained in the filtrates, with a view to their re-use for the synthesis of the complex would require significant costs.
Other features and details of the invention will emerge from the following examples, given purely by way of illustration and without limitation.
EXAMPLE 1
1 [deg.] 1.43 kg of sodium p-aminosalicylate and 0.73 liter of formaldehyde (40%) were mixed with stirring and cooling. 17. liters of isopropanol were then added to the solution obtained, while stirring the latter. After further addition of about 1 liter of acetone, a precipitate of sodium methylene paminosalicylate was obtained. This precipitate was filtered off, washed with 1 liter of acetone and dried in vacuo. 1.5 kg of the desired product were obtained.
2 [deg.] 5 kg of amphoteric tetracycline were dissolved in 40 liters of methanol. To the solution obtained was added 2.1 kg of sodium methylene p-aminosalicylate previously dissolved in 5 liters of methanol. The reaction mixture stirred in a free atmosphere,
added 21 g of sodium in. 0.6 liter of methanol
so that the reaction medium has a pH of approximately
7.
The reaction mixture was then continued to stir in a free atmosphere until a precipitate was obtained, which was filtered, washed with methanol.
and vacuum dried. 5.8 kg of the desired tetracycline complex was obtained.
The filtrates from phases (1) and (2) described above, which contain isopropanol, acetone and methanol, were used as liquid space heating fuel.
EXAMPLE 2
The same tetracycline complex as in Example 1 was prepared, using the same procedure, except that the neutralizing agent (sodium) was added to the methanol used to wash the already precipitated complex. after its filtration.
EXAMPLE 3
A solution of 4 kg of sodium p-aminosalicylate and 2 liters of formaldehyde dissolved in
6.5 liters of methanol was mixed with a solution of 10.6 kg of amphoteric tetracycline in 93.5 liters of acetone. To the stirred reaction mixture was added
46.6 g of sodium - in 1.4 liters of methanol,
so as to obtain a precipitate of the desired complex, which was filtered, washed with methanol and dried in vacuo. 9.93 kg of the desired tetracycline complex was obtained.
EXAMPLE 4
The same tetracycline complex was prepared
as in the previous examples, using the same procedure as in example 3, except that isopropanol is used instead of methanol for the initial solution of sodium p-aminosalicylate
and formaldehyde.
The complex of tetracycline and sodium methylene paminosalicylate obtained as described in Examples 1 to 4 is presented as a yellow microcrystalline powder without a defined melting point, which contains tetracycline and sodium methylene p-aminosalicylate in equimolecular proportions. -.
According to the infrared and ultraviolet spectra and according to the NMR spectrum, it seems that this complex can be represented by the following formula:
<EMI ID = 3.1>
It has been observed, not without astonishment, that when
the complex of tetracycline and sodium methylene p-aminosalicylate obtained as described in
<EMI ID = 4.1>
weight in pyrogen-free distilled water free of carbon dioxide, the solution obtained has a pH of about 7 (between 6.5 and 7.2) and that this solution is much more stable than an identical aqueous solution of same complex obtained by the known method described
at the beginning of this brief. Thus, the latter solution has a pH of about 4.5 and a precipitate forms there almost immediately, whereas the neutral solution
(pH 7) of the complex obtained in accordance with the present invention is still perfectly clear (no precipitation) after 4 hours at room temperature.
Tests have also shown that the toxicity
of the tetracycline complex obtained by the process according to the invention is very low.
<EMI ID = 5.1>
weighing 17.5 g to 22 g into which the products were injected intraperitoneally is approximately
550 mg / kg for the complex of tetracycline and sodium methylene p-aminosalicylate obtained as described in Example 1, while the acute toxicity of the complex obtained by the known process mentioned above is 375 mg / kg and that the acute toxicity of another water soluble derivative of tetracycline, namely pyrrolidino-methyl-tetracycline, is 225 mg / kg.
The acute toxicity of the complex obtained by the procedure described in Example 1 on rats, by the oral route, is 7.6 g / kg.
EXAMPLE 5
A complex of oxytetracycline and sodium methylene p-aminosalicylate was prepared by operating as described in Example 1, except that oxytetracycline was used instead of tetracycline.
The complex obtained is also in the form of a yellow powder.
CLAIMS
1.- Process for the preparation of a sodium methylene p-aminosalicylate complex and a compound
of the tetracycline type chosen from tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline and their derivatives, in which sodium p-aminosalicylate is reacted with formaldehyde, so as to obtain sodium methylene p-aminosalicylate and the latter is reacted compound with a tetracycline compound in substantially equimolecular amounts, characterized in that isopropanol or methanol, as well as acetone is added to a solution of sodium p-aminosalicylate in formaldehyde and the mixture is stirred. reaction mixture until a precipitate forms, which is separated, washed with acetone and dried, preferably in vacuo.