Association d'un activateur du plasminogène, d'une part,
et du plasminogène lui-même, d'autre part <EMI ID=1.1>
L'invention est relative à une association de principes actifs de médicaments respectivement constitués par un activateur du plasminogène, tel que la streptokinase ou l'urokinase, d'une part, et le plasminogène lui-même, d'autre part ; et elle concerne également des modes de traitements particuliers mettant en jeu les principes actifs de cette association.
La propriété qu'ont la streptokinase et l'urokinase d'activer le plasminogène, qui est alors transformé en plasmine, en font des principes actifs de médicaments thrombolytiques dont l'efficacité a été reconnue pour le traitement de diverses fermes de thromboses. Diverses raisons font cependant que leur champ d'application reste encore assez limité.
Certes, les traitements à base de streptokinase ou d'urokinase donnent lieu à des résultats cliniques positifs indiscutables. Ils s'accompagnent cependant d'une proportion non négligeable d'échecs. De plus, si ces activateurs de lyse se révèlent actifs à l'égard de thrombi récents, on constate une diminution rapide de cette activité à l'égard de thrombi plus anciens, ayant notamment plus de 5 jours d'âge. Ils ne conduisent qu'à une proportion relativement médiocre de résultats positifs dans une pathologie importante - car elle touche un grand nombre de patients - celle des thromboses veineuses profondes, lesquelles créent un risque important d'embolies pulmonaires susceptibles d'entraîner la mort. Par exemple, F.
DUCKERT rapporte dans un article paru dans le "British Médical Journal" du 1er mars 1975, sous le titre "Treatment of deep vein thrombosis with streptokinase", que, sur 93 malades traités avec la
<EMI ID=2.1>
partiel et 32 % d'échec complet. De même, selon des résultats rap-
<EMI ID=3.1>
of veinous thrombosis", publié dans "Thromb. Diath. Haemorr." 1974
(suppl. 59) 227-237, page 234 on n'obtient qu'une lyse partielle
<EMI ID=4.1>
vieux de plus de 10 jours sont tout à fait inaccessibles.
En outre, l'administration de streptokinase, et à un titre moindre d'urokinase, peut s'accompagner de nombreux effets secondaires dont les conséquences peuvent être graves. la plasmine qui résulte de l'activation du plasminogène naturellement produit dans l'organisme exerce une action protéolytique susceptible d'induire, outre l'action fibrinolytique recherchée au niveau du caillot (activation du Pgn in situ), un certain nombre de déséquilibres par <EMI ID=5.1> consommation des facteurs de coagulation. En effet, si l'excès de
<EMI ID=6.1>
plasmines circulantes présentes à des taux élevés dans le sang, un excès de consommation peut conduire à un épuisement de ces antiplasmines et la plasmine non inhibée élève la consommation de certains facteurs de coagulation (fibrinogène, par exemple), d'où des risques d'hémorragies importants. En outre, la streptokinase a de plus une action pyrétique, souvent accompagnée de douleurs et de frissons. Enfin, la streptokinase, généralement extraite de filtrats de streptocoques hémolytiques, peut donner lieu à des allergies graves chez des sujets qui ont antérieurement été exposés à des infections à streptocoques et qui, de ce fait, possèdent des anticorps antagonistes de la streptokinase. En tout état de cause, de tels anticorps sont présents lors de traitements réitérés.
D'une façon générale, il est donc encore considéré à ce jour que les traitements à base de streptokinase et, bien qu'à un titre moindre, d'urokinase sont potentiellement dangereux en raison des risques qui viennent d'être évoqués, et ce d'autant plus que tous les mécanismes de leur action in vivo sont loin d'avoir tous été élucidés. Ces risques n'incitent donc guère les thérapeutes qui décident d'avoir recours à ces médicaments, à s'écartsr beaucoup des schémas thérapeutiques classiques, ou de schémas plus récents ayant été établis de manière à éviter les effets secondaires précédemment décrits, en particulier en ce qui concerne la streptokinase, même s'il peut être admis que les méthodes d'administration de ces médicaments, qui permettraient d'obtenir l'effet thrombolytique maximum avec les risques les plus réduits, restent encore à découvrir.
Selon le schéma thérapeutique classique, dans lequel ces activateurs du plasminogène sont administrés par perfusion en continu, on a recours dans un premier temps à l'administration d'une "dose de charge" importante qui, lorsque l'activateur est constitué par la streptokinase, a pour but de neutraliser les antistreptokinases, la perfusion étant ensuite poursuivie en continu avec des doses horaires plus réduites pendant une durée totale normalement comprise entre 48 et 72 heures. Dans le cas où l'activateur est constitué par la streptokinase, la dose de charge, administrée en 30 mn, est comprise entre 600.000 et 750.000 unités streptokinase (u.SK), suivie d'une administration horaire de 100.000 u.SK.
Lorsque l'activateur est constitué par l'urokinase, la dose de charge est en général de l'ordre de 150.000 à 500.000 unités CTA (u.CTA) et est suivie d'une administration horaire de 75.000 à
250.000 u.CTA.
Ces traitements, relativement inconfortables pour les malades, exigent également une surveillance continue de la part du personnel hospitalier.
L'invention a pour but de remédier, au moins en grande partie, à toutes ces difficultés, de proposer un mode de traitement plus simple, n'impliquant qu'une surveillance médicale plus réduite, plus aisément supportable par les patients, ayant une efficacité accrue tout en permettant une réduction importante, sinon une suppression totale, des effets secondaires, quelquefois nocifs, de ces types de médicaments, et qui permette aussi une réduction des posologies en streptokinase ou urokinase, avantage particulièrement important lorsque l'on connaît le coût de production de ces produits.
L'invention consiste dans une association de plasminogène, d'une part, et d'un activateur du plasminogène, d'autre part. Ces produits sont cependant maintenus séparés l'un de l'autre, l'activateur devant être administré après le plasminogène, le renouvellement éventuel de ces deux administrations successives ne devant survenir qu'après un intervalle de temps pendant lequel le patient est maintenu au repos.
L'invention concerne également un procédé d'administration, par perfusion, de ces produits, caractérisé en ce qu'elle est périodique, à plusieurs cycles, chaque cycle comprenant une administration de plasminogène pendant une durée d'environ 4 à environ 8 heures, de préférence de l'ordre de 6 heures, suivie d'une administration de l'activateur, pendant une durée comprise entre environ
15 et 90 minutes, de préférence de l'ordre de 30 minutes à 1 heure, le patient étant ensuite laissé au repos pendant une période plus longue, notamment telle que la durée de chaque cycle soit de l'ordre de 24 heures, le même cycle étant ensuite répété en tant que de besoin, notamment de deux à quatre fois, jusqu'à la lyse au moins partielle, sinon complète, des thrombi traités.
On obtient d'excellents résultats en ayant recours, dans chacun des cycles susdits, aux doses suivantes des principes actil's :
- d'environ 50 à environ 100, de préférence de 60 à 90 unités/uK
(unités micro-Katal) de plasminogène, et
- d'environ 400.000 à environ 800.000, de préférence d'environ <EMI ID=7.1>
unités Christiensen), ou d'environ i50.000 à environ 600.000, de <EMI ID=8.1>
préférence d'environ 300.000 à environ 500.000 u.CTA d'urokinase
(dosage classique sur substrat synthétique AGLME).
L'unité streptokinase (u.SK) est celle qui active une quantité de plasminogène telle que la plasmine formée lyse un caillot de fibrine de 1 ml en 10 minutes, dans les conditions opératoires définies avec un étalon de référence.
Le plasminogène utilisé dans ce traitement peut être soit d'origine plasmatique, soit d'origine placentaire. Il peut être notamment un plasminogène d'origine placentaire hydrosoluble, tel par exemple que celui décrit dans le brevet belge n[deg.] 823.522 du 18 décembre 1974.
Le procédé de traitement selon l'invention conduit à des résultats remarquables, tout en mettant en jeu des quantités totales de streptokinase ou d'urokinase moindres que dans le cas des traitements continus classiques.
<EMI ID=9.1>
tes avec un traitement comportant une première perfusion en 30 mn de
600.000 unités de streptokinase, suivie d'une perfusion en continu pendant 72 heures de 100.000 unités SK à l'heure, ce qui correspond donc à une dose totale de 7.800.000 u.SK, avec chez de nombreux patients les effets secondaires qui ont été signalés plus haut, on obtient 80 à 90 % de réussites par la mise en oeuvre du procédé d'administration par perfusions intermittentes selon l'invention, à cinq périodes comprenant chacune une administration de 60 à 90 unités/uK de plasminogène durant 6 heures, suivie d'une administration pendant une heure de 600.000 u..SK, le malade étant ensuite laissé au repos pendant 17 heures. Dans ce dernier traitement, la quantité
<EMI ID=10.1>
On ne constate, de plus, que peu d'effets secondaires chez les patients traités.
Surtout, la mise en oeuvre du procédé selon l'invention conduit à un pourcentage élevé de succès, notamment dans le cas du traitement de thrombi très anciens, là où. les procédures classiques ne connaissent pratiquement que des échecs.
Il n'est pas exclu, comme on l'avait constaté dans des expériences in vitro antérieurement décrites, qu'une partie du plasminogène administré s'absorbe sur les thrombi et en facilite la lyse par l'activateur. Il est cependant remarquable que l'introduction , d'un excédent de plasminogène dans l'organisme non seulement n'augmente pas les risques de perturbation des équilibres biologiques généraux, mais au contraire limite la dépression' des facteurs de coagulation, telle qu'elle peut être observée chez les patients ne recevant que l'activateur.
De même, on ne pouvait pas prévoir que les administrations successives du plasminogène et de l'activateur pouvaient être réalisées de façon intermittente, tout en réservant au patient des périodes prolongées en l'absence de toute perfusion, d'où une amélioration de son confort (sommeil amélioré la nuit), une réduction du nombre des tests de routine (prélèvements sanguins) et en permettant par conséquent et corrélativement une moindre sollicitation du personnel hospitalier.
Il est également particulièrement remarquable que l'association selon l'invention permette sinon l'élimination totale, du moins une réduction importante des effets secondaires qui ont été rappelés plus haut, comme il sera d'ailleurs encore démontré dans ce qui suit.
D'autres caractéristiques de l'invention apparaîtront encore au cours de la description qui suit, soit d'exemples de modes de traitement avec l'association selon l'invention, soit d'essais comparatifs destinés à démontrer la réduction des effets secondaires susceptibles d'être engendrés plus particulièrement par la strepto-
<EMI ID=11.1>
minogène.
On rapporte ci-après les résultats obtenus par le traitement de 12 patients ayant reçu de façon intermittente du plasminogène et de la streptokinase, notamment selon le schéma thérapeutique suivant :
- perfusion pendant 6 heures de 90 u./uK de plasminogène,
- perfusion pendant 1 heure de 600.000 u.SK de streptokinase, puis
- interruption de tout traitement pendant 17 heures, le traitement ayant été répété chaque jour pendant les 4 jours suivants.
5 patients témoins ont reçu chaque jour 600.000 unités de streptokinase seulement, en perfusion pendant 1 heure, pendant 5 jours.
2 patients ont en outre été traités avec du plasminogène seul, aux doses indiquées ci-dessus et avec la même fréquence d'administration, également pendant 5 jours.
Dans tous les cas, le plasminogène utilisé était constitué par du plasminogène purifié d'origine placentaire.
Tous les patients traités présentaient des symptômes ou signes <EMI ID=12.1>
de thromboses veineuses profondes aiguës ou subaiguës, confirmées par phlébographie des membres inférieurs.
L'ancienneté moyenne des thrombi des patients ayant reçu le traitement combiné plasminogène-streptokinase était de 8,1 jours
(dont 2 thromboses ayant une ancienneté supérieure à 20 jours, et 8 thromboses une ancienneté supérieure à 7 jours), tandis que l'âge moyen des thrombi chez les patients ne recevant que la streptokinase était de 4,4 jours.
Les résultats observés ont été les suivants :
- traitement avec le plasminogène purifié seul : 2 échecs ;
- traitement par la streptokinase seule : aucun résultat satisfaisant au niveau de la lyse des thrombi chez aucun des 5 malades traités ;
- chez les malades ayant subi le traitement combiné plasminogènestreptokinase : lyse complète du thrombus chez 8 des 12 malades traités, lyse partielle chez les 4 autres.
Ces résultats rendent compte des remarquables possibilités du procédé selon l'invention, surtout si l'on retient que l'on avait eu soin de soumettre au traitement combiné plasminogène-streptokinase ceux des malades dont les thrombi étaient les plus anciens. A noter que l'on a obtenu une lyse complète du thrombus chez l'un des malades atteint d'une thrombose supérieure à 20 jours, une lyse partielle étant observée chez l'autre.
Par contre, on constate une nette diminution à la fois du nombre des effets secondaires et de leur intensité. Particulièrement remarquable est la diminution des phénomènes pyrétiques qu'entraîne l'administration combinée de plasminogène et de streptokinase, comparée aux effets produits par l'administration de la seule streptokinase. En effet, chez 4 des 5 patients traités avec la streptokinase seule, on a constaté une élévation de température se situant entre 2 et 3[deg.]C, alors que l'on a observé une élévation de température supérieure à 1 [deg.]C vis-à-vis de la normale chez seulement l'un des 12 patients ayant reçu le traitement combiné, et ce le deuxième jour du traitement seulement.
Cette différence au niveau des effets pyrétiques est d'une importance d'autant plus grande que la streptokinase utilisée dans les deux groupes provenait du même lot. Une explication possible de ces phénomènes peut résider dans la modération de certaines réactions immunologiques, modération qui serait due au blocage par le plasminogène administré de certains sites récepteurs de la molécule <EMI ID=13.1> antiatreptokinases.
Des résultats semblables ont été obtenus avec un traitement combinant l'administration dans des conditions semblables de plasminogène purifié et d'urokinase. La posologie suivante a été appliquée chez un malade souffrant d'une thrombose veineuse profonde d'un membre inférieur depuis plus de 60 jours.
Pendant 5 jours, la posologie quotidienne a été la suivante :
- 90 u./uK de plasminogène, administrées par perfusion pendant 6 heures, puis
- 450.000 unités CTA d'urokinase administrées par perfusion pendant 1 heure.
<EMI ID=14.1>
thrombus. Le caillot frais était entièrement lysé ; seule persistait une partie du caillot initial. Ce résultat est particulièrement favorable, surtout si l'on se rappelle que le cas considéré était particulièrement mauvais, en ce sens qu'un tel thrombus aurait antérieurement été considéré comme totalement inaccessible par des traitements thrombolytiques.
On observe donc d'une façon générale qu'en plus des avantages qui ont déjà été indiqués, on obtient aussi un traitement plus économique, au moins au niveau de la quantité d'activateur utilisée, qui permet de réduire rapidement, avec des doses d'activateur relativement plus faibles, des thromboses anciennes, de plus de 7 à 10 jours, avec un pourcentage de succès élevé.
Il est également intéressant de relever que l'activateur peut également potentialiser l'action du plasminogène dans le traitement des affections, telles que les déficits de la fonction fibrinolyti-
<EMI ID=15.1>
A ces déficits de la fonction fibrinolytique appartient par exemple la détresse respiratoire aiguë des nouveaux-nés et prématurés chez lesquels est présent un déficit complet ou partiel en plasminogène, syndrome qui est généralement lié à un dépôt de fibrine au niveau des alvéoles pulmonaires.
l'administration par perfusion d'urokinase seule n'améliore en rien l'état de ces nouveaux-nés. Au contraire, l'administration de
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
cas (sur 40 malades). De plus, cette proportion passe à 90 % chez des enfants malades (sur 12 malades) ayant subi un traitement <EMI ID=18.1>
intermittent avec du plasminogène et de l'urokinase, notamment par un traitement quotidien pendant 2 jours, comprenant : <EMI ID=19.1> heure, suivie
- d'une perfusion de 3.000 u.CTA d'urokinase pendant 60 minutes.
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
dant 48 heures, les deux perfusions étant faites séparément.
D'une façon générale, le traitement de l'invention est indiqué pour les traitements des thromboses en général. En plus des thromboses veineuses profondes, sur lesquelles ont porté les études expérimentales, en raison de la commodité avec laquelle il est possible, dans ce genre d'affection, de suivre l'évolution d'un thrombus, l'invention s'applique également aux autres thromboses, notamment aux thromboses artérielles, particulièrement celles qui entraînent des oblitérations artérielles aiguës ou chroniques. Il peut être appliqué à la prévention et au traitement des réobstructions artérielles après chirurgie artérielle (thromboses inférieures et coronaires) ainsi que des embolies pulmonaires.
Il peut également s'appliquer au traitement de déficiences de la fonction fibrinolytique, notamment chaque fois que celle-ci met en jeu une insuffisance de production de plasminogène dans l'organisme.
L'invention concerne également des présentations pharmaceutiques présentant sous un même conditionnement l'activateur, d'une part, notamment de la streptokinase ou de l'urokinase, et du plasminogène, d'autre part, dans des flacons ou récipients distincts, sous des doses prêtes à l'emploi. Dans une forme préférée de présentation, les activateurs ainsi que le plasminogène peuvent être sous forme lyophilisée ou sous forme de solutions aqueuses concentrées, par exemple dans un sérum physiologique tel qu'un sérum glucose, de sorte que l'utilisateur pourra les diluer directement dans les volumes de sérums physiologiques, notamment glucosés, appropriés à l'administration par perfusion, pendant les durées adéquates, aux patients destinés à recevoir le traitement combiné plasminogèneactivateur.
En particulier, ces doses correspondent à celles qui ont été indiquées plus haut, dans le cadre des traitements préférés selon l'invention.
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.
<EMI ID=22.1>
1 - Procédé de traitement de thromboses ou de déficits de la fonction fibrinolytique, caractérisé par l'administration intermittente à des patients, par perfusion, de plasminogène, puis d'un activateur du plasminogène, le renouvellement de ces deux administrations successives n'intervenant qu'après un intervalle de temps pendant lequel le patient est maintenu au repos.