"Dérivés de 3,4-dihydrocarbostyrile, leur préparation et leur utilisation".
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 3,4-dihydrocarbostyrile . Plus particulièrement , la présente invention est relative à des dérivés de 5-(3'-
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comme remède. à l'angine de poitrine le pouls irrégulier et l'hypertension , etc..
.Il est connu que certains dérivés de carbostyrile manifestent des activités pharmacologiques intéressantes. Des composés caractéristiques de ce type sont ceux décrits dans les demandes de brevet Japonais n[deg.] 1182/1967 et 38789/1971 ainsi que dans Chemical Abstracts , Volume 62, lb, 212e (1965), etc. Cependant les références mentionnées ci-dessus ne disent pas que les composés comportant un groupe aminopropoxy 3-substitué en position 5-, 6-, 7- ou 8-du fragment de carbostyrile manifestent une excellente activité de blocage au niveau des nerfs <EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
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ou bien R' et R" , lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés , peuvent former un groupe Tiétérocyclique qui peut contenir un atome d'azote supplémentaire ou un atome d'oxygène comme élément nucléaire , à condition que
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tent de l'hydrogène , R' et R" ne soient pas simultanément de
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tion d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ces <EMI ID=7.1>
invention sont des produits de transformation des composés du brevet belge n[deg.] 794.669 mentionné ci-dessus représentés par la formule :
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R: alkyle en Cl-C4
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rieure à celle des composés de ce brevet belge mais leur activité hypotensive est supérieure .
Suivant la présente invention, on prévoit des dérivés de 3,4-dihydrocarbostyrile répondant à la formule :
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<EMI ID=12.1>
carbostyrile représenté par la formule :
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<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
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obtenu avec une alkylamine répondant à la formule:
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dans laquelle R2 est tel que défini précédemment , et, si cela se révèle nécessaire , en réduisant le produit résultant.
Les dérivés 3,4-dihydrocarbostyrilés de la formule II qu'on peut utiliser comme matière de départ dans le cadre de la présente invention sont des nouveaux composés et
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<EMI ID=19.1>
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On fait d'abord réagir le composé 8-hydroxy-3,4-
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nitration tel qu'un mélange d'acide nitrique concentré , d'anhydride nitrique ou d'acide nitrique fumant et d'acide acétique , d'anhydride acétique ou d'acide sulfurique pour obtenir le
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formule (IX). On fait ensuite réagir.le composé de la formule IX avec un agent de réduction tel qu'un mélange de chlorure stanneux, d'étain, de fer ou de zinc et d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique , ou on l'hydrogénise en présence d'un catalyseur tel que du palladium sur carbone pour obtenir le 8-hydroxy-5-amino-3,4-dihydrocarbostyrile de la formule VIII. On fait ensuite réagir le composé de la formule VIII avec un agent d'oxydation tel que du chlorure ferrique , de l'acide
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bostyrile de la formule VII. On fait ensuite réagir le composé de la formule VII avec un agent de réduction tel que du dioxyde de soufre ou du bisulfite de sodium , ou bien du zinc et de l'acide acétique pour obtenir le 5,8-dihydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile de la formule VI'. Finalement, on fait réagir le composé de la formule VI- avec un agent d'alkylation tel que de l'iodure de méthyle ou du sulfate de méthyle , ou avec un agent d'aralkylation tel que du chlorure de benzyle pour alkyler ou aralkyler
le groupe hydroxy en position 8. L'alkylation ou aralkylation se produit ordinairement uniquement en position 8, mais elle peut se produire en position 5 et en position 8 suivant le cas. C'est ainsi que l'on obtient les dérivés de 3,4-dihydrocarbostyrile de la formule II comme matière de départ dans la présente invention.
La présente invention est mise en pratique en faisant réagir les dérivés de 3,4-dihydrocarbostyrile de
la formule II avec une ëpihalogénohydrine de la formule IV et ensuite en faisant réagir le produit obtenu avec une alkylamine de la formule V.
On peut réaliser la réaction des dérivés de 3,4-dihydrocarbostyrile de la formule II avec l'épihalogénohydrine de la formule IV , la première étape dans le procéda de la présente invention, en présence d'un composé basique . On peut utiliser comme composé basique', des métaux alcalins tels que du sodium métallique ou du potassium métallique, ainsi que des hydroxydes et des carbonates de ces métaux alcalins , ou encore des amines telles que la pyridine ou la pipéridine. De même, la réaction se déroule soit en l'absence d'un solvant soit dans un solvant . On peut utiliser comme
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nol et l'isopropanol , des cétones telles que l'acétone et la méthyléthylcétone , des éthers tels que l'éther diéthylique et le dioxane , et des hydrocarbures aromatiques tels quele
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un grand excès , mais on l'utilise de préférence à raison de
5 à 10 moles par mole du 3,4-dihydrocarbostyrile de la formule II. De marne, on peut réaliser la réaction à une température de
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<EMI ID=27.1>
Par la réaction de la première phase mentionnés précédemment, on obtient comme poduit intermédiaire un dérivé <EMI ID=28.1>
un dérivé de 5-(3'-halogéno-2'-hydroxy)-propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile (III") répondant à la formule :
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précédemment. On obtient ordinairement un mélange des composés
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prédominance le composé III' lorsque l'on réalise la réaction
en présence de composés fortement basiques tels que des métaux alcalins et des hydroxydes alcalins et on obtient en prédominance le composé III" lorsque l'on réalise la réaction en présence
de composés faiblement basiques tels que des bases organiques, en particulier la pipéridine et lorsque l'on utilise l'épihalohydrine en excès.
On peut séparer ces produits l'un de l'autre par des processus traditionnels , par exemple une cristallisation fractionnée , mais on les sépare de préférence par chromatographie sur colonne en utilisant une colonne chargée d'alumine active , de gel de silice, etc. On peut convertir ces deux composés en les composés de la présente.invention en les faisant réa-
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cédemment. Quelique soit le rapport du composé III' au composé III" dans le Mélange , la réaction du mélange avec l'alkylamine <EMI ID=33.1>
produit pas de réactions ou d'effets indésirables tels que, par exemple , la formation de sous-produits.ou une réduction de rendement. Par conséquent , il est nécessaire d'isoler les deux composés III' et III" mentionnés précédemment avant la réaction
<EMI ID=34.1>
C'est ainsi qu'on peut réaliser la réaction des produits intermédiaires mentionnés précédemment avec l'-alkylamine
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duits intermédiaires du système de réaction de la première phase.
La réaction de la seconde phase peut être réalisée soit en l'absence
<EMI ID=36.1> .la formule V utilisée comme réactif peut également agir comme solvant . On peut utiliser comme solvant , des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol , des éthers tels que le dioxane et le tétrahydrofuranne , ainsi que des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène. Parmi ces solvants , on préfère utiliser le méthanôl et l'éthanol. La quantité d'alkylamine de formule V utilisée dans la réaction peut être en grand excès par rapport à celle des produits intermédiaires mentionnés précédemment , mais on utilise de préférence l'alkylamine à raison de 6 à 8 moles par mole des produits intermédiaires . La réaction se . poursuit sans chauffage , mais il est préférable d'effectuer la réaction à une température de l'ordre de la température de reflux
(de préférence de 50 à 80[deg.]C) .
Par la réaction mentionnée précédemment , on peut
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de la présente invention . De plus, on peut convertir les composés en leurs sels d'addition d'acide solubles dans l'eau non toxiques en dissolvant les composés dans de l'acétone et ensuite en ajoutant un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique , l'acide sulfurique , l'acide phosphorique ou l'acide bromhydrique ,
ou un acide organique tel que l'acide oxalique , l'acide malêique , l'acide fumarique , l'acide malique , l'acide tartarique, l'acide citrique ou l'acide .ascorbique.
Lorsque l'on désire obtenir des dérivés de 5-(3'-
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alkoxy-3,4-dihydrocarbostyrile , on réalise la désalkylation
en agitant le composé en présence d'un excès de HX ( dans lequel X représente un atome d'halogène) ^la température ambiante.
On réalise avantageusement la réduction en hydrogénisant les composés en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu . On peut utiliser comme catalyseur d'hydrogénation , du noir de palladium , du carbone palladié ,du nickel de Raney ,
du dioxyde de platine , etc.
La réaction se déroule avantageusement dans un solvant . On peut utiliser comme solvant , de l'eau, des alcanols inférieurs tels que le méthanol , l'éthanol et l'isopropanol , et l'acide acétique. La réaction est également réalisée à une température de 0 à 100[deg.]C sous la pression atmosphé-
<EMI ID=39.1>
d'acide solubles dans l'eau non toxiques en les dissolvant dans un solvant tel que l'isopropanol et en ajoutant un acide inorganique , tel que l'acide chlorhydrique , l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide bromhydrique , ou un acide organique tel que l'acide oxalique, l'acide maléique ,l'acide fumarique , l'acide malique , l'acide tartarique , l'acide citrique ou l'acide ascorbique. Les dérivés de 5-(3'-alkylamino-
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tenus peuvent être alkylés ou aralkylés , si cela se révèle nécessaire , pour former les dérivés de 5-(3'-alkyla.mino-2'-hydro-
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pondants.La désalkylation ou désaralkylation mentionnée précédemment peut également être réalisée pour les dérivés de
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Comme décrit précédemment , les dérivés de 3,4-
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d'acide obtenus suivant la présente invention sont des nouveaux composés manifestant une activité de blocage des nerfs �-adrénergiquesainsi qu'une activité hypotensive et ils se révèlent
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irrégulier et l'hypertension , etc.
.Par exemple, l'activité antagoniste vis-à-vis de l'isoprotérénol (comme indice de l'activité de blocage des nerfs 3-adrénergiques des dérivés 3,4-dihydrocarbostyrilés
de la présente invention est mesurée suivant la méthode décrite
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Vol. 175, page 157 (1970) de la façon suivante .
Des chiens bâtards des deux sexes pesant 9,7 à
19,0 kg sont anesthésiés avec du pentobarbital de sodium
(30 mg/kg, voie intraveineuse ) et attachés sur le dos. L'anesthésie est maintenue par une infusion intraveineuse continue de pentobarbital-Na à raison de 4 mg/kg/hre.
La tension artérielle du sang est mesurée à partir de l'artère fémorale gauche au moyeh d'un transducteur de près- <EMI ID=46.1>
sion (Nihon' Kohden , RP-3). La veine fémorale gauche est fixée à une cannule pour l'injection par voie intraveineuse
de médicaments. On mesure le débit cardiaque avec un tachimètre
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me (Lead II). La tension sanguine et le débit cardiaque sont simultanément enregistrés sur un enregistreur à encre (San-ei, type 145).
On injecte cumula tivement: des médicaments d'essai à des intervalles de 10 minutes après un essai de reproductibilité sur les effets chronotrope. positif et hypotenseur d'une dose
<EMI ID=48.1>
Au moment où la tension sanguine et le débit cardiaque sont stabilisés en réponse à ces médicaments d'essai, trois minutes environ après l'injection , on injecte à nouveau de l'isoproté-
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déterminées-en prenant la différence entre la réponse à l'isoprotérénol avant et après administration des médicaments d'essai et exprimées sous la forme d'un pourcentage d'inhibition.
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant:
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guine (TS) et du débit cardiaque
(De), % d'inhibition)
<EMI ID=51.1>
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bostyrile de la présente invention est mesurée de la façon suivante.
Des chiens bâtards des deux sexes pesant 9,7 à 19,0 kg sont anesthésiés avec du pentobarbital-Na (30 mg/kg; voie intraveineuse ) et attachés sur le dos. On maintient l'anes- thésie par une infusion intraveineuse continue de pentobarbitalNa à raison de 4 mg/ kg/hre . Après avoir introduit un cathéter
de vinyle dans la reine fémorale gauche on injecte par voie intraveineuse de l'héparine sodium à raison de 1000 U/kg afin d'empêcher que le sang ne se coagule . On mesure la ten-
sion artérielle du sang à partir de 1 ' altère fémorale gauche
avec un transducteur de pression (Nihon Kohden , RP-3). On dis- sout des médicaments d'essai dans une solution saline physiolo- gique à 0,9% et on les administre ensuite par voie intraveineuse
en appliquant la méthode cumulative à des intervalles-de 5 à
10 minutes. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant :
Tableau II
Activité hypotensive (tension sanguine en mmHg)
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Ainsi qu'on peu): . le remarquer d'après le
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présente invention (0,1- 100 �g/kg ) produisent une diminution suivant la dose de la tension artérielle du sang .
La toxicité aiguë des dérivés de 3,4-dihydrocarbostyr�le de la présente invention est la suivante:
Tableau III
Toxicité aiguë
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L'exemple de référence suivant illustre la préparation des dérivés de 3,4-dihydrocarbostyrile de la formule II qu'on utilise comme matière de départ dans la présente invention.
Exemple de référence
Phase 1
16,3 g de 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sont mis en suspension dans 75 ml d'anhydride acétique et refroidis
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tion de 7,8 g d'acide nitrique fumant dans 50 ml d'acide acétique glacial tout en maintenant la température en dessous de 5[deg.]C. Après avoir réalisé l'addition , on agite le mélange à une température inférieure à 5[deg.]C pendant 2 heures. On ajoute 20 g
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qui se sépare , et on le recristallise dans du dioxane. C'est ainsi qu'on obtient 8,5 g d'une substance amorphe ayant un
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analyse élémentaire.
Phase 2
On dissout 3 g de chlorure stanneux dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré . On ajoute à la solutbn chauffée au bain-marie avec agitation 1 g de 5-nitro-8-hydroxy-3,4dihydrocarbostyrile . On recueille par filtration le précipité qui se sépare , on le lave avec de l'acétone et on le recristallise dans de l'eau. C'est ainsi qu'on obtient 0,9 g de cristaux sous forme d'aiguilles ayant un point de fusion supérieur à
300[deg.]C. Le produit est identifié par ses spectres de RMN et de
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Phase 3
On dissout 1,0 g de chlorhydrate de S-amino-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans un mélange de 0,1 ml d'acide chlorhydrique et de 40 ml d'eau.Après dissolution ,
on filtre immédiatement la solution par succion. On refroidit le filtrat jusqu'à la température anibiante . On ajoute à la solution en une fois une solution de 3 g de chlorure ferrique dans un mélange de 1 ml d'acide chlorhydrique et de 3 ml
d'eau tout en agitant violemment .On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure . Les cristaux qui se séparent sont recueillis par filtration et reçristallisés
dans de l'acétate d'éthyle . C'est ainsi qu'on obtient 0,6 g
de cristaux de couleur jaune sous forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 185 à 188[deg.]C (décomposition ). Le produit
est identifié par ses spectres de RMN et de IR et son�analyse élémentaire comme étant le 5,8-dioxo-3,4,5,8-tétrahydrocarbostyrile.
Phase 4
On met en suspension 0,8 g de 5,8-dioxo-3,4,5,8tétrahydrocarbostyrile dans 30 ml d'eau et on introduit ensuite du dioxyde de soufre dans la suspension à la température ambiante avec agitation. Les cristaux séparés sont recueillis par filtration et recristallisés dans de l'eau.
On obtient ainsi 0,5 g de cristaux incolores sous forme d'aiguilles avec un point de fusion de 228-230[deg.]C. Le produit est identifié par ses spectres de RMN et de IR et son analyse élémentaire comme étant le 5,8-dihydroxy-3,4dihydrocarbostyrile.
Phase 5
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dihydrocarbostyrile et 1,6 g de carbonate de potassium dans
un mélange de 150 ml d'acétone et de 50 ml d'eau. On ajoute
à la suspension 1,0 g de sulfate de diméthyle . On chauffe
au reflux le mélange pendant 8 heures. Après refroi.dissement , on sépare l'acétone par distillation sous pression réduite.
On ajoute de l'eau et on extrait le produit de réaction avec du chloroforme. On lave la couche au chloroforme avec une solution aqueuse et diluée d'hydroxyde de sodium et ensuite avec de l'eau . On sèche la couche au chloroforme sur du sulfate
de sodium anhydre et on sépare le chloroforme par distillation.
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chloroforme . On sèche la couche au chloroforme sur du sulfate de sodium anhydre , et on sépare le chloroforme par dis-
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Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1
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On concentre le liquide de réaction sous pression réduite, et
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avec une solution aqueuse et diluée d'hydroxyde de sodium et ensuite avec de l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le chloroforme par distillation sous pression réduite et on obtient 1,2 g d'un produit intermédiaire , que l'on
sépare par chromatographie en deux composants que l'on identifie par leurs spectres de RMN et de IR et leur analyse élémentaire
<EMI ID=65.1>
du produit intermédiaire mentionné précédemment dans 20 ml
de méthanol , et on ajoute 2,5 g de tert-butylamine. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures . On concentre à sec le liquide de réaction sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué. On lave la solution avec du chloroforme , on la neutralise avec du carbonate de sodium et on la concentre ensuite sous pression réduite.Le résidu est
<EMI ID=66.1>
sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétone
<EMI ID=67.1>
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recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir 0,5 g d'un produit
<EMI ID=69.1>
202[deg.]C (décomposition ). Le produit est identifié par ses spectres de RMN et de IR et son analyse élémentaire comme étant
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
tion avec une solution aqueuse et diluée d'hydroxyde de sodium
et ensuite avec de 1 ' eau , et on sèche sur sulfate de sodium
réduite anhydre. On sépare par distillation le chlorofome sous pression / et on obtient 4,0 gd'un produit intermédiaire huileux , qu'on identifie par ses spectres de RMN et de IR et son analyse �lémen-
<EMI ID=72.1>
4,0 g du produit intermédiaire mentionné précédemment dans 40 ml de méthanol, et on ajoute 6,5 g de tert-buty.lamine. On chauffé au reflux le mélange pendant 3 heures . On concentre le liquide de réaction sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans de l'isopropanol et on obtient 2,0 g de cristaux incolores sous la forme de paillettes ayant un point de fusion de 124-
<EMI ID=73.1>
Exemple 3
On dissout dans 50 ml de méthanol . 4,0 g du produit intermédiaire tel qu'obtenu dans l'exemple 2, et on ajoute 6 g d'isopropy lamine. On chauffe au reflux le mélange pendant
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Exemple 4
<EMI ID=75.1>
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hydrine. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures .
On concentre à sec le liquide de réaction sous pression réduite, et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la solution avec une solution aqueuse et diluée d'hydroxyde de sodium et ensuite avec de l'eau, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On sépare le choloroforme par distillation sous pression réduite et on obtient 1,0 g d'un produit intermédiaire huileux. Le pro-
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1, Og du produit intermédiaire mentionné ci-dessus dans 20 ml de méthanol, et on ajoute 2 g de sec-batylamine. On chauffe au
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de réaction sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol et on obtient 0,6 g de cristaux incolores
<EMI ID=80.1>
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propoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile .
Exemple 5
<EMI ID=82.1>
méthanol , et de l'hydrogène est absorbé par la solution en présence de 0,2 g de palladium (10%) sur carbone % la température ambiante pendant que la solution est agitée. On sépare le catalyseur par filtration , et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'isopropanol et <EMI ID=83.1>
on ajoute une solution d'acide maléique dans de l'acétone . Les cristaux qui se séparent sont recueillis par filtration et recristallisés dans de l'éthanol pour donner 1,0 g de cristaux incolores sous forme d'aiguilles ayant un point de fusion de 187-190[deg.]C (décomposition ). Le produit est identifié par ses psectres de RMN et de IR et son analyse
<EMI ID=84.1>
de méthanol , et de l'hydrogène est absorbé par la solution en présence de 0,15 g de palladium (10%) sur carbone à la température' ambiante pendant que la solution est agitée. Des traitements similaires à ceux de l'exemple 5 permettent d'obtenir 0,5 g de cristaux incolores sous forme d'aiguilles avec
<EMI ID=85.1>
hydroxy) propoxy-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrile .
Exemple 7
<EMI ID=86.1>
de méthanol , et de l'hydrogène est absorbé par la solution
en présence de 0,05 g de palladium (10%) sur carbone à la température ambiante pendant qu'on agite la solution. Des traitements similaires à ceux de l'exemple 5 permettent d'obtenir
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1> <EMI ID=89.1>
REVENDICATIONS
1. Composé , caractérisé en ce qu'il répond à la formule :
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
tion d'acide de ce composé.