BE830122A - Nouveaux derives d'aminotetralol et leur procede de preparation - Google Patents

Nouveaux derives d'aminotetralol et leur procede de preparation

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BE830122A
BE830122A BE157237A BE157237A BE830122A BE 830122 A BE830122 A BE 830122A BE 157237 A BE157237 A BE 157237A BE 157237 A BE157237 A BE 157237A BE 830122 A BE830122 A BE 830122A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Description


  Nouveaux dérivés d'aminotétralol et leur procédé

  
de préparation. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
tétralol ayant pour formule :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
titué, un groupe nitro, cyano ou un halogène -et il est égal-1 à zéro, 1 ou 2, à condition que lorsque Y désignée l'hydroggène

  
 <EMI ID=4.1> 

  
égal à zéro, , et à leurs sels ; ces composés^ leurs sel-s

  
 <EMI ID=5.1> 

  
nergiques, il a des effets secondaires importons en raisons.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
dilatateur sélectif.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1>  une forte activité broncho-dilatatrice, mais qui a des effets

  
 <EMI ID=9.1> 

  
lement ou sensiblement nuls.

  
La présente invention a donc pour objet le composé (I) et ses sels pouvant être utilisés en pharmacie, qui sont-utiles comme médicaments pour le traitement de l'asthme. La présente.invention a également pour objet un procédé de préparation du composé (I) nouveau et utile et de ses sels. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre.

  
Dans la formule (I), le groupe hydrocarboné qui

  
 <EMI ID=10.1> 

  
cyclique ou cyclique. Le groupe hydrocarboné acyclique peut être saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, et peut être par exemple un groupe alkyle inférieur, contenant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple : méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, sec. -butyle , n-pentyle, 1-éthylpropyle, 1,2-diméthylpropyle, isopentyle, tert.--pentyle, n-hexyle, isohexyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle, 1,3-diméthylbutyle , etc..), un groupe alcényle inférieur contenant avantageusement jusqu'à

  
6 atomes de carbone (par exemple : &#65533;thènyle, propényle, butényle, pentényle, hexényle, méthylpropényle, éthylpentényle, éthylhexényle, etc..) , un groupe alcynyle inférieur, conte-nant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemp..' éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle , etc..). Parmi les groupes précités, les groupes les plus avant t_,eux sont les groupes alkyle inférieurs ramifiés en position a-

  
du groupe amino du composé de formule (I), en particulier ceux contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les groupes iso-propyle, 1-méthylpropyle et tert..-- hutyle. Comme substituant(s) du groupe hydrocarboné acyclique ci-dessus qui peut être subs-titué, on peut mentionner entre autres les groupes cycloalkyle, avantageusement ceux comprenant 3 à 7 chaînons (par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc.), les groupes cycloalcényle, avantageuse-ment ceux comportant 3 à 7 chaînons (par exemple : 2-cyclopentényle, 3-cyclohexényle, etc.), les groupes cycloalkylidène, avantageusement ceux comprenant 3 à 6 chaînons (par exemple : 

  
cyclohexylidène, cyclopentylidène, etc..), les groupes aryle
(par exemple phényle, naphtyle, etc..), les groupes hétérocycliques [pound]-Par exemple les groupas hétérocycliques contenant un atome d'oxygène (par exemple tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle, dihydropyranyle, furyle, etc..), les groupes hétéro-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
pyridyle, indolyle, quinolyle, etc..), les groupes hétérocycliques contenant un atome de soufre (par exemple thiényle, tétrahydrothiényle, etc..), les groupes hétérocycliques contenant deux ou plus de deux hétéroatomes identiques ou différents (par exemple thiazolyle, pyrimidyle, oxazolyle, etc..), etc._-_7, ainsi que le groupe hydroxy, les groupes alcoxy in-férieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy, etc..),les groupes aryloxy (par exemple phénoxy, naphtoxy, etc..), les halogènes (par exemple chlore, fluor, brome, iode, etc.), les groupes hydroxy estérifiés, les

  
 <EMI ID=12.1> 

  
d'un acide carboxylique (par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc..), les groupes amino ou amino substitués
(dans lesquels le ou les substituants peuvent être des groupes alkyle, acyle ou autres), nitro, cyano et d'autres groupes.Les

  
 <EMI ID=13.1> 

  
susmentionnés peuvent contenir en outre un ou plusieurs substituants appropriés comme un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc..) un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur conte.nant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, etc..), un halogène (par exemple chlore, brome, iode, fluor). Parmi les exemples typiques de groupes hydrocarbonés acycliques substitués susmentionnés, on cite les groupes :
cyclohexylméthyle, 1-cyclohexyléthyle, 2-cyclopentyléthyle,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
1-cyclohexénylméthyle., 1-cyclopenténylméthyle , benzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-hydroxybenzyle, a--méthylbenzyle ,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
méthylphénéthyle, 4-méthoxy--a,a--diméthylphénéthyle, 4-chlorophénéthyle, 3-phénylpropyle, phénéthyle, 4-méthoxyphénéthyle, 2-phénylpropyle, a,4 -diméthylphénéthyle, 1-méthyl-2cyclohexylidènéthyle, tétrahydropyran-2-ylméthyle, 2,3-di-hydropyran-2-ylméthyle, tétrahydrofuran-2-ylméthyle, 2-(furan-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
2-(2-imdolyl)-l-méthy]éthyle , 2-pyridylméthyle, 2-(2 thiazolyl)éthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 3-éthoxy-1méthylpropyle, 6-méthoxyhexyle, l-méthyl-2-phénoxyéthyle, 3chloro-1-propylbutyle, 2-fluoro-l-méthyléthyle, 2-éthoxycarbonyléthyle, 2-aminoéthyle , 3-diméthylaminopropyle, 3-morpholino-1-méthylpropyle, 2-pipéridino-l-méthyléthyle, nitrométhyle, 2-cyano-1-méthyléthyle, styryle, 3-phényl-2propényle, etc..

  
Parmi ces groupes, le plus avantageux est un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe qui comporte

  
4 atomes de carbone, substitué par un groupe phényle qui peut porter comme substituants un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur ; ce groupe alkyle inférieur est avantageusement un groupe alkyle ramifié en position a .

  
En se référant à nouveau à la formule (I), le groucyclique 1 [deg.]

  
 <EMI ID=17.1> 

  
être un groupe cycloalkyle comportant avantageusement 3 à 7 chainons (par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc...), un groupe cycloalcényle comportant avantageusement 3 à 7 chaînons (par exemple cyclopentényle, cyclohexényle, etc..), un groupe aryle (par exemple phényle, naphtyle, etc..). Parmi ces groupes, le plus avantageux est un groupe cycloalkyle comportant 3 à 7 chaînons. Ces groupes peuvent contenir dans des positions quelconques un ou plusieurs substituants appropriés comme des groupes alkyle inférieurs, hydroxy, alcoxy inférieurs, des halogènes et d'autres groupes qui ont déjà été mentionnés ci-dessus pour le ou les substituants des groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aryle et hétérocycliques mentionnés à propos du groupe hydrocarboné acyclique substitué.

   Des exemples typiques de groupes hydrocarbonés cycliques qui peuvent être substitués sont : les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle , 2-méthylcyclopropyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-méthylcyclobutyle , 2,2diméthylcyclobutyle , 3,3-diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclohexyle, 4-hydroxycyclohexyle, 4-méthoxycyclohexyle, 2-chlorocyclopentyle, 2-cyclohexényle, 2-cyclopentényle, phényle, a-naphtyle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, 2-fluorophényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, etc. 

  
Le groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
rivé de l'acide carboxylique correspondant aux groupes hydrocarboné acyclique, hydrocarboné cyclique et hétérocyclique, pouvant être substitués, tels que ceux mentionnés ci-dessus

  
 <EMI ID=19.1> 

  
acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, méthacryloyle, cyclohexanecarbonyle, benzoyle, toluoyle, mésitoyle, 4-chlorobenzoyle, 4-hydroxybenzoyle, phénylacétyle, p-méthoxyphénylacétyle, 3-phénylpropionyle, 2-phénylpropionyle, cinnamoyle, etc.) . Un groupe avantageux est un groupe alcanoyle inférieur, en particulier comportant jusqu'à 6 atomes de carbone. Dans

  
la formule (I), le groupe acyle représenté par Y peut être un groupe acyle dérivé d'acides carboxyliques, d'acides carboniques, d'acides carbamiques, d'acides sulféniques, d'acides sulfiniques et:d'acides sulfoniques. Comme groupes acyle dérivés d'acides carboxyliques, on peut mentionner divers groupes acyle similaires aux groupes acyle mentionnés ci-dessus

  
 <EMI ID=20.1> 

  
dérivés d'acides carboniques, on peut mentionner les groupes

  
 <EMI ID=21.1> 

  
éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, etc.). Parmi les groupes acyle dérivés d'acides carbamiques, on peut

  
 <EMI ID=22.1> 

  
cides sulféniques, sulfiniques ou sulfoniques comprennent entre autres les groupes alkylthio inférieurs (par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, butylthio, etc), alcanesulfinyle inférieurs (par exemple méthanesulfinyle, éthanesulfinyle, propanesulfinyle, butanesulfinyle, etc..), alcanesulfonyle inférieurs (par exemple méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, butanesulfonyle, etc.), ainsi que les groupes alcanesulfonyle inférieurs halogénés (par exemple trifluorométhanesulfonyle, etc.).

  
Dans le cas où il existe un groupe protecteur

  
sur le groupe hydroxy pouvant être protégé qui est désigné

  
par le symbole Y ci-dessus, ce groupe protecteur peut être

  
un groupe quelconque capable de protéger le groupe hydroxy Y. 

  
Ainsi un tel groupe protecteur peut être par exemple un groupe alkyle inférieur comportant avantageusement jusqu'à 6 atomes

  
de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle , sec.-butyle , n-pentyle, isopentyle, terto-pentyle, n-hexyle, etc..), un groupe alcényle inférieur, comportant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple vinyle, propényle, butényle, pentényle, hexényle, etc..), un groupe alcynyle inférieur, comportant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple éthynyle, propynyle, butynyle, pentyny&#65533; hexynyle, etc.), un groupe cy-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
nons (par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, etc.) un groupe alkyle inférieur substitué &#65533;-par exemple méthoxyméthyle, butoxyméthyle 1-butoxybutyle, 1-méthoxy-1-méthyléthyle, méthylthiométhyle, benzylthiométhyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, monochlorométhyle, dichlorométhyle, trichlorométhyle,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
cx-méthylbenzyle, àiphénylméthyle, trytyle, etc..), un groupe phénacyle (phénacyle, p-bromophénacyle, etc.), un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique, sulfonique, carbonique ou carbamique (par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, 2-méthyl-2-buténoyle, monochloroacétyle , dichloroacôtyle ,

  
 <EMI ID=25.1> 

  
d'ester d'acide minéral (par exemple reste d'ester d'acide nitreux , reste d'ester d'acide sulfurique, reste d'ester d'acide borique, reste dibenzylphosphoryle, p-nitrobenzylphosphoryle, p-bromobenzylphosphoryle, etc..) , un groupe pyranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, thiopyranyle, 4-méthoxytétrahydropyran-4-yle, 2-nitro-4-méthoxyphénylthio, etc.

  
Lorsque le symbole Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy qui peut être protégé, n est égal à 1 ou 2.

  
Le groupe amino qui peut être substitué, représentant Y, peut être un groupe amino quelconque, secondaire  <EMI ID=26.1> 

  
cloamiho. Des exemples de groupes amino secondaires ou tertiaires sont les groupes méthylamino, éthylamino, isopropylamino, benzylamino , diméthylamino, diéthylamino, N-benzyl-Nméthylamino, formylamino, acétylamino, propionylamino, N-méthyl-N-formylamino , N-méthyl-N-acétylamino, N-méthyl-N-trifluoroacétylamino , N-benzoyl-N-méthylamino, N-benzyloxycarbonyl-
-N-méthylamino, méthanesulfonylamino, éthanesulfonylamino, N-méthyl-N-méthanesulfonylamino, N-benzyl-N-méthanesulfonylamino , méthoxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, carbamoylamino, méthylcarbamoylamino, éthylcarbamoylamino, etc. Le groupe cycloamino peut être par exemple un groupe pipéridino, morpholino, etc.

  
Des exemples avantageux de groupes amino pouvant être substitués sont les groupes amino, mono- et di-alkylamino inférieurs (les restes alkyle inférieurs ne contenant avantageusement pas plus de 3 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle) et les groupes mônoacylamino (par exemple formylamino, acétylamino, méthanesulfonylamino, méthoxycarbonylamino, carbamoylamino, méthylcarbamoylamino, etc). Des groupes particulièrement avantageux sont les groupes amino et monoalkylamino inférieurs (avantageusement, un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur ne comportant pas plus de 3 ato-mes de carbone, par exemple méthylamino, éthylamino , n-propylamino, isopropylamino).

  
Les halogènes représentés par Y peuvent être du fluor, du chlore, du brome et de l'iode.

  
En se référant à la formule (I) dans laquelle le

  
 <EMI ID=27.1> 

  
teur peut être l'un des groupes protecteurs mentionnés ci-dessus pour le groupe hydroxy représenté par Y qui peut aussi être protégé.

  
Lorsque le composé (I) et ses sels sont utilisés pour la thérapie et .la prophylaxie de l'asthme, les composés ainsi que leurs sels dans lesquels,en se référant à la formule (I),

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
zéro ou 1), un groupe hydroxy qui peut être protégé par un groupe alkyle ou acyle inférieur (n est égal à 1 ou 2) , un groupe amino qui peut être substitué (n est égal à zéro,)un

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
les composés dans lesquels -OZ est un groupe hydroxy non

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
égal à 1 ou 2),-ainsi que leurs sels, sont encore plus avanta-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
xy non protégé et Y est un groupe amino (n est égal à zéro) , un groupe mono-alkylamino inférieur (n est égal à zéro) ou

  
 <EMI ID=35.1> 

  
leurs sels, sont les plus avantageux.

  
Le composé (I) de la présente invention et ses sels peuvent être produits de diverses manières.

  
Par exemple : 

  
Procédé 1

  
Le composé (I) et ses sels peuvent être produits par réduction d'un composé de formule

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
même signification que ci-dessus) ou un groupe qui peut être converti en groupe -NHR par réduction, et X désigne :

  
 <EMI ID=38.1> 

  
Procédé 2

  
Le composé (I) et ses sels peuvent être produits par réduction d'un composé de formule

  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  
que ci-dessus et A2 est un groupe amino ou un groupe qui peut être converti en groupe amino par réduction, en présence d'un composé carbonyle de formule

  

 <EMI ID=41.1> 


  
dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle infé-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
aussi former un groupe cyclique lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome de carbone adjacent.

  
Procéda 3

  
Le composé (I) et ses sels peuvent être produits en soumettant un composé de formule

  

 <EMI ID=44.1> 


  
dans laquelle R , Y et n ont la même signification que ci-des-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
droxy qui peuvent être protégés et Z<3> est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, à une réaction conduisant à une élimination du groupe protecteur.

  
En se référant à la formule (II), le groupe qui

  
 <EMI ID=47.1> 

  
le symbole A , peut être un groupe quelconque qui peut être transformé en groupe -NHRI par un moyen de réduction quelcon-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
groupe hydrocarboné, sont les groupes amino substitués par un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique (par exemple formylamino, acétylamino, propionylamino, isopropionylamino, butyry-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
nylamino, etc,) ou les groupes 
 <EMI ID=50.1> 
  <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
En se référant à la formule (III), le groupe qui peut être transformé en groupe amino par réduction, désigné

  
 <EMI ID=55.1> 

  
transformé en groupe amino par un moyen de réduction quelconque, par exemple un groupe nitro, nitroso, isonitroso (oxymino), hydroxyamino, imino, acyloxyimino, diazo, azido, phénylhydrazano, etc.

  
En se référant à la formule (IV), le groupe alkyle inférieur désigné par R<2> peut être à chaîne droite ou ramifiée, et comporte avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, etc. Le groupe hydrocarboné

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
désignés par R<3>, ils peuvent être l'un des groupes hétérocycliques énumérés ci-dessus pour les substituants des groupes hydro-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
R peuvent être un groupe cyclique lorsqu'ils sont pris con-jointement avec l'atome de carbone adjacent ; des exemples de tels cycles comprennent les cycloalcanes, avantageusement comportant 3 à 7 chaînons (par exemple cyclopropane, cyclobutane,

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
clohexène, etc), Parmi ces groupes, le plus avantageux est un

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
groupes protecteurs peut être par exemple l'un des groupes pro-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
qui peut être protégé.

  
En se référant à la formule (V), le groupe pro-tecteur désigné par le symbole Z<3> peut être l'un quelconque des groupes pouvant protéger le groupe amino et pouvant être éliminés par une réaction d'élimination du groupe protecteur. Des exemples de tels groupes sont les groupes acyle et aralkyle respectivement mentionnés ci-dessus pour le groupe  <EMI ID=65.1> 

  
le groupe amino et/ou hydroxy, sous forme liée avec le groupe

  
 <EMI ID=66.1> 

  
avec -OZ<2>, le groupe protecteur de liaison peut être un groupe alkylidène inférieur comportant jusqu'à 6 atomes de carbone
(par exemple méthylidène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, butylidène, pentylidène, hexylidène, etc), un groupe alkylidène inférieur substitué (par exemple 1-méthoxyéthylidène, 1-éthoxyéthylidène, phénylméthylidène, diphénylméthylidène, phénéthylidène, 1-phényléthylidène, acétyl-isopropylidène, oxométhylidène, iminométhylidène, thioxométhylidène, etc).

  
D'autres exemples de liaison sont représentés par les formules (V'), (V") et (Vile) ci-dessous :

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
portant jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple méthylidène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, butylidène, etc..),

  
un groupe alkylidène inférieur substitué (pur exemple benzyli-  dène, phénéthylidène, 1-méthoxyéthylidène, 1-éthoxyéthylidène, 1-phényléthylidène, acétylisopropylidène, etc..), un groupe

  
 <EMI ID=69.1> 

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1>  inférieur comportant jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, etc), aralkyle (par exemple benzyle, phénéthyle, etc), méthylthio ou

  
 <EMI ID=73.1> 

  
plusieurs substituants(par exemple hydroxy, alcoxy inf érieur comportant jusqu'à 6 atomes de carbone, halogènes, etc..) ;

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
fication que défini ci-dessus.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
(V") est soumis à une réaction d'élimination du groupe protecteur dans le procédé 3, on obtient généralement le composé de formule (I) dans lequel R est de l'hydrogène.

  
Les procédés 1 à 3 sont expliqués plus en détail ci-après.

  
La réduction dans le procédé 1 ou 2 peut être exécutée par un procédé de réduction convenablement choisi, selon la matière de départ employée, parmi les procédés usuels indiqués ci-déssous :

  
(1) réduction catalytique utilisant comme catalyseur le platine, le palladium, le rhodium, le nickel, etc..;

  
(2) réduction a l'aide d'un hydrure métallique

  
 <EMI ID=77.1> 

  
de lithium, le cyanoborohydrure de lithium, le borohydrure

  
de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, etc..;

  
(3) réduction de Meerwein-Ponndorf-Verley à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium, par exemple l'isopropoxyde d' aluminium ;

  
(4) réduction à l'aide de sodium métallique, de magnésium métallique, etc.. en présence par exemple d'un alcool ;

  
(5) réduction à l'aide de poudre de zinc en présence d'une base telle qu'un alcali caustique ; 

  
(6) réduction à l'aide d'un métal tel que le fer ou le zinc en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique ;

  
(7) réduction électrolytique ;

  
(8) réduction à l'aide d'enzymes réductrices.

  
Il est entendu qu'en plus des procédés ci-dessus, on peut employer un procédé quelconque qui permet d'atteindre l'objectif de la présente invention.

  
Bien que la température de réaction qu'il convient d'utiliser varie avec les matières de départ et le procédé de réduction employés, elle est généralement comprise entre environ
-20 et 100[deg.]C. Cette réaction est exécutée ordinairement à la pression atmosphérique mais, si on le désire, on peut l'exécuter à une pression réduite ou plus élevée. La réduction est généralement exécutée en présence d'un solvant approprié.

   Le solvant est de type quelconque dans la mesure où il est capable de dissoudre plus ou moins la matière de départ et ne nuit pas au déroulement de la réaction ; on peut utiliser par exemple de l'eau, un alcool (par exemple, méthanol, éthanol, propanol, etc..), un éther (par exemple diméthyléther, diéthyléther, méthyléthyléther, tétrahydrofurane, dioxane, etc..), un ester
(par exemple acétate d'éthyle, acétate de butyle, etc..), une cétone (par exemple acétone, méthyléthylcétone, etc.), un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, xylène, etc...), un acide organique (par exemple acide acétique , acide propionique, etc..) ou un mélange de deux ou plusieurs de ces composés.

  
Dans la réduction du procédé 2, il est possible d'exécuter la réaction avec un excès du composé carbonyle (IV) qui joue alors aussi le rôle de solvant.

  
La réduction du procédé 1 ou 2 peut être exécutée étape par étape ; par exemple,lorsque la matière de départ possède plus de deux groupes pouvant être réduits, il est possible d'obtenir le composé (I) en réduisant ces groupes étape par étape.

  
Dans le procédé 1 ou 2 de la présente invention, la matière de départ comprend divers composés, qui donnent respectivement les composés recherchés correspondants (I). Ainsi, les moyens et les conditions de réduction appropriés sont choisis parmi ceux mentionnés ci-dessus selon la matière de départ et le composé final recherché.

  
La réaction dans le procédé 3 est exécutée en soumettant le composé (V) à une réaction conduisant à l'élimination du groupe protecteur. La réaction d'élimination du groupe protecteur peut être une réaction quelconque capable d'éliminer le groupe protecteur. Des exemples avantageux de telles réactions comprennent la réduction, l'oxydation, la solvolyse (par exemple l'hydrolyse, l'alcoolyse, etc..). Des exemples plus détaillés de ces réactions sont donnés ci-après :

  
(1) réduction catalytique avec du platine, du palladium, du rhodium, du nickel Raney, etc.. à titre de catalyseur ; (2) réduction au moyen de sodium métallique, de potassium métallique, etc., avec de l'ammoniac liquide ou un alcool comme l'éthanol ou le butanol ; (3) réduction à l'aide d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de sodium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, etc.,

  
(4) réduction à l'aide d'un métal tel que le zinc, le fer,etc; en présence d'un acide tel qu'un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique, etc..), d'un acide minéral

  
(par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc..);

  
(5) réaction à l'aide d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure de zinc, l'iodure de magnésium, le chlorure ferrique, le trichlorure de bore, le tribromure de bore, etc. ; (6) réaction à l'aide d'un acide tel qu'un acide halogénhydrique (par exemple acide fluorhydrique, acide bromhydrique concentré, acide bromhydrique-acide acétique, acide chlorhydrique, acide iodhydrique, etc.), l'acide sulfurique, J'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide borique, etc... ou une solution d'un tel acide telle qu'une solution aqueuse, une solution alcoolique, etc.;

  
(7) réaction à l'aide d'un acide organique tel que l'acide trifluoracétique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide formique, etc., ou une solution aqueuse d'un tel acide organique ; (8) réaction à l'aide d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, une solution aqueuse d'ammoniac, l'hydrate d'hydrazine, etc., ou d'une base organique telle que le chlorhydrate de pyridine, l'hydroxyde de tétraméthylammonium,  <EMI ID=78.1> 

  
l'aide d'un agent d'oxydation tel que l'acide nitrique concentré, l'anhydride chromique, le permanganate de potassium, l'ozone, le peroxyde de benzoyle, etc.; (10) réaction à l'aide d'une substance chimique telle que la thiourée, un mercaptide, l'acétate de plomb, etc.; (11) réaction à l'aide d'un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, etc.; (12) traitement physique tel qu'une réduction électrolytique, une oxydation électrolytique, une irradiation aux rayons ultra-violets, etc.;

  
(13) réaction enzymatique, etc. Bien que la température de réaction qu'il convient d'utiliser varie avec le procédé de réaction employé, elle est généralement comprise dans l'intervalle allant d'environ -40[deg.]C à 150[deg.]C. Cette réaction est exécutée ordinairement à la pression atmosphérique mais, si on le désire, elle peut être exécutée sous une pression réduite ou plus élevée.

  
La réaction dans le procédé 3 peut être exécutée étape par étape, par exemple lorsque le composé de départ (V) possède plus de deux groupes protecteurs, il est possible d'obtenir le composé (I) en éliminant ces groupes protecteurs étape par étape.

  
Dans le cas où la réduction est employée comme réaction pour éliminer le groupe protecteur, un groupe avantageux

  
 <EMI ID=79.1> 

  
sé de départ (V) parmi les divers groupes protecteurs mentionnés

  
 <EMI ID=80.1> 

  
alcynyle inférieur, aralkyle, phénacyle, acyle, etc. Dans le cas où on emploie la solvolyse, par exemple dans (5), (6), (7), (8) ou (11) ci-dessus, un groupe avantageux comme groupe protecteur

  
 <EMI ID=81.1> 

  
nés est un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inf érieur, alkyle inf érieur substitué, aralkyle, acyle,silyle, un reste d'ester d'acide minéral, un groupe pyranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, thiopyranyle, etc.

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
sont les groupes qui peuvent être réduits par/reaction de réduction de la présente invention, ces groupes peuvent aussi être réduits,à la suite de quoi on obtient les composés correspondants dans lesquels les restes susmentionnés ont été réduits. 

  
 <EMI ID=84.1>  un groupe insaturé, on obtient le produit avec le groupe saturé

  
 <EMI ID=85.1> 

  
groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique, on obtient le produit dans lequel le groupe (-CO) a été transformé en groupe (-CH2-); dans le cas où le groupe -(CH2)nY du composé de départ est un groupe nitro, on obtient le produit dans lequel le groupe nitro a été transformé en groupe amino ; dans le cas où

  
 <EMI ID=86.1> 

  
duit comportant un groupe hydroxyméthyle dans la position cor-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
est un groupe benzyloxy, on obtient le produit comportant un groupe hydroxy en position correspondante.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
contiennent des groupes modifiables par la réaction conduisant à l'élimination des groupes protecteurs, il y a des cas dans lesquels on obtient un composé dans lequel les groupes susmentionnés ont été modifiés. Par exemple, lorsqu'un procédé de réduction est adopté pour la réaction conduisant à l'élimination des groupes protecteurs, les mêmes modifications que celles susmentionnées en ce qui concerne les procédés 1 et 2 peuvent avoir lieu. Dans le cas où on emploie un procédé d'hydrolyse, il y a des cas dans lesquels on obtient le produit dans

  
 <EMI ID=89.1> 

  
hydrolysés.

  
Ainsi, comme cela ressort des exemples ci-dessus,

  
 <EMI ID=90.1> 

  
en commun pour les composés de départ et les composés finals en ce qui concerne les procédés 1 à 3 représentent les groupes tombant dans les catégories respectives définies, sans que cela signifie que ces groupes restent tous les mêmes avant et après la réaction.

  
Le composé recherché (I) selon la présente invention peut être isolé facilement des mélanges réactionnels respectif; par des procédés de séparation et de purification usuels connus tels que la concentration, la filtration, la recristallisation, la chromatographie sur colonne, etc..

  
Le composé (I) peut se trouver sous forme de plusieurs stéréo-isomères tels que les isomères géométriques et les isomères optiques en raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques et par conséquent, le composé (I) est généralement obtenu sous forme de mélanges de tels isomères.

  
Si on le désire, on peut obtenir un isomère géométrique déterminé (par exemple isomère trans, isomère cis) par des procédés appropriés tels que

  
(1) la réduction à l'aide du composé de départ

  
 <EMI ID=91.1> 

  
tion que le composé recherché (I),

  
(2) la réduction stérospécifique (par exemple l'isomère trans du composé (I) est obtenu par réduction du

  
 <EMI ID=92.1> 

  
l'aide de borohydrure de sodium), 

  
(3) l'isolement de l'isomère choisi à partir d'un mélange d'isomères à l'aide d'un procédé choisi de façon appropriée parmi les procédés de séparation et de purification susmentionnés tels que la recristallisation, la chromatographie sur colonne, etc..

  
Le mélange racémique peut, si on le désire être résolu par des procédés usuels, par exemple par formation d'un sel avec un acide ou une base optiquement actifs ou encore par adsorption physique sur une résine d'adsorption poreuse. Il est entendu que toutes les formes isomères individuelles de ce type ainsi que leurs mélanges sont inclus dans le cadre de la présente invention.

  
Le composé recherché (I) selon la présente invention peut aussi être isolé après avoir été transformé en sels, en particulier en sels pouvant être utilisés en pharmacie tels que les sels d'addition avec des acides, par exemple les sels d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, etc.., les sels d'acides organiques tels que le maléate, le fumarate, le tartrate, le toluène-sulfonate, le naphtalènesulfonate, le méthanesulfonate, etc.

  
Les produits selon la présente invention ainsi obtenus, c'est-à-dire le composé de formule (I) et ses sels pouvant être utilisés en pharmacie, ont d'excellentes propriétés pharmacologiques telles qu'une activité de stimulation ou de blocage des récepteurs 0-adrénergiques, une activité de vasodilatation des coronaires, une activité analgésique, une activité hypotensive, une activité sédative sur le système nerveux central, une activité antidépressive, etc. 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
telle que l'activité broncho-dilatatrice est particulièrement remarquable. En raison des propriétés utiles susmentionnées, le composé (I) et ses sels sont intéressants dans là thérapie et la prophylaxie des maladies telles que l'asthme, l'arythmie, l'angine de poitrine, les migraines, l'hypertension, les né- <EMI ID=94.1> 

  
En ce qui concerne l'utilisation pharmaceutique de l'un quelconque des composés recherchés et de leurs sels, ils peuvent être administrés aux mammifères et aux êtres humains tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs excipients usuels en pharmacie, oralement ou par d'autres voies, sous des formes posologiques telles que les poudres, les granules, les comprimés, les capsules, les injections, les inhalations, etc.

  
Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés (I) ou leurs sels peuvent être préparées par des procédés usuels pour la préparation des poudres, des granules, des comprimés, des capsules, des injections, des inhalations, etc. Le choix des excipients peut être déterminé selon le mode d'administration, les propriétés physiques et chimiques du composé (I) et de ses sels, etc.. Si on le désire, on peut employer des stabilisants tels que le bisulfite de sodium et l'acide ascorbique.

  
Bien que la dose appropriée dépende de la maladie et des sympt8mes particuliers à traiter, du mode d'administration et d'autres conditions, des doses avantageuses dans la thé-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
mg par jour par voie orale, d'environ 0,01 à 1 mg par jour par voie intraveineuse ou d'environ 0,1 à 10 mg par dose dans le cas d'une administration locale sous des formes posologiques telles que les produits nébulisés (inhalations en aérosol). 

  
Le tableau 1 ci-dessous montre l'effet du

  
 <EMI ID=96.1> 

  
tétrahydronaphtalène, qui est un composé typique choisi parmi les composés selon la présente invention,sur des muscles trachéaux et des oreillettes isolées de cochon d'Inde par comparaison avec l'effet correspondant de l'isoprotérénol qui est un médicament connu. La valeur indiquée est basée sur la valeur 100 attribuée à l'isoprotérénol.

  
TABLEAU 1

  

 <EMI ID=97.1> 


  
Le composé (I) selon la présente invention peut aussi être utilisé comme composé intermédiaire de synthèse pour la préparation de divers médicaments.

  
Les composés de départ (II), (III) et (V) peuvent être produits par exemple par les procédés ci-dessous. 

  

 <EMI ID=98.1> 
 

  

 <EMI ID=99.1> 
 

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  

 <EMI ID=101.1> 
 

  
 <EMI ID=102.1>  demment ; Bz désigne le groupe benzyle ; Ts désigne le groupe tosyle ; NBS est le N-bromosuccinimide ; OZ est un groupe hydroxy protégé et R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

  
Dans les procédés susmentionnés, le composé de formule (XI) est spécialement avantageux comme composé intermédiaire pour la production industrielle du composé recherché de formule (I) dans laquelle Y est un groupe hydroxy non pro-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
présente invention vise également le produit intermédiaire (XI) avantageux du point de vue industriel pour la production du composé (Il). Une autre explication plus détaillée du procédé
(A) aboutissant à la production du composé (XI) est la suivante :

  
Dans les formules (VIII) à (XI) , le groupe alkyle inférieur représenté par R' est avantageusement un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 4 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle et tert.butyle.

  
Dans les formules (X) et (XI), le groupe protecteur du groupe hydroxy protégé représenté par -OZ <1>" peut être l'un des groupes protecteurs mentionnés ci-dessus pour le groupe hydroxy-OZl ou Y.

  
Dans le procédé (A), un composé de formule (VIII) est d'abord réduit en composé de formule (IX). Cette réduction peut être exécutée commodément par réduction catalytique par exemple. La réduction catalytique peut être avantageusement effectuée dans l'eau, dans un solvant organique non réductible (par exemple méthanol, éthanol, éther éthylique, dioxane, tétrahydrofurane, acétate d'éthyle, acide formique , acide acétique etc.), ou dans un mélange de ces solvants et en présence d'un catalyseur métallique tel que le palladium, le platine, le nickel Raney, le rhodium, etc.ordinairement à une température comprise entre la température ambiante et environ 100[deg.]C et à une pression comprise entre 1 et 200 atmosphères, avantageusement entre 50

  
et 150 atmosphères environ, dans un courant d'hydrogène. Bien que la durée de la réaction dépende de la pression et du type de .catalyseur employé, l'instant auquel une quantité stoechiométrique, c'est-à-dire environ 2 équivalents molaires d'hydrogène, a été absorbée et la réaction ne se poursuit plus peut être pris avantageusement comme point final de la réaction. 

  
En introduisant un groupe protecteur sur le groupe hydroxy du composé (IX) ainsi obtenu, on peut obtenir un coin posé de formule (X). L'introduction d'un groupe protecteur sur le groupe hydroxy du composé (IX) dans ce stade réactionnel peut 8tre exécutée par un procédé connu en soi pour l'introduction de chacun des divers groupes protecteurs susmentionnés. Par exemple, un groupe benzyle peut être ainsi introduit en faisant réagir du chlorure de benzyle sur le composé (IX) en présence d'une base, par exemple de carbonate de potassium ou de carbonate de sodium, en utilisant le diméthylformamide par exemple comme solvant, à une température, comprise entre environ 50 et
100[deg.]C.

   Un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique peut être introduit en laissant agir l'anhydride ou l'halogénure d'acide correspondant par exemple, sur le composé (IX) dans un solvant tel que la pyridine ou la triéthylamine à une température de réaction comprise entre environ 0 et 100[deg.]C.

  
Le composé (XI) peut être obtenu par oxydation du composé (X) ainsi obtenu. Dans ce cas, le composé (X) peut être isolé et purifié du mélange réactionnel du stade de réaction précédent, ou le'mélange réactionnel peut être soumis tel quel à la réaction d'oxydation. L'oxydation dans ce stade peut être exécutée par un procédé quelconque connu en soi capable d'oxyder le composé (X) en composé (XI). Ainsi, l'oxydation

  
à l'aide d'un oxydant peut être mentionnée à titre d'exemple. A cet effet, l'oxydation avec de l'acide chromique, de l'acide permanganique, du dioxyde de manganèse, du dioxyde de sélénium, peut être avantageuse.

  
A titre d'oxydants pour l'oxydation par l'acide chromique, on peut mentionner l'anhydride chromique, l'acide chromique, les dichromates (par exemple dichromate de potassium, dichromate de sodium, dichromate d'ammonium, etc), les chromates (par exemple chromate de potassium, chromate de sodium, chromate d'ammonium, etc.), les chlorures de l'acide chromique (par exemple chlorure de chromyle, etc.). A titre d'oxydants pour l'oxydation par l'acide permanganique, on peut mentionner par exemple des oxydants tels que les-permanganates (permanganate de potassium, permanganate de sodium, permanganate de baryum, permanganate de calcium, permanganate de magnésium, etc).

   La réaction d'oxydation avec un oxydant de ce type est exécutée usuellement dans un solvant inerte_approprié tel que l'acétone, le benzène, la pyridine, le dioxane, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, l'acide sulfurique ou l'eau ou dans un mélange de ces solvants. Bien que la température de réaction dépende du type d'oxydant et du solvant entre autres,

  
 <EMI ID=105.1> 

  
à 150[deg.]C. Le temps nécessaire pour compléter la réaction varie également avec l'oxydant, la température de réaction et le solvant employé, ainsi qu'avec d'autres facteurs. Si cela est nécessaire, l'avancement de la réaction peut être contrôlé par chromatographie sur couche mince. Le composé (XI) ainsi obtenu peut être isolé facilement du mélange réactionnel par un procédé de récupération-purification usuel tel que l'extraction, la concentration, la filtration, la recristallisation, la distillation, la chromatographie sur colonne, etc., sous forme libre dans le cas où R' est un groupe alkyle inférieur, ou sous forme libre ou sous forme d'un sel dans le cas où R'

  
est de l'hydrogène. Le sel susmentionné peut être le sel d'un métal alcalin (par exemple sodium, potassium, lithium, etc.), d'un métal alcalino-terreux (par exemple calcium, magnésium, etc.), d'aluminium ou d'un autre métal, d'ammonium ou

  
d'une amine organique (par exemple méthylamine , éthylamine, diméthylamine, diéthylamine , triméthylamine , triéthylamine, etc.) . Il est entendu que lorsque le composé

  
(XI) est utilisé comme intermédiaire, il peut être utilisé sous forme du mélange réactionnel ou d'un produit brut.

  
Lorsque ce composé (XI) est utilisé comme produit intermédiaire pour la production du composé (I') susmentionné, le composé (XI) est transformé en composé (XII) mentionné-dans le procédé (I) , par exemple par l'un des procédés appropriés (D) à (H) ou par une combinaison appropriée des réactions impliquées dans ces procédés. Par exemple, le composé (XII) peut être obtenu avec un bon rendement en soumettant le composé (XI) au procédé (D) ou

  
au procédé (H) . Le composé (XII) ainsi obtenu est soumis au procédé (I) pour l'obtention du composé (XIII), qui est soumis au procédé 3, c'est-à-dire à la réaction d'élimination du groupe protecteur, à la suite de quoi on obtient le composé (Il) avec un bon rendement.

  
Revenons maintenant aux composés de départ (II),
(III) et (V) . On peut facilement transformer ces composés portant divers substituants pour

  

 <EMI ID=106.1> 


  
 <EMI ID=107.1> 

  
rés, par exemple en soumettant le composé obtenu dans le procédé (B) ou (C) ou le composé obtenu dans les procédés (D), (E), (F) ou (G) à une réaction qui est connue en soi.

  
Les exemples de réf érence et exemples suivants illustrent mieux la présente invention. Il est entendu naturellement que la portée de l'invention n'est aucunement limitée par ces exemples, ni à ces exemples. 

Exemple de référence 1

  
A un mélange comprenant 20 g de 6-hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone et 110 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 4,6 g de paraformaldéhyde et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute 200 ml d'eau au mélange réactionnel et on filtre pour récupérer le précipité résultant qu'on rince à l'eau et avec du benzène et qu'on sèche. Ce procédé donne 21 g de 5-chlorométhyl-6-hydroxy-3,4-dihydro1(2H)-naphtalénone fondant à 172-174[deg.]C (avec décomp.).

  

 <EMI ID=108.1> 


  
Dans 300 ml de méthanol, on dissout 21 g de 5-chlorométhyl-6-hydroxy-1(2H)-naphtalénone, puis on ajoute 17 ml de triéthylamine. On porte le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on le concentre sous pression réduite. On ajoute de l'eau, de l'acétate d'éthyle et 5 ml d'acide acétique au résidu puis on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange de benzène et de n-hexane. On obtient ainsi la 6-hydroxy-5-méthoxyméthyl-3,4-dihydro-1(2H)naphtalénone sous forme de prismes incolores fondant à 142-143[deg.]C, avec un rendement de 19 g.

  

 <EMI ID=109.1> 

Exemple de référence 3

  
A 300 ml de diméthylformamide, on ajoute 52 g de 5-hydroxy-6-méthoxyméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone, 32 g de chlorure de benzyle et 35 g de carbonate de potassium anhydre, puis on agite le mélange à 100[deg.]C pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau et on recueille la couche huileuse qui se sépare. On ajoute à cette couche 300 ml d'acétate d'éthyle et, après lavage à l'eau, on sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recris-tallise le résidu dans l'hexane. On obtient ainsi 58 g de

  
 <EMI ID=110.1> 

  
sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 55-56[deg.]C.

  

 <EMI ID=111.1> 


  
Exemple de référence 4

  
Dans 200 ml d'acide acétique glacial, on dissout

  
 <EMI ID=112.1> 

  
lénone, puis on ajoute 34 ml d'une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique. On laisse le mélange reposer à 40-50[deg.]C pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel sous

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le

  
résidu dans le cyclohexane. On obtient ainsi de la 6-benzyloxy-5-bromométhyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme d'aiguilles incolores avec un rendement de 44 g; ce composé f ond

  
à 103-104[deg.]C.

  

 <EMI ID=115.1> 


  
Exemple de référence 5

  
 <EMI ID=116.1> 

  
bicarbonate de sodium et, tout en agitant et en chauffant à
100[deg.]C dans un courant d'azote moléculaire, on ajoute 44 g

  
 <EMI ID=117.1> 

  
On agite le mélange pendant 20 minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait par le benzène. On lave la couche benzénique à l'eau et on la sèche du sulfate de sodium anhydre.

  
Ensuite, on chasse le solvant par distillation

  
 <EMI ID=118.1> 

  
méthanol. On obtient ainsi 23 g de 6-benzyloxy-5-formyl-3,4dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 97-98[deg.]C. 

  

 <EMI ID=119.1> 

Exemple de référence 6

  
Dans 50 ml de benzène, on dissout 2,0 g de

  
 <EMI ID=120.1> 

  
ajoute 5 ml d'éthylèneglycol et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures en chassant continuellement l'eau formée comme sous-produit.

  
On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et onrecristallise le résidu dans un mélange d'éther et de n-hexane. On obtient ainsi 2,0 g de

  
 <EMI ID=121.1> 

  
acétal sous forme de prismes incolores fondant à 88-89[deg.]C.

  

 <EMI ID=122.1> 

Exemple de référence 7

  
Dans 20 ml de méthanol, on dissout 1,3 g de méthoxyde de sodium, et tout en refroidissant avec de la glace,

  
 <EMI ID=123.1> 

  
hydrate d'hydroxylamine dans 2C ml de méthanol. On agite le mélange pendant 30 minutes, après quoi on ajoute goutte à

  
 <EMI ID=124.1> 

  
d.ihydro-1(2H)-naphtalénone éthylèneacétal dans 20 ml de méthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant
20 heures et on le verse ensuite dans 300 ml d'acide chlor-hydrique dilué, puis on agite pendant 2 heures. On filtre pour récupérer le précipité résultant, on le rince à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de benzène

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  

 <EMI ID=127.1> 
 

  
Exemple de référence 8

  
Dans 15 ml de pyridine anhydre, on dissout 3,17 g

  
 <EMI ID=128.1> 

  
et, tout-en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 2,1 g de chlorure de benzènesulfonyle. Après avoir agité pendant'3 heures, on laisse le mélange réactionnel reposer dans un réfrigérateur pendant la nuit. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée et on récupère le précipité résultant par_filtration, on le rince à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de benzène et de cyclohexane. On obtient ainsi 4,2 g de 1-benzènesulfonyloxyimino-6-benzyloxy5-formyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 142-143[deg.]C.

  

 <EMI ID=129.1> 

Exemple de référence 9

  
On refroidit à 5[deg.]C, avec de l'eau glacée, une solution éthanolique d'éthoxyde de potassium, obtenue à partir de
25 ml d'éthanol anhydre et de 900 mg de potassium métallique, puis tout en faisant barboter de l'azote moléculaire dans la solution, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,6 g de

  
 <EMI ID=130.1> 

  
hydronaphtalène dans 100 ml de benzène anhydre. Après avoir agité le mélange pendant 2 heures, on le laisse reposer dans un réfrigérateur pendant la nuit. On filtre le mélange réactionnel sur de la célite et on le lave avec du benzène. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué au filtrat, puis on agite pendant 30 minutes. On fait ensuite évaporer le mélange

  
à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu

  
dans l'éthanol. On traite la solution avec du charbon activé et on la recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On obtient ainsi 3,1 g de chlorhydrate de 2-amino6-benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone sous forme d'aiguilles incolores fondant à l80-l85[deg.]C (décomp.)

  

 <EMI ID=131.1> 
 

Exemple de référence 10

  
Dans un mélange de 10 ml d'acétone et 15 ml de méthanol, on dissout 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
de l'azote moléculaire, on refroidit le mélange réactionnel à une température de 5-10[deg.]C avec de la glace, puis on ajoute 500 mg du produit d'addition du dioxane (1 mole) et du cyanoborohydrure

  
 <EMI ID=133.1> 

  
res. On ajoute à ce mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique éthanolique pour rendre le mélange acide et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éthanol à 95% et, après traitement avec du charbon activé, on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 620 mg de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=134.1> 

  
décomposition).

  

 <EMI ID=135.1> 


  
Spectre de masse, m/e: 337 (M+-HCl).

Exemple de référence 11

  
Dans 100 ml d'éthanol, on met en suspension 7,6 g de 6-benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et 2,4 g d'acétate de sodium anhydre, puis tout e n agitant à température ambiante, on ajoute 2,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures, puis on chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite.

  
On ajoute de l'eau au résidu et on filtre pour récupérer le précipité résultant. On rince le précipité avec de l'eau et

  
on le cristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 5,9 g de 6-benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone aldoxime sous forme d'aiguilles jaune pâle fondant à 171-173[deg.]C.

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
puis on ajoute 5,3 g de chlorure de benzènesulfonyle. On agite le mélange à température ambiante pendant la nuit. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on filtre pour ré-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone. On rince les cristaux à l'eau et on les recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi 4,7 g d'aiguilles jaune pâle fondant à l40-l4l[deg.]C.

  

 <EMI ID=139.1> 


  
Exemple de référence 13

  
 <EMI ID=140.1> 

  
de 6-benzyloxy-5-cyano-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone et, tout en agitant à température ambiante, on ajoute 5,4 g de perbro-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
mélange à température ambiante pendant 3 heures, puis on chasse l'acide acétique par distillation sous pression réduite. On secoue parfaitement le résidu avec de l'eau et de l'acide acétique. On prélève la couche d'acétate d'éthyle, on la

  
lave à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane. On obtient ainsi 4,9 g de 6-benzyloxy-2-bromo-5-cyano-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 115-ll6[deg.]C.

  

 <EMI ID=142.1> 

Exemple de référence 14

  
Dans du benzène anhydre, on dissout 2,0 g de

  
 <EMI ID=143.1> 

  
et 2,0 g de N-méthylbenzylamine, puis on porte la solution au reflux dans un courant d'azote pendant 5 heures. Après refroidissement dans un courant d'azote, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on secoue parfaitement le mélange. On prélève la couche organique, on la lave avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite. On refroidit la solution avec de la glace et on récupère par filtration les cristaux jaunes ainsi formés, puis on rince ces derniers avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,3 g

  
 <EMI ID=144.1> 

  
1(2H)-naphtalénone. Après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient des lamelles de couleur brun clair fondant à l42-l43[deg.]C.

  

 <EMI ID=145.1> 

Exemple de référence 15

  
Dans 40 ml d'éthanol, on dissout 5,0 g de 6-benzyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone, puis on ajoute 5,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 6,0 g d'acétate de sodium anhydre. On porte le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on le verse dans 200 ml d'eau glacée. On filtre pour récupérer le précipité formé, on le rince à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de benzène et d'acétate

  
 <EMI ID=146.1> 

  
dihydro-1(2H)-naphtalénone 1,5-dioxime sous forme de prismes incolores fondant à l62-l64[deg.]C.

  

 <EMI ID=147.1> 

Exemple de référence 16

  
Dans 8 ml de pyridine anhydre, on dissout 1,5 g de 6-ben.zyloxy-5-formyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone 1,5dioxime et, tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 1,9 g de chlorure de benzène sulfonyle. On agite le mélange et on le refroidit avec de la glace pendant

  
2 heures, puis on le laisse reposer dans un réfrigérateur pendant la nuit. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée et on filtre pour récupérer le précipité résultant qu'on rince à l'eau. On dissout le résidu dans 100 ml de benzène, puis on le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le benzène. 

  
Ce procédé donne 1,6 g de 1-benzènesulfonyl-oxyimino-6-ben-

  
 <EMI ID=148.1> 

  

 <EMI ID=149.1> 

Exemple de référence 17

  
D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple de référence 9, on convertit 6,5 g de 1-benzènesulfonyloxy-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
naphtalénone. Après recristallisation dans un mélange méthanolacétate d'éthyle, on obtient des aiguilles incolores fondant à
208-213[deg.]C (avec décomposition).

  

 <EMI ID=151.1> 


  
Spectre de masse, m/e: 292 (M+-HC1)

  
Exemple de référence 18 D'une manière similaire à celle décrite dans l'exem-

  
 <EMI ID=152.1> 

  
3,0 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-5-cyano-2-isopropylamino3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone sous forme de prismes incolores f ondant à 195-199[deg.]C (avec décomposition).

  

 <EMI ID=153.1> 

Exemple de référence 19

  
Dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 4 ml d'eau, on dissout 200 mg de chlorhydrate de trans-5-aminométhyl-6-ben-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
puis on ajoute 50 mg de cyanure de potassium. On porte le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on rend le résidu alcalin en ajoutant une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 103 mg de trans-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-uréidométhyl1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux blancs fondant à 202-204[deg.]C (avec décomposition).

  

 <EMI ID=155.1> 

Exemple de référence 20

  
On chauffe au reflux pendant 4 heures, avec 13 g d'acétate de sodium, 13 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et

  
 <EMI ID=156.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau glacée. On filtre pour recueillir le précipité résultant qu'on recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 6,0 g de 6-benzyloxy-5-

  
 <EMI ID=157.1> 

  
forme de prismes incolores fondant à 138-l4o[deg.]C.

  

 <EMI ID=158.1> 

Exemple de référence 21

  
De la même manière que dans les exemples de référence 8 et 9, on convertit la 6-benzyloxY-5-méthoxyméthyl-3,4dihydro-l(2H)-naphtalénone 1-oxime en chlorhydrate de 2-amino-

  
 <EMI ID=159.1> 

  
sition).

  

 <EMI ID=160.1> 
 

Exemple de référence 22

  
De la même manière que dans l'exemple de référence
10, on convertit 710 mg de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-méthoxyméthyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone en 420 mg de chlorhydrate de 6-benzyloxy-2-isopropylamino-5-méthoxymé-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
incolores fondant à 175-l80[deg.]C (avec décomposition).

  

 <EMI ID=162.1> 

Exemple de référence 23

  
Dans 40 ml d'acide chlorhydrique 0,2N, on dissout du chlorhydrate de 6-benzyloxy-2-isopropylamino-5-méthoxyméthyl3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et, tout en injectant de l'azote, on chauffe la solution au reflux pendant 20 heures. On traite

  
le mélange réactionnel avec du charbon activé et on le concentre sous pression réduite et à une température ne dépassant pas 40[deg.]C. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi 230 mg de chlorhydrate de 6-hydroxy-5-hydroxyméthyl-2-isopropylamino-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone sous forme de cristaux incolores fondant à 200-205[deg.]C (avec décomposition). 

  

 <EMI ID=163.1> 

Exemple de référence 24

  
Dans 60 ml d'acide sulfurique concentré, on dissout
15 g de 6-hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone et à une température comprise entre -5[deg.]C et 0[deg.]C, on introduit goutte à goutte 20 ml d'un acide mixte (préparé à partir de 12 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'acide azotique concentré),

  
tout en agitant vigoureusement. Lorsque l'introduction goutte à goutte est terminée, on verse le mélange dans de

  
l'eau glacée et on récupère le précipité résultant par filtration. On le dissout ensuite dans l'acétate d'éthyle, on

  
le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre à siccité sous pression réduite. On rince le résidu avec du benzène. On obtient

  
 <EMI ID=164.1> 

  
sous forme de prismes incolores fondant à 196-198[deg.]C. 

  

 <EMI ID=165.1> 


  
Exemple de référence 25

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de

  
 <EMI ID=166.1> 

  
fondant à 105-107[deg.]C.

  

 <EMI ID=167.1> 


  
Exemple de référence 26

  
 <EMI ID=168.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 240 ml d'éthanol, on ajoute

  
2 g de nickel de Raney et, tout en portant au reflux et en agitant, on introduit goutte à goutte une solution de 14 gd'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. Après l'addition goutte à goutte, on sépare le nickel de Raney par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à environ la moitié de son volume initial. On laisse le produit

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
d'aiguilles incolores fondant à 124-126[deg.]C.

  

 <EMI ID=171.1> 


  
Exemple de référence 27

  
A une solution de 13 g de 5-amino-6-benzyloxy-3,4-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
goutte à goutte 6 g de chlorure de méthanesulfonyle.

  
On agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures, puis on l'ajoute à de l'eau glacée. On récupère par filtration les cristaux résultants, on les rince à l'eau, on les sèche et on les recristallise dans l'éthanol. On obtient

  
 <EMI ID=173.1>  

  

 <EMI ID=174.1> 

Exemple de référence 28

  
D'une manière sensiblement similaire à celle de l'exemple de référence 3, on convertit 36 g de 6-benzyloxy-5-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
dro-l(2H)-naphtalénone, sous forme de prismes jaune pâle fondant à 206-208[deg.]C.

  

 <EMI ID=177.1> 

Exemple de référence 29

  
D'une manière similaire à celle des exemples 20 et 21, on convertit la 6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-méthanesulfonylamino)-3,-4-dihydro-1(2H)-naphtalénone en chlorhydrate de

  
 <EMI ID=178.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 193-195[deg.]C.

  

 <EMI ID=179.1> 

Exemple de référence 30

  
D'une maniée similaire à celle décrite dans les exemples de référence 20 et 21, on convertit la 6-ben-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
sous forme d'écailles incolores fondant à 220-222 [deg.]C.

  

 <EMI ID=181.1> 
 

  
Exemple de référence 31

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
6,1 g de benzaldéhyde et 1,5 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures, puis on filtre pour recueillir les cristaux résultants qu'on rince à l'eau et qu'on sèche. On obtient ainsi 5,4 g de 2benzyl-amino-6-benzyloxy-5-nitro-l(2H)-naphtalénone sous forme de prismes de couleur jaunâtre pâle. On dissout les cristaux dans de l'acide chlorhydrique alcoolique et on filtre pour récupérer les cristaux formés lors de l'addition d'éther éthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé susmentionné sous forme de prismes jaunâtre.pâle fondant à
173-176[deg.]C.

  

 <EMI ID=184.1> 

Exemple de référence 32

  
Dans un mélange de 3 ml d'acide formique et 5 ml d'anhydride acétique, on dissout 1,0 g de cis-5-amino-2-(Nbenzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, puis on laisse la solution reposer à température ambiante pendant la nuit. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de méthanol. Après avoir ajouté 2 ml d'eau et 2 g de carbonate

  
de sodium, on agite la solution pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on extrait

  
le résidu par l'acétate d'éthyle. Après séchage, on soumet l'extrait à une purification fractionnée par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en effectuant l'élution

  
avec un mélange d'acétone et de benzène (1:1). On obtient ainsi 0,4 g de cis-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-5-

  
 <EMI ID=185.1> 

  

 <EMI ID=186.1> 
 

Exemple de référence 33

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 32, on convertit 1,0 g de trans-5-amino-2-(N-benzyl-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

Exemple de référence 34

  
A une solution de 0,5 g de cis-5-amino-2-(N-benzylN-méthylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'acide acétique. On

  
agite ensuite vigoureusement. On ajoute àcette solution 3 ml d'une solution aqueuse de 0,5 g de cyanate de potassium et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'eau, on rend le résidu alcalin avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait le précipité huileux résultant par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le concentre -sous pression réduite. On obtient ainsi 0,5 g de cis-2-(N-benzyl-Nméthylamino)-6-benzyloxy-1-hydroxy-5-uréido-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.

  
Spectre d'absorptio. I.R. : 1685 cm ^groupe carbonyle).

Exemple de référence 35

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 34, on convertit 0,5 g de trans-5-amino-2-(N-benzylN-méthylamino)-6-benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène en 0,5 g de trans-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-lhydroxy-5-uréido-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.

  
 <EMI ID=189.1> 

Exemple de référence 36

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 10, on obtient le chlorhydrate de 6-benzyloxy-2isopropylamino-5-nitro-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone à partir

  
 <EMI ID=190.1> 

  
naphtalénone et d'acétone, sous forme de prismes vert jaunâtre fondant à 225-227[deg.]C.

  

 <EMI ID=191.1> 
 

Exemple de référence 37

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 34, on convertit 0,6 g de 5-amino-6-benzyloxy-1-hydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en 0,5 g de 6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-uréido-l,2,3,4tétrahydronaphtalène.

  
 <EMI ID=192.1> 

Exemple de référence 38

  
On refroidit à 0[deg.]C une solution de 13,5 g de 5-amino-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone dans un mélange de 100 ni de diméthylformamide et 22 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse de 3,5 g de nitrite de sodium, en agitant constamment. Pendant cette opération, on maintient la température de la réaction à 5[deg.]C ou moins. On ajoute goutte à goutte le composé diazo obtenu à un mélange de 7,0 g de chlorure cuivreux et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré. Lorsque l'introduction goutte à goutte est terminée, on maintient le mélange réactionnel à température pendant 1 heure et, après avoir ajouté de l'eau, on extrait le précipité par ]'acétate d' éthyle . On lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On chasse ensuite l'acétate d'éthyle par distillation sous pression ré-

  
 <EMI ID=193.1> 

  

 <EMI ID=194.1> 


  
 <EMI ID=195.1> 

  
d'aiguilles incolores fondant à 251-253[deg.]C.

  

 <EMI ID=196.1> 
 

Exemple de référence 40

  
A une solution de 7,0 g de 6-benzyloxy-5-méthanesulfonylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 90 ml de dioxane, on ajoute 18,9 g de méthoxyde de sodium et on agite le mélange à 0[deg.]C pendant 30 minutes. On ajoute à cette solution

  
4,7 g de formiate d'éthyle, goutte à goutte, et on exécute la réaction à une température de 0-5[deg.]C pendant 4 heures. Après avoir ajouté de l'eau, on rend le mélange réactionnel acide en ajoutant de l'acide acétique et on extrait le précipité huileux résultant par le benzène. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On chasse le benzène par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éther éthylique.

  
On obtient ainsi 8,2 g de 6-benzyloxy-2-formyl-5-méthanesulfonylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme de prismes incolores fondant à 135-138[deg.]C.

  

 <EMI ID=197.1> 

Exemple de référence 41

  
Dans un mélange de 65 ml de dichlorométhane, 310 ml d'acide acétique et 15,5 ml d'eau, on dissout 8,2 g de 6-benzyloxy-2-formyl-5-méthanesulfonylamino-3, 4-dihydro-l(2H) napntalénone et. tout en refroidissant avec de la glace, on

  
 <EMI ID=198.1> 

  
nitrite de sodium dans de l'eau. Lorsque l'introduction goutte à goutte est terminée, on agite le mélange pendant 2 heures. Après avoir ajouté de l'eau, on extrait le mélange réactionnel par le dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche. Ensuite, on chasse le dichlorométhane par distillation et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.

  
On obtient ainsi 3,0 g de 6-benzyloxy-5-méthanesulfonylamino-2-

  
 <EMI ID=199.1> 

  
jaunes fondant à 225-227[deg.]C.

  

 <EMI ID=200.1> 
 

Exemple de référence 42

  
A une solution de 0,2 g de 6-benzyloxy-2-bromo5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 2 ml de diméthylformamide, on ajoute 90 mg de phloroglucinol et 75 mg de nitrite de sodium, puis on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. Après avoir ajouté de l'eau, on extrait le mélange réactionnel par l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 0,17 g de 6-benzyloxy-2,5-dinitro3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme d'aiguilles jaune pâle fondant à 97-98[deg.]C.

  

 <EMI ID=201.1> 

Exemple de référence 43

  
Dans 20 ml d'éthanol, on dissout 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-méthoxyméthyl-3, 4-dihydro-l(2H)naphtalénone, puis on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique con-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
centre le mélange réactionnel sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 930 mg de chlorhydrate de 2-amino-

  
 <EMI ID=203.1> 

  
décomposition).

  

 <EMI ID=204.1> 

Exemple de référence 44

  
En même temps que 20 ml d'acide acétique glacial, 1 ml d'anhydride acétique et 500 mg d'acétate de sodium, on porte au reflux 900 mg de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyl-

  
 <EMI ID=205.1> 

  
heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et, après avoir ajouté de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on extrait le produit concentré par l'acétate d'éthyle. On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 350 mg de

  
 <EMI ID=206.1> 

  
naphtalénone sous forme d'aiguilles fo ndant à 192-194[deg.]C.

  

 <EMI ID=207.1> 

Exemple de référence 45

  
Avec 200 ml d'anhydride acétique, 200 ml d'acide acétique glacial et 15 g d'acétate de sodium, on chauffe à

  
 <EMI ID=208.1> 

  
naphtalénone pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre

  
 <EMI ID=209.1> 

  
réduite. On dissout le résidu dans 200 ml de benzène, on le lave à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on distille le résidu sous pression réduite. On recueille la fraction bouillant à 193-195[deg.]C, (1 mm Hg). Ce procédé donne

  
 <EMI ID=210.1> 

  
sous forme d'une huile incolore.

  

 <EMI ID=211.1> 


  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
mélange à 40-50[deg.]C et ensuite à 5C-60[deg.]C, on introduit goutte à

  
 <EMI ID=217.1> 

  
température pendant 2 heures. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant

  
par distillation et on recristallise le résidu dans du cyclo-

  
 <EMI ID=218.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme d'aiguilles incolores fondant à 85-86[deg.]C. 

  

 <EMI ID=219.1> 

Exemple de référence 47

  
D'une manière similaire à celle des exemples de référence 20 et 21, on convertit la 5-éthoxyméthyl-6-méthoxy3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone en chlorhydrate de 2-amino-5éthoxyméthyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone. Prismes incolores fondant à 190-198[deg.]C (avec décomposition).

  

 <EMI ID=220.1> 


  
 <EMI ID=221.1> 

  
finate de sodium, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Ensuite, on concentre le mélange réactionnel. on dissout le résidu dans du chloroforme et on le lave à l'eau. On sèche la couche chloroformique d'une façon connue et on chasse le chloroforme par distillation. On obtient ainsi la 5-méthane-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
à 225-230[deg.]C (avec décomposition).

  

 <EMI ID=223.1> 


  
 <EMI ID=224.1> 

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de

  
 <EMI ID=225.1> 

  
6-benzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone, fondant à 159,0-

  
 <EMI ID=226.1> 

  

 <EMI ID=227.1> 

Exemple de référence 50

  
D'une manière similaire à celle des exemples de référence 40 et 41, on convertit la 5-méthanesulfonylméthyl-6-

  
 <EMI ID=228.1> 

  
méthanesulfonylméthyl-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone. 

  
 <EMI ID=229.1> 

  

 <EMI ID=230.1> 

Exemple de référence 51

  
Dans un mélange de 40 ml d'éthanol et 20 ml de tétrahydrofurane, on dissout 1,3 g de 6-benzyloxy-2-(N-benzylN-méthylamino)-5-cyano-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et à température ambiante, on ajoute 0,25 g de borohydrure de sodium.

  
On agite le mélange pendant 4 heures, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute du benzène

  
et de l'eau au résidu et, après avoir secoué parfaitement, on prélève la couche benzénique, on la lave à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chase le solvant

  
par distillation et on soumet le résidu à une chromatographie

  
sur une colonne de gel de silice. Après élution avec du chloroforme, on obtient 0,32 g de trans-6-benzyloxy-2-N-benzyl-N-méthylamino-5-cyano-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène et 0,15 g

  
de cis-6-benzyloxy-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-5-cyano-l-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. On recristallise le composé trans dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui donne

  
 <EMI ID=231.1> 

  
avec de l'acide chlorhydrique éthanolique et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi des aiguilles incolores du chlorhydrate correspondant, fondant à 234-236[deg.]C (avec décomposition). On recristallise le composé cis dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui donne des lamelles incolores fondant à l4l-l42[deg.]C. Ce produit, quand il est traité

  
 <EMI ID=232.1> 

  
correspondant sous forme de prismes incolores fondant à 245-247[deg.]C
(avec décomposition).

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=233.1> 
 

  

 <EMI ID=234.1> 

Exemple de référence 52

  
Comme décrit dans les exemples de référence 13,

  
14 et 51, on convertit la 6-benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-l(2H)naphtalénone en chlorhydrate de trans-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-

  
 <EMI ID=235.1> 

  
235-236[deg.]C.

Exemple de référence 53

  
D'une manière similaire à celle des exemples de référence 13, 14 et 51, on convertit la 6-benzyloxy-5-méthoxycarbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone en chlorhydrate de trans- et cis-6-benzyloxy-5-méthoxycarbonyl-2-(N-benzyl-Nméthylamino)-l-hydroxy-l,2,3 4-tétrahydronaphtalène; point de fusion du composé trans : 225-226[deg.]C et du composé cis :
245-246[deg.]C (avec décomposition).

Exemple de référence 54

  
A 20 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 120 mg d'hydrure de lithium-aluminium et, tout en injectant de l'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg de

  
 <EMI ID=236.1> 

  
tétrahydronaphtalène dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on décompose l'hydrure de lithium-aluminium en excès par l'acétate d'éthyle. Après addition de chlorure de sodium aqueux saturé, on extrait le mélange réactionnel par l'acétate d'éthyle.

  
On réunit les couches d'acétate d'éthyle, on lave avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, puis on le traite avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. On recristallise le chlorhydrate résultant dans un mélange d'alcool isopropylique et d'acétate d'éthyle. 

  
 <EMI ID=237.1>  sous forme d'une poudre cristalline blanche.

  
 <EMI ID=238.1> 

  
Exemple de référence 55

  
 <EMI ID=239.1> 

  
tétrahydronaphtalène dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 1,0 g

  
de nickel de Raney. On porte le mélange au reflux tout en agitant. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée, on poursuit la réaction pendant 30 minutes. On filtre pour séparer le nickel de Raney et on concentre le. filtrat sous pression réduite, ce qui. détermine la séparation de cristaux qu'on récupère par filtration, qu'on rince avec une petite quantité d'éthanol et qu'on sèche. On obtient ainsi 1,8 g de cis-5-amino-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-l-hydroxy-6-benzyloxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de prismes incolores

  
 <EMI ID=240.1> 

  

 <EMI ID=241.1> 


  
D'une manière similaire à celle mentionnée ci-dessus, on réduit le chlorhydrate de trans-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-6benzyloxy-1-hydroxy-5-nitro-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène pour obtenir le trans-5-amino-2(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
incolores fondant à 124-126[deg.]C.

Exemple de référence 56

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 55, on réduit 2,0 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-l-

  
 <EMI ID=243.1> 

  
ce qui donne 0,7 g de 5-amino-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de prismes incolores fondant à 2l8-220[deg.]C.

  

 <EMI ID=244.1> 
 

Exemple de référence 57

  
Dans 30 ml d'éthanol, on dissout 2,96 g de 6-benzyloxy-5-méthoxycarbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et, tout en agitant à température ambiante, on ajoute 400 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 3 heures, puis on le concentre sous pression réduite. Après avoir ajouté de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau et on la .sèche. On chasse ensuite le solvant par distillation, ce qui laisse 2,8 g de 6-benzyloxy-1-hydroxy5-méthoxycarbonyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène. On dissout ce produit dans 50 ml de benzène, puis on ajoute 10 mg d'hydrogénosulfate de potassium. On porte le mélange au reflux et on élimine l'eau qui s'est formée. Après 2 heures, on filtre pour séparer la substance inorganique et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans du méthanol.

   On obtient ainsi 2,2 g de 6-benzyloxy-5méthoxycarbonyl-3,4-dihydronaphtalène sous forme d'aiguilles

  
 <EMI ID=245.1> 

  

 <EMI ID=246.1> 

Exemple de référence 58

  
Dans un mélange de 30 ml de diméthylsulfoxyde et

  
1 ml d'eau, on dissout 1,5 g de 6-benzyloxy-5-méthoxycarbonyl3,4-dihydronaphtalène et, après avoir ajouté 1,1 g de N-bromosuccinimide, on agite la solution à température ambiante pendant
30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait par l'éther éthylique. On lave la solution éthérée

  
à l'eau et on la sèche.

  
On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et de n-hexane. On obtient ainsi 1,65 g de trans-6-

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
125[deg.]C.

  

 <EMI ID=249.1> 
 

  
 <EMI ID=250.1> 

Exemple de référence 59

  
Dans 20 ml de benzène anhydre, on dissout 3,0 g de trans-6-benzyloxy-2-bromo-1-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-1,2, 3,4-tétrahydronaphtalène, après quoi on ajoute 5 g de carbonate de potassium anhydre et 1,0 g de méthoxyde de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures, après quoi on sépare la matière minérale par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise le résidu d ans un mélange de benzène et de n-hexane. On obtient ainsi

  
 <EMI ID=251.1> 

  
tétrahydronaphtalène sous forme de lamelles incolores fondant . à 135-136[deg.]C.

  

 <EMI ID=252.1> 

Exemple de référence 60

  
Dans un mélange de 20 ml de méthanol et 10 ml de tertiobutylamine, on dissout 1,67 g de 6-benzyloxy-1,2-époxy-5méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, et on chauffe le mélange dans un tube scellé à 100[deg.]C pendant 12 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans du benzène et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique. On récupère le précipité résultant par filtration

  
et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther.

  
On obtient ainsi 1,3 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-1-tert.butylamino-2-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de prismes incolores fondant à 235-236[deg.]C (avec d écomposition).

  

 <EMI ID=253.1> 


  
Exemple de référence 61

  
Dans 70 ml de benzène anhydre, on dissout 1,0 g

  
 <EMI ID=254.1> 

  
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et, tout en ajoutant 600 mg d'un mélange d'acide sulfurique anhydre et de triéthylamine, on chauffe la solution à 80[deg.]C pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute 2,0 g de carbonate de potassium anhydre et on agite le mélange à 80[deg.]C pendant 2 heures, puis on filtre pour séparer la matière minérale. On concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 890 mg de 6-benzyloxy-

  
 <EMI ID=255.1> 

  
lène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 78-80[deg.]C.

  

 <EMI ID=256.1> 

Exemple de référence 62

  
Dans un mélange de 30 ml de dioxane, 10 ml d'eau

  
et 250 mg d'acide acétique glacial,.on dissout 1,0 g de 6-benzyl-

  
 <EMI ID=257.1> 

  
naphtalène, puis on agite la solution à 80[deg.]C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, après quoi

  
on ajoute de l'acide chlorhydrique alcoolique. On obtient ainsi le chlorhydrate de trans-6-benzyloxy-2-tert.-butylamino-lhydroxy-5-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 240-242[deg.]C (avec décomposition).

Exemple de référence 63

  
Par des procédés similaires à ceux des exemples de

  
 <EMI ID=258.1> 

  
est

  
naphtaléno&#65533; /convertie en 6-benzyloxy-1,2-tert.-butylimino-5cyano-1,2,3.4-tétrahydronaphtalène fondant à 114-114,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=259.1> 


  
On hydrolyse le composé sus-mentionné d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 62 pour obtenir

  
le trans-6-benzyloxy-2-tert.-butylamino-5-cyano-1-hydroxy1,2 3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 120-122[deg.]C.

Exemple de référence 64

  
Par des procédés similaires à ceux des exemples de référence 57 à 62, on convertit la 6-benzyloxy-5-nitro-3,4dihydro-1(2H)-naphtalènone en chlorhydrate de trans-6-benzyl-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
lène, fondant à 255-257[deg.]C (avec décomposition). 

  
Exemple de référence 65

  
Tout en agitant, on ajoute 10 g de cyanoborohydru-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
ajoute le mélange réactionnel à de l'eau et on extrait le précipité huileux résultant par le benzène. On lave la couche benzénique avec de l'hydrogénosulfite de sodium et avec de l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite.

  
On obtient 20 g de 5-benzylamino-6-henzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)naphtalénone.

  
 <EMI ID=262.1> 

  
7,20-7,50(10H,m)

Exemple de référence 66

  
A une solution méthanolique de 20 g de 5-benzylamino-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone, on ajoute 5,0 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on extrait le précipité huileux résultant par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole. On

  
 <EMI ID=263.1> 

  
tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant

  
 <EMI ID=264.1> 

  
Exemple de référence 67

  
On porte au reflux un mélange co mprenant 10 g de

  
 <EMI ID=265.1> 

  
100 ml d'acide formique et 100 ml de formol, après quoi on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau et on le rend alcalin avec une solution aqueuse d'ammoniac. On extrait le précipité huileux résultant par l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 6,0 g de 8-(N-benzyl-N-méthylamino)-7-benzyloxy-1,2-dihydronaphtalène sous forme d'une huile incolore.

Exemple de référence 68

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 58, on convertit 19 g de 8-(N-benzyl-N-méthylamino)7-benzyloxy-l,2-dihydronaphtalène en 23 g de 5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-2-bromo-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène.

  
 <EMI ID=266.1> 

  
5,18(2H,s).

Exemple de référence 69

  
Par des procédés identiques à ceux des exemples de référence 59 et 60, onconvertit 11,0 g de 5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-2-bromo-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène en 5,5 g d'oxalate de 5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy1-tert.-butylamino-2-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à l86-l88[deg.]C.

  

 <EMI ID=267.1> 


  
Exemple de référence 70

  
Dans un tube scellé, on fait réagir 12 g de

  
 <EMI ID=268.1> 

  
pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dilue le résidu avec de l'eau, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau,

  
on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice
(révélateur constitué par un mélange 1:4 d'acétone et de benzène)

  
pour obtenir une huile. On dissout cette huile dans 20 ml de

  
 <EMI ID=269.1> 

  
6-benzyloxy-2-hydroxy-l-isopropylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 156-157[deg.]C.

  

 <EMI ID=270.1> 


  
Exemple de référence 71

  
On dissout 7,0 g d'oxalate de 5-(N-benzyl-N-

  
 <EMI ID=271.1> 

  
tétrahydronaphtalène dans de l'eau, puis on rend la solution alcaline avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait en utilisant 200 ml de benzène. On lave l'extrait à l'eau et on  <EMI ID=272.1> 

  
lève la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche et

  
on la concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans un solvant comprenant un mélange de 80 ml de dioxane et

  
20 ml d'eau, après quoi on ajoute 1 ml d'acide acétique. On porte encore le mélange au reflux pendant 10 heures.

  
On dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave à l'eau la couche chloroformique, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (en utilisant comme révélateur un mélange 1:4 d'acétone et de benzène), ce qui donne une huile. On dissout l'huile dans 5 ml de'méthanol. On ajoute à la solution une solution éthérée d'acide oxalique et on laisse le mélange reposer à température ambiante. On obtient ainsi 0,7 g d'oxalate de 5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 168-172[deg.]C.

  

 <EMI ID=273.1> 

Exemple de référence 72

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 71, on traite 5,5 g d'oxalate de 5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-1-tert.-butylamino-2-hydroxy-1,2,3,4-

  
 <EMI ID=274.1> 

  
(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-1-hydroxy-2-tert.-butylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles

  
 <EMI ID=275.1>  

  
 <EMI ID=276.1> 

  
Dans 2,5 1 d'acide acétique glacial, on dissout

  
 <EMI ID=277.1> 

  
de catalyseur à 5% de palladium sur du charbon,, on exécute

  
la réduction à une température de 60 à 80[deg.]C, en introduisant de l'hydrogène sous une pression de 100 kg/cm En trois heures, une quantité d'environ 2 moles d'hydrogène est absorbée. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. On soumet ensuite le résidu à une distillation sous pression réduite et on recueille la fraction

  
 <EMI ID=278.1> 

  
hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoate sous forme d'une huile incolore qui se solidifie quand on la laisse reposer au froid.

Exemple de référence 74

  
D'une manière'similaire à celle de l'exemple de référence 3, on traite 117 g de 2-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
hydro-1-naphtoate sous forme de prismes incolores fondant à
59-61[deg.]C, avec un rendement de 122 g.

  

 <EMI ID=280.1> 

Exemple de référence 75

  
Dans 250 ml d'acide acétique glacial, on dissout
60 g de méthyl 2-benzyloxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoate. Ensuite, tout en refroidissant la solution à 10-15[deg.]C avec

  
de l'eau glacée, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant constamment, une solution de 45 g d'anhydride chromique

  
(Cr03) dans un mélange de *30 ml d'eau et 100 ml d'acide acétique glacial.

  
On agite le mélange à une température de 10-15[deg.]C pendant 3 heures, puis on décompose l'agent oxydant en excès par addition de 20 ml de méthanol. Ensuite, on chasse le solvant pat distillation sous pression réduite et on ajoute 2 1 d'acétone au résidu. On filtre pour séparer la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle, puis on le lave en utilisant de l'eau, une solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, dans l'ordre indiqué. On sèche la  <EMI ID=281.1> 

  
sous pression réduite. Finalement, on recristallise le résidu dans un mélange de n-hexane et d'éther, ce qui permet de récu-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
lénone sous forme de prismes incolores fondant à 55-56[deg.]C, avec

  
 <EMI ID=283.1> 

  

 <EMI ID=284.1> 


  
Exemple de référence 76

  
Dans 20 ml d'anhydride acétique, on dissout 5,2 g

  
 <EMI ID=285.1> 

  
ajoute 5 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange à température ambiante pendant la nuit . On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, puis on agite pendant un moment. ' On filtre pour récupérer les cristaux incolores résultants, on les rince à l'eau et on les dissout dans l'acétate d'éthyle.

  
On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et avec de l'eau. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, puis on procède à une recristallisation dans le méthanol. On obtient ainsi 6 g de méthyl-2-acétoxy5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoate sous forme de prismes incolores fondant à 93-96[deg.]C.

  

 <EMI ID=286.1> 


  
Spectre RMN(CDC13)6 : 2,24(3H,s); 3,88(3H,s); 6,85(lH,d,J=7,2Hz);

  
7,15(lH,d,J=7,2Hz)

Exemple de référence 77

  
Dans 5 ml d'acide acétique, on disscut 1,0 g

  
 <EMI ID=287.1> 

  
en agitant à 10-15[deg.]C, on ajoute une solution de 886 mg d'anhydride chromique dans un mélange de 0,75 ml d'eau et 2 ml d'acide acétique, goutte à goutte. Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée, on agite encore le mélange réactionnel à la température indiquée ci-dessus pendant 3 heures. Ensuite,

  
on agite le mélange à température ambiante pendant la nuit.

  
On ajoute à ce mélange réactionnel 1 ml de méthanol et, après avoir chassé le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'acétone au résidu. On sépare les matières insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu de la concentration dans de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau, dans l'ordre indiqué. Après séchage, on élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique, puis on ajoute du n-hexane. On obtient ainsi 59 mg dé 6-acétoxy-5méthoxycarbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme d'une poudre incolore fondant à 149,5-153,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=288.1> 


  
 <EMI ID=289.1> 

  
Dans 20 ml de diméthylformamide, on dissout 5,0 g de méthyl 2-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-l-naphtoate, puis on ajoute 2,9 g de carbonate de potassium. Tout en agitant, on introduit goutte à goutte 25 g d'iodure de méthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant environ

  
1 heure. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau et on la sèche. Finalement, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui permet de récupérer

  
 <EMI ID=290.1> 

  
sous forme d'une huile brune.

  

 <EMI ID=291.1> 
 

Exemple de référence 79

  
On traite 1 g de méthyl 2-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtoate de la même manière que dans l'exemple de référence 77 et on recristallise les cristaux bruts résultants dans du méthanol. On obtient ainsi 480 mg de 6-méthoxy-5-

  
 <EMI ID=292.1> 

  
d'aiguilles jaunâtre pâle fondant à l41-145[deg.]C.

  

 <EMI ID=293.1> 

Exemple de référence 80

  
Par des procédés similaires à ceux des exemples de référence 20 et 21, on convertit la 6-benzyloxy-5-méthoxycarbonyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone en chlorhydrate de

  
 <EMI ID=294.1> 

  
lénone, sous forme de prismes jaune pâle fondant à 205-210[deg.]C
(avec décomposition).

  

 <EMI ID=295.1> 
 

  
Exemple de référence 81

  
On dissout dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre 535 mg de trans-6- benzyloxy-2-cyclobutylamino-l-hydro-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
addition de 200 mg d'aluminohydrure &#65533;e lithium, on porte la solution au reflux dans un courant d'azote moléculaire pendant 4 heures. Après refroidissement, on ajoute une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium, et l'on fait suivre de l'extraction par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans l'acétate d'éthyle. Le procédé fournit la trans-6-benzyloxy-2-cyclobutylamino-l-

  
 <EMI ID=297.1> 

  
me de plaquettes incolores fondant à 156 - 158[deg.]C .

  
 <EMI ID=298.1> 

  

 <EMI ID=299.1> 


  
Exemple de référence 82

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 81 , on obtient les composés 5-hydroxyméthyl rassemblés dans le tableau ci-dessous à partir des composés 5-méthoxycarbonyle correspondants ayant la même configuration , respectivement.

  

 <EMI ID=300.1> 
 

  

 <EMI ID=301.1> 
 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
Exemple de réf érence 92 <EMI ID=303.1>  hydro-1(2H)-naphtalènone dans 200 ml de chloroforme, on ajoute
10 g d'acide trifluoroacétique anhydre. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures et, ensuite, on le con-

  
 <EMI ID=304.1> 

  
dans le méthanol. Le procédé donne 8,0 g de 6-benzyloxy-5-tri-

  
 <EMI ID=305.1> 

  
d'aiguilles incolores fondant à 190 - 191[deg.]C.

  

 <EMI ID=306.1> 


  
b) A une solution de 9,7 g de composé trifluoroacétyle selon a), dans 40 ml d'acétone, on ajoute 6,4 g d'hydroxyde de potassium et, sous agitation et reflux, on ajoute goutte à goutte 16 g d'iodure de méthyle. On porte encore le mélange au reflux pendant 30 minutes, temps après lequel on le concentre sous pression réduite. Au résidu on ajoute 50 ml d'éthanol et une solution de 14 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau, on fait suivre par le reflux pendant 2 heures. Après refroidis- <EMI ID=307.1> 

  
à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique alcoolique et
100 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange au repos à température ambiante. Le procédé fournit 7,2 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-5-méthylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone sous forme d'aiguilles jaune pâle fondant à 193-195[deg.]C.

  

 <EMI ID=308.1> 


  
c) A une solution de 20 g du chlorhydrate du composé méthylamino selon b) dans 200.ml de chloroforme, or. ajoute
50 ml d'eau et 20 g de carbonate de potassium et, sous agitation vigoureuse, on ajoute goutte à goutte 13 g de chlorure de benzyloxycarbonyle. On effectue la réaction à température ambiante pendant 3 heures. On fait suivre/1'addition de 200.ml d'eau, on prend la couche chloroformique, on la sèche et on  <EMI ID=309.1>  sous forme d'une huile.

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1>  d) Le composé benzyloxycarbonyle selon c), est mis à réagir de la manière analogue à celle décrite dans l'exemple de référence 20 pour obtenir 30 g de 5-(N-benzyloxycarbonyl-N- <EMI ID=312.1> 

  
sous forme d'une huile.

  
 <EMI ID=313.1>  e) On met à réagir_l'oxime selon d) avec le chlorure de p-toluènesulfonyle de la manière identique à celle décrite dans l'exemple de référence 8 pour obtenir le 5-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-l-(p-toluènesulfonyloxy- <EMI ID=314.1> 

  

 <EMI ID=315.1> 


  
Exemple de référence 93

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 28, on traite la 6-benzyloxy-5-méthylamino-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone pour obtenir le chlorhydrate de 6-ben-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
none. Point de fusion : 157 - 159[deg.]C.

  
Exemple de référence 94

  
Par un procédé identique à celui des exemples de référence 20 et 21, on obtient le chlorhydrate de 2-amino-6benzyloxy-5-(N-benzyl-N-méthylamino)-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone à partir du chlorhydrate de 6-benzyloxy-5-(N-benzyl-Nméthylamino)-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone. Point de fusion :
215 - 219[deg.]C.

  
Exemple de référence 95

  
Par un procédé identique à celui des exemples

  
de référence 20 et 21, on obtient le chlorhydrate de 2-amino-

  
 <EMI ID=317.1>   <EMI ID=318.1> 

  
Exemple de référence 96 

  
Par un procédé identique à ceux des exemples 20 et 21, on obtient le chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-

  
 <EMI ID=319.1> 

  
1(2H)-naphtalénone. Point de fusion : 220 - 223[deg.]C.

  
Exemple de référence 97

  
Par un procédé identique à celui des exemples de référence 60 et 61, on convertit le 6-benzyloxy-l,2-époxy-5-mé-

  
 <EMI ID=320.1> 

  
Point de fusion : 103[deg.]C.

  
Exemple de référence 98 

  
D'une manière identique à celle de l'exemple de référence 62, on hydrolyse le 6-benzyloxy-5-méthoxycarbonyl-l,

  
 <EMI ID=321.1> 

  
2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 113 - 114[deg.]C. Exemple de référence 99

  
D'une manière identique à celle de l'exemple de référence 62 on hydrolyse le 6-benzyloxy-l,2-tertio-butylimino-

  
 <EMI ID=322.1> 

  
loxy-2-tertio-butylamino-5-cyano-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 165 - 166[deg.]C. 

  
Exemple de référence 100

  
De la manière identique à celle de l'exemple de référence 62, on hydrolyse avec l'acide sulfurique concentré

  
le 6-benzyloxy-1,2-tertio-butylimino-5-méthoxycarbonyl-1,2,3,4tétrahydronaphtalène pour obtenir le cis-6-benzyloxy-2-tertiobutylamino-l-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 104 - 105[deg.]C.

  
Exemple de référence 101

  
D'une manière identique à celle de l'exemple de référence 54, on obtient le trans-5-aminométhyl-6-benzyloxy-2tertio-butylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à partir du trans-6-benzyloxy-2-tertio-butylamino-5-cyano-l-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion ..

  
170 - 171[deg.]C. 

  
 <EMI ID=323.1> 

  
dans 15 ml de pyridine on ajoute 3 ml d'acide acétique anhydre et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures. On verse le mélange réactionnel dansée l'eau glacée et on récupère par filtration le précipité résultant, on le lave à l'eau, on le sèche et on le fait recristalliser dans un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique pour obtenir le trans-1-acé-

  
 <EMI ID=324.1> 

  
hydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 171 -

  
 <EMI ID=325.1> 

  
Exemple de référence 103

  
A une solution de 1,0 g de trans-2-amino-6-benzy-

  
 <EMI ID=326.1> 

  
dans 20 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 5 ml d'eau et 400 mg

  
de chlorocarbonate d'éthyle, puis tout en agitant à la température ambiante, on ajoute, par petites portions 1,0 g de carbonate anhydre de potassium. Après une heure d'agitation, on récupère la couche organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-n-hexane pour

  
 <EMI ID=327.1> 

  
méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 147 - 148[deg.]C.

  
Exemple de référence 104

  
A une solution de 3,65 g de 6-benzyloxy-l,2-ter-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
dans 100 ml de dioxane anhydre, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, une solution de 1,0 g d'acide sulfurique concentré dissous dans 50 ml de dioxane anhydre.

  
On agite le mélange pendant 2 heures, puis on récupère le précipité résultant par filtration, on le rince à l'éther éthylique et on le sèche pour obtenir 3,4 g de trans-6-benzyloxy-2-tert.io-

  
 <EMI ID=329.1> 

  
lène 0-sulfonate sous forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 232 - 234[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=330.1>  Exemple de référence 105 

  
D'une manière identique à celle de l'exemple de

  
 <EMI ID=331.1> 

  
sulfonate à partir du 6-benzyloxy-l,2-isopropylimino-5-méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Poudre blanche :

  
 <EMI ID=332.1> 

  

 <EMI ID=333.1> 


  
Exemple de référence 106

  
A une solution de 1,21 g de 6-benzyloxy-1,2-isopropylimino-5-méthoxycarbonyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans
100 ml de dioxane anhydre, on ajoute 20 ml d'acide acétique glacial que l'on chauffe le mélange à 60[deg.]C pendant 30 minutes.

  
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et l'on fait recristalliser le résidu dans un mélange éther éthylique-n-hexane pour obtenir 1,39 g d'acétate de trans-1-acéto-

  
 <EMI ID=334.1> 

  
tréhydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à
106 - 109[deg.]C.

  

 <EMI ID=335.1> 


  
Exemple de référence 107

  
A une suspension de 1,5 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=336.1> 

  
hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans
50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, tout en agitant, 1,0 g d'aluminohydrure de lithium et l'on porte au reflux le mélange  tout en agitant pendant 1 heure et demie. Après refroidisse-

  
 <EMI ID=337.1> 

  
composer le réactif en excès et on le rend alcalin avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On filtre les insolubles et l'on sèche le filtrat, on le concentre sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 ml d'acide chlorhydrique alcoolique, et, après addition d'éther éthylique, on laisse la solution au repos à température ambiante pour obtenir 0,7 g de chlorhydrate de trans-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-diméthylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 220 - 222[deg.]C
(décomposition).

  
Exemple de référence 108

  
On ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide acétique anhydre à une solution de 2,0 g d'oxalate de trans-2-amino-6- <EMI ID=338.1> 

  
dronaphtalène dans 50 ml de méthanol tout en refroidissant par de la glace et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on le rend alcalin avec l'hydrogèno-carbonate de sodium .

  
On extrait le précipité résultant, on le lave à l'eau et on le concentre sous pression réduite. On fait recristalliser les cristaux bruts résultants dans de l'éther éthylique pour obtenir 2,0 g de trans-2-acétylamino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-méthylamino)-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion:
125 - 127[deg.]C.

  

 <EMI ID=339.1> 


  
Exemple de référence 109

  
De la même manière que dans l'exemple de référence 103, on traite le trans- 2-amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-

  
 <EMI ID=340.1> 

  
Point de fusion : 119 - 120[deg.]C.

Exemple 1

  
Dans 10 ml d'éthanol, on met en suspension 100 mg de borohydrure de sodium et, tout en agitant, on ajoute 200 mg

  
 <EMI ID=341.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, temps après lequel, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium et d'acétate d'éthyle. On prend la couche d'acétate d'éthyle, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On sépare ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et l'on fait recristalliser le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-éthanol., Le

  
procédé ci-dessus donne le trans-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-hydro-

  
 <EMI ID=342.1> 

  
forme de cristaux blancs. Rendement 128 mg : Point de fusion : 138 - 139[deg.]C. 

  

 <EMI ID=343.1> 

Exemple 2

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 1, on réduit 500 mg de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-for-

  
 <EMI ID=344.1> 

  
lène sous forme de cristaux blancs. Rendement 260 mg. Point de fusion : 148 - 150[deg.]C. 

  

 <EMI ID=345.1> 

Exemple 3

  
Dans 80 ml d'éthanol, on dissout 300 mg de borohydrure de sodium et, tout en agitant à la tempérarure ambiante,

  
 <EMI ID=346.1> 

  
isopropylamino-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, temps après lequel on le concentre à environ 10 ml sous pression réduite.

  
Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on extrait le concentré avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de_sodium et on la sèche. On sépare le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu. Au repos, on obtient le trans-

  
 <EMI ID=347.1> 

  
hydronaphtalène sous forme de cristaux blancs. Rendement : 2,8 g. Point de fusion : 141-143[deg.]C. Le chlorhydrate du composé cidessus donne des prismes incolores (à partir du méthanol)

  
 <EMI ID=348.1> 

  

 <EMI ID=349.1> 

Exemple 4 

  
De la même manière que dans l'exemple 3, on réduit

  
 <EMI ID=350.1> 

  
xy-l(2H)-naphtalènone pour obtenir 700 mg de chlorhydrate de  <EMI ID=351.1> 

  
naphtalène. Prismes incolores fondant à 272-276[deg.]C (décomp.).

  

 <EMI ID=352.1> 

Exemple 5

  
De la même manière que dans l'exemple 3, on réduit
200 mg de 2-acétylamino-5-acétoxyméthyl-6-benzyloxy-3,4-dihydrol(2H)-naphtalènone pour obtenir le trans-2-acétoxy-5-acétoxy-

  
 <EMI ID=353.1> 

  
forme de prismes incolores. Rendement 76 mg ; point de fusion : 190 - 194[deg.]C.

  

 <EMI ID=354.1> 

Exemple 6

  
 <EMI ID=355.1> 

  
on réduit 1,4 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-mé-

  
 <EMI ID=356.1> 

  
tétrahydronaphtalène sous forme de prismes incolores fondant à 124-126[deg.]C.

  

 <EMI ID=357.1> 

Exemple 7

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 3, on traite le chlorhydrate de &#65533; -amino-6-benzoyloxy-5nitro-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone pour obtenir le chlorhydrate de trans-2-amino-6-benzyloxy-5-nitro-l-hydroxy-l,2,3,4tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 213 - 215[deg.]C.

  

 <EMI ID=358.1> 
 

Exemple 8

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 3,

  
on réduit 150 mg de chlorhydrate de 6-hydroxy-5-hydroxyméthyl-2-

  
 <EMI ID=359.1> 

  
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux blancs fondant à 182 - 185[deg.]C (décomposition).

Exemple 9

  
 <EMI ID=360.1> 

  
on obtient 85 mg de trans-2-amino-5-éthoxyméthyl-l-hydroxy-6méthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène à partir de 200 mg de chlorhydrate de 2-amino-5-éthoxyméthyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-

  
 <EMI ID=361.1> 

  

 <EMI ID=362.1> 

Exemple 10

  
On ajoute 0,3 g de borohydrure de sodium à une solution de 0,6 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-(N-

  
 <EMI ID=363.1> 

  
dans 10 ml de méthanol, on agite le mélange tout en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 'le l'acide chlorhydrique alcoolique et il se forme,par addition &#65533;éther éthylique, des cristaux que l'on récupère par filtration. Le procédé donne 0,5 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-métha-

  
 <EMI ID=364.1> 

  
forme d'aiguilles incolores fondant à 205 - 207[deg.]C.

  

 <EMI ID=365.1> 

Exemple 11

  
De la manière identique à celle de l'exemple 10, et en convertissant le produit résultant en acétate, on obtient

  
 <EMI ID=366.1>   <EMI ID=367.1> 

  
Spectre de masse (m/e): 361 (le) 

Exemple 12

  
De -le. même manière que dans l'exemple 10 et en convertissant le produit résultant en oxalate, on obtient l'oxa-

  
 <EMI ID=368.1> 

  

 <EMI ID=369.1> 

Exemple 13

  
 <EMI ID=370.1> 

  
ml de méthanol, on ajoute 1,3 g de borohydrure de sodium et l'on agite le mélange à température ambiante pendant 30 mn.

  
 <EMI ID=371.1> 

  
l'extraction par de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche et on la concentre sous pression réduite. On dissout le résidu huileux dans une petite quantité d'acide chlorhydrique alcoolique. On traite la solution avec du charbon activé et, ensuite, on ajoute de l'éther éthylique.

  
On récupère les cristaux résultants par filtration. Le procédé donne, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 213 - 215[deg.]C, 6,0 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-nitro-l-hydroxy-

  
 <EMI ID=372.1> 

  

 <EMI ID=373.1> 

Exemple 14

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 13, on obtient, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 241-246[deg.]C 1,7 g de chlorhydrate de 2-benzylamino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5nitro-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à partir de 2,0 g de 2-benzylamino-6-benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalènone. 

  

 <EMI ID=374.1> 

Exemple 15

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 13, on obtient, sous forme d'aiguilles incolores fondant à 268-

  
 <EMI ID=375.1> 

  
3,4-dihydro-l(2H)-naphtalènone.

  

 <EMI ID=376.1> 

Exemple 16

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 13, on réduit 0,7 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-chloro3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone pour obtenir 0,5 g de chlorhydra-

  
 <EMI ID=377.1> 

  
dronaphtalène sous forme de prismes incolores fondant à 277 -

  
 <EMI ID=378.1> 

  

 <EMI ID=379.1> 

Exemple 17

  
Dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 2 ml-de triéthylamine on dissout 200 mg de chlorhydrate de 6-hydroxy-5-hydroxyméthyl-2-isopropylamino-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone et,

  
 <EMI ID=380.1> 

  
la solution dans un courant d'hydrogène pendant 15 heures. On sépare par filtration le catalyseur et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans le tétrahydrofurane. On sépare par filtration les insolubles et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle. Le produit donne des cristaux incolores de l,6-dihydroxy-5-hydroxy-

  
 <EMI ID=381.1> 

  
identique au produit obtenu selon le procédé de l'exemple 71 .

  
 <EMI ID=382.1>  

  
 <EMI ID=383.1> 

  
On met en oeuvre le procédé identique à celui de l'exemple 17 en utilisant le chlorhydrate de 6-hydroxy-5-(2-

  
 <EMI ID=384.1> 

  
pylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre cristalline incolore. 

  

 <EMI ID=385.1> 


  
Exemples 19 - 22

  
Les résultats mis en évidence par le tableau ci-après sont obtenus par le procédé identique à celui décrit dans l'exemple 17. 

  

 <EMI ID=386.1> 


  

 <EMI ID=387.1> 
 

Exemple 23

  
On dissout dans 10 ml d'eau, 0,5 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-méthanesulfonylamino) <EMI ID=388.1>  d'oxyde de platine, on effectue la réduction catalytique à température et pression atmosphériques. Après observation d'une quantité stoechiométrique d'hydrogène, on sépare par filtration le catalyseur et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol, on le fait suivre de l'addition d'éther éthylique. On récupère par filtration les aiguilles blanches résultantes. Le procédé donne 0,15 g de chlorhydrate de 2-amino-l,6-dihydroxy-5-métha-

  
 <EMI ID=389.1> 

  
233-235[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=390.1> 

Exemple 24

  
A une solution de 0,5 g de chlorhydrate de 2-benzylamino-6-benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-1(2H) naphtalénone dans 10 ml d'éthanol on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique alcoolique et 0,5 g d'oxyde de platine et l'on effectue la réduction catalytique. Après que l'hydrogène ait cessé d'être absorbé, on sépare par filtration le catalyseur et l'on ajoute de l'éther éthylique au filtrat, à la suite de quoi des cristaux incolores se séparent. On récupère les cristaux par filtration, on les rince avec de l'éther éthylique et on les sèche. Le produit donne 0,2 g de chlorhydrate de 5-amino-2-cyclohexylméthylamino-1,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 230 - 234[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=391.1> 


  
 <EMI ID=392.1> 

  
A 10 ml d'une solution aqueuse contenant 0,5 g de 2-amino-6-benzyloxy-5-nitro-3,4-dihydro-1(2H)naphtalènone on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 0,25 g d'oxyde de platine et l'on effectue la réduction catalytique. 

  
Après que la quantité stoechiométrique d'hydrogène ait été absorbée, on sépare par filtration le catalyseur et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans une faible quantité d'éthanol, on fait suivre de l'addition d'éther éthylique.On récupère les cristaux résultants par filtration. Le procédé donne 0,3 g de chlorhydrate de 2,5-dia-

  
 <EMI ID=393.1> 

  
prismes incolores de point de fusion supérieur à 300[deg.]C.

  

 <EMI ID=394.1> 

Exemple 26

  
Dans 10 ml de méthanol on dissout 1 g de 6-benzy-

  
 <EMI ID=395.1> 

  
lénone et on effectue la réduction catalytique en présence de 0,1 g de palladium-sur-carbone à 5 % comme catalyseur jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'hydrogène absorbé. On sépare par filtration le catalyseur et l'on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans une faible quantité d'acide chlorhydrique éthanolique et on ajoute ensuite de l'éther éthylique par petites fractions, à-la suite de quoi des aiguilles incolores se séparent. Le procédé donne 0,5 g de chlorhydrate de 2-amino-l,6-dihydroxy-5-méthanesulfonylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène de point de fusion 233-235[deg.]C (décomposition). La fusion de ce produit avec le produit selon l'exemple 23 ne montre aucune diminutition du point de fusion. Les deux produits sont également identiques du point de vue du spectre d'absorption infrarouge.

Exemple 27

  
De la même manière que dans l'exemple 26, on réduit 0,5 g de 6-benzyloxy-5-méthanesulfonylméthyl-2-oxyimino3,4-dihydro-l(2H)naphtalénone pour obtenir 0,2 g de chlorhy-

  
 <EMI ID=396.1> 

  
tétrahydronaphtalène. Poudre amorphe incolore.

  

 <EMI ID=397.1> 
 

Exemple 28

  
Dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 20 ml d'acétone, on dissout 1 g de 6-benzyloxy-2-oxyimino-5-méthanesulfonylamino-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone et, sous addition de 0,2 g de triéthalamine et de 0,5 g de palladium-sur-carbone à

  
5 %, on effectue la réduction catalytique dans un courant d'hydrogène. On sépare par filtration le catalyseur et l'on ajoute

  
de l'acide chlorhydrique éthanolique au filtrat. On concentre

  
le mélange à siccité sous pression réduite et on lave le concentrat avec une petite quantité de chloroforme et on le recristallise dans le mélange éthanol-éther éthylique. Le procédé donne 0,2 g de chlorhydrate de 1,6-dihydroxy-2-isopropylamino-5-

  
 <EMI ID=398.1> 

  
fusion : 210-213[deg.]C.

Exemple 29

  
A 150 ml de benzène, on ajoute 2,5 g de 6-benzyloxy-2,5-dinitro-3,4-dihydro-1 (2H)-naphtalénone, on fait suivre de l'addition goutte à goutte de 26 g d'une solution benzénique à 70 % de bis(2-méthoxyéthoxy)alumino-hydrure de sodium. On porte le mélange au reflux pendant 6 heures et on fait suivre de l'addition de 70 ml d'eau, on filtre le mélange. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite et l'on dissout le résidu dans 100 ml de méthanol. Sous addition de 1 g de palladiumsur-carbone à 5 %, on réduit catalytiquement la solution dans un courant d'hydrogène. On sépare par filtration le catalyseur et l'on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans une faible quantité d'acide chlorhydrique éthanolique et on fait suivre de l'addition d'éther éthylique.

   Le procédé donne 0,8 g de chlorhydrate de 2,5-diamino-l,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant au-dessus de 300[deg.]C.

Exemple 30

  
Dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2N on dissout

  
 <EMI ID=399.1> 

  
pylamino-3,4-dihydro-l-(2H)-naphtalénone et sous addition de
100 mg de palladium-sur-carbone à 5 %, on agite la solution dans un courant d'hydrogène pendant 4 heures. Après que l'hydrogène ait cessé d'être absorbé, on sépare par filtration le catalyseur et l'on concentre le filtrat sous pression réduite et à une température n'excédant pas 40[deg.]C. On fait ensuite recristal- <EMI ID=400.1> 

  
liser le résidu dans un mélange éthanol-éther. Le procédé donne le chlorhydrate de l,6-dihydroxy-2-isopropylamino-5-méthyl-l,2,3 4-tétrahydronaphtalène sous forme de poudre incolore. Rendement 152 mg.

  

 <EMI ID=401.1> 

Exemple 31

  
Dans un mélange de 10 ml d'acétone et 10 ml d'é-

  
 <EMI ID=402.1> 

  
isopropylidèneamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et, sous addition de 0,1 g de palladium-sur-carbone à 5 %, on effectue la réduction catalytique dans un courant d'hydrogène jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'hydrogène absorbé. On sépare par filtration le catalyseur et l'on concentre le filtrat à siccité et l'on dissout le résidu dans une faible quantité d'acide chlorhydrique éthanolique. On fait suivre de l'addition de 20 ml d'éther éthylique. On récupère les cristaux résultants par filtration . Le procédé donne 0,2 g de chlorhydrate de 5-chloro-2-isopropylamino1,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 204 - 205[deg.]C. La fusion du mélange de ce produit avec le produit selon l'exemple 69 ne montre aucune diminution du point de fusion.

Exemple 32

  
Dans un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml d'acétone, on dissout 0,3 g de 6-benzyloxy-5-chloro-2-isopropyli-

  
 <EMI ID=403.1> 

  
0,1 g de palladium-sur-carbone à 5 %, on effectue la réduction catalytique jusqu'à ce que plus d'hydrogène ne soit absorbé. Après cela, on traite le mélange réactionnel de la même manière que dans l'exemple 31 pour obtenir 0,1 g de chlorhydrate de 5chloro-2-isopropylamino-l,6-dihydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphta'lène de point de fusion 204 - 205[deg.]C.

Exemple 33

  
A une solution de 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-5-(N-benzoyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)naphtalénone dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,5 g de borohydrure de sodium et on agite le mélange tout en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes. On mélange le produit réactionnel avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate  <EMI ID=404.1> 

  
centre sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu à partir d'un mélange acétate d éthyle-éther éthylique pour obtenir 0,6 g de trans-2-amino-5-(N-benzoyl-N-méthylamino)-6-

  
 <EMI ID=405.1> 

  
de prismes incolores fondant à 192-194[deg.]C.

  

 <EMI ID=406.1> 

Exemple 34

  
A une solution de 1,2 g de trans-6-benzyloxy-5-
(N-benzyl-N-méthylamino)-2-éthoxycarbonylamino-1-hydroxy-1,2,3, 4-tétrahydronaphtalène dans 50 ml de tétrahydrofurane on ajoute 0,6 g d'alumino-hydrure de lithium et l'on porte au reflux le mélange tout en agitant pendant 2 heures. Après refroidissement, on mélange le produit réactionnel avec de l'eau pour décomposer le réactif en excès et l'on sépare par filtration les insolubles. On sèche le filtrat et on concentre sous pression réduite. On dissout la substance huileuse résultante dans 10 ml de méthanol et, après l'addition d'une solution éthérée d'acide oxalique, on laisse au repos à température ambiante. Le procédé donne 1,0 g d'oxalate de trans- 6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-méth;,-

  
 <EMI ID=407.1> 

  
point de fusion 191 - 192[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=408.1> 

Exemple 35

  
On soumet au même procédé de réduction que décrit dans l'exemple 34, 1,2 g de trans-2-acétylamino-6-benzyloxy-5-

  
 <EMI ID=409.1> 

  
178 - 180[deg.]C.

  

 <EMI ID=410.1> 
 

  
 <EMI ID=411.1> 

  
Dans 640 ml de benzène on met en suspension 31 g de 5-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-l-(p-to-

  
 <EMI ID=412.1> 

  
te goutte à goutte-tout en refroidissant par de la glace une solution d'éthoxyde de potassium, préparée à partir de 2,6 g de potassium métal et de 78 ml d'éthanol. On laisse au repos le mélange réactionnel dans le froid pendant 3 jours et l'on sépare par filtration les cristaux résultants. Au filtrat on

  
 <EMI ID=413.1> 

  
ne concentration sous pression réduite à température n'excédant

  
 <EMI ID=414.1> 

  
 <EMI ID=415.1> 

  
dissant par de la glace, on ajoute 10 g de borohydrure de sodium. Après agitation pendant 1 heure, on ajoute 1 litre d'eau et l'on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau , on le sèche et on le concentre sous pression réduite.On dissout le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique alcoolique et l'on fait suivre du traitement avec le charbon activé, on ajoute de l'éther éthylique. Au repos, on obtient 7,5 g de chlorhydrate de trans- 2-amino-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à.145 - 147[deg.]C.

  

 <EMI ID=416.1> 

Exemple 37

  
Dans un mélange de 15 ml d'acétone et de 20 ml d'éthanol on dissout 450 mg de chlorhydrate de trans-2-amino-6-

  
 <EMI ID=417.1> 

  
tandis que l'on introduit l'azote gazeux, on ajoute 150 mg du produit d'addition du complexe cyano-borohydrure de lithiumdioxane par faibles portions à 5 - 10[deg.]C. Après agitation pendant 2 heures, on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et l'on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave les couches d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. On sépare par distillation, le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange éthanol-acétate d'éthyle. Le procédé donne des cristaux blancs de trans-6-benzyloxy-5-

  
 <EMI ID=418.1> 

  
Ce composé est en accord avec l'échantillon selon le procédé de l'exemple 3. Rendement 297 mg.

Exemple 38

  
 <EMI ID=419.1> 
-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans <EMI ID=420.1> 

  
thium dans 150 ml d'acétone et l'on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute le mélange réactionnel &#65533; l'eau et on récupère les cristaux résultants par filtration, on les rince à l'eau, on les sèche et on les dissout dans de l'acide chlorhydrique alcoolique. Après traitement avec le charbon activé, on ajoute de l'éther éthylique à la suite de quoi on obtient 4,7 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-2-isopropylamino-5-nitro-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 268 - 270[deg.]C.

Exemple 39

  
On effectue le procédé identique à celui de l'exemple 37 en utilisant 0,3 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzy-

  
 <EMI ID=421.1> 

  
2-iso-propylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de poudre amorphe.

  

 <EMI ID=422.1> 


  
 <EMI ID=423.1> 

  
De la même manière que dans l'exemple 37, on réduit en présence de 10 ml d'acétone, 300 mg de trans-2-amino-

  
 <EMI ID=424.1> 

  
talène pour obtenir 250 mg de trans-6-benzyloxy-1-hydroxy5-hydroxyméthyl-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 

  
 <EMI ID=425.1> 

Exemple 41

  
De la même manière que dans l'exemple 37, on réduit en présence de 30 ml d'acétone, 0,5 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=426.1> 

  
sous forme d'aiguilles incolores fondant à 265-267[deg.]C.

  

 <EMI ID=427.1> 

Exemples 42 - 45

  
Par le procédé identique à celui de l'exemple 37, on obtient les produits indiqués dans le tableau ci-dessous : 

  

 <EMI ID=428.1> 
 

  

 <EMI ID=429.1> 

Exemple 46

  
Un procédé identique à celui de l'exemple 37

  
est conduit en utilisant 450 mg de chlorhydrate de 2-amino-5cyano-1,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène pour ootenir des cristaux incolores de 5-cyano-l,6-dihydroxy-2-isopropylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 183 - 185[deg.]C
(décomposition). La fusion du mélange de ce composé avec un échantillon suivant l'exemple 73 ne montre aucune diminution du point de fusion. Les deux produits sont également identiques dans le spectre RMN . Rendement 300 mg.

Exemple 47 

  
Un procédé identique à celui de l'exemple 37 est conduit en utilisant 0,5 g de 2-amino-l,6-dihydroxy-5-uréido1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et l'on dissout le produit huileux résultant dans l'acide chlorhydrique méthanolique. On fait suivre de l'addition d'acétone.

  
Le procédé donne 0,2 g de chlorhydrate de 1,6-di-

  
 <EMI ID=430.1> 

  
Point de fusion 198 - 200[deg.]C (décomposition). La fusion du mélange de ce produit avec un échantillon selon l'exemple 127 ne montre aucune diminution du point de fusion.

Exemple 48

  
A une solution de 0,5 g de chlorhydrate de 2-ami-

  
 <EMI ID=431.1>  2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 5 ml d'acétone et 0,3 g de cyanoborohydrure de lithium et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. A ce mélange réactionnel on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 %, on fait suivre de l'addition d'une faible quantité d'eau. On rend la solution alcaline avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique alcoolique, on fait suivre de l'addition d'éther éthylique.

   On récupère les cristaux résultants par filtration.Le procédé donne 0,3 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-méthanesulfonylamino)-l-hydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tétra-hydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 212-214[deg.]C.

  

 <EMI ID=432.1> 

Exemple 49

  
De la même manière que dans l'exemple 48, on réduit en présence d'acétone 2,0 g de chlorhydrate de trans-2-amino

  
 <EMI ID=433.1> 

  
2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion :

  
 <EMI ID=434.1> 

  

 <EMI ID=435.1> 

Exemple 50

  
A une solution de 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans
30 ml de méthanol, on ajoute 3,0 g de phénylacétone et 1,0 g de cyanoborohydrure de sodium et l'on agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures- On fait suivre de l'addition d'eau, on mélange le produit réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on le rend alcalin avec du bicarbonate dn sodium. On extrait le résidu huileux par l'acétate d'éthyle et

  
on lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique alcoolique, on fait suivre de l'addition d'éther éthylique. On récupère les cristaux résultants par filtration et on les sèche. Le procédé donne 0,8 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-1-hydroxy2-(a-méthylphénethylamino)-5-nitro-l,2,3,4-tétra-hydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 204 - 206[deg.]C.

  

 <EMI ID=436.1> 

Exemple 51

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 50,

  
 <EMI ID=437.1> 

  
5-nitro-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 232-235[deg.]C.

  

 <EMI ID=438.1> 

Exemple 52

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 50, on réduit en présence de 3,0 g de p-méthoxyphénylacétone, le

  
 <EMI ID=439.1> 

  
nitro-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 228 - 230[deg.]C.

  

 <EMI ID=440.1> 

Exemple 53

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 50,

  
 <EMI ID=441.1> 

  
de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3, 4-tétrahydronaphtalène pour obtenir 0,7 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=442.1> 

  
tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 195 - 197[deg.]C. 

  

 <EMI ID=443.1> 

Exemple 54

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 50, on réduit en présence de 1,0 g de dimère acroléine 1,0 g de

  
 <EMI ID=444.1> 

  
tétrahydronaphtalène pour obtenir 0,4 g de 6-benzyloxy-l-hydroxy5-nitro-2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-méthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à
175 - 178[deg.]C.

  

 <EMI ID=445.1> 

Exemple 55

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 50, on réduit en présence de 3,0 g de cyclohexanone 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène pour obtenir 0,7 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-2-cyclohexylamino-l-hydroxy-5-nitro-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores(recristallisé dans éthanol-ester éthylique) fondant à 271-273[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=446.1> 

Exemple 56

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 50, on réduit en présence de 30 ml de cyclohexanone, 1,0 g de chlorhydrate de trans-2-amino-6-benzyloxy-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-

  
 <EMI ID=447.1> 

  
phtalène. Point de fusion : 152 - 153[deg.]C (décomposition) . 

  

 <EMI ID=448.1> 
 

  
 <EMI ID=449.1> 

  

 <EMI ID=450.1> 

Exemple 58

  
A une solution de 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-

  
 <EMI ID=451.1> 

  
30 ml de méthanol, on ajoute 1,0 g de 3-indolylacétone et 1,0 g de cyanoborohydrure de lithium et l'on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. On dilue le mélange réactionnel par de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. Ou purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur

  
 <EMI ID=452.1> 

  
rer 0,5 g d'un produit huileux. On traite cette huile par l'acide chlorhydrique alcoolique et on fait recristalliser le chlorhydrate résultant dans un mélange méthanol-éther éthylique. Le procédé donne,sous forme d'aiguilles rouge pâle fondant à 216 - 217[deg.]C, 0,5 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-1-hydroxy-2-(2-(3-indolyl)1-méthyl)éthylamino-5-nitro-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène .

  

 <EMI ID=453.1> 

Exemple 59

  
Dans 20 ml de méthanol on dissout 1,0 g de trans-

  
 <EMI ID=454.1> 

  
dronaphtalène, on fait suivre de l'addition de 500 mg de cyclobutanone. Tout en refroidissant par de la glace, on ajoute 500 mg de cyanoborohydrure de lithium et l'on agite le mélange pendant 3 heures, temps après lequel on concentre sous pression réduite. On dilue le résidu par l'eau et on l'extrait à l'acétate  <EMI ID=455.1> 

  
la concentre sous pression réduite. On fait recristalliser le résidu dans le mélange acétate d'éthyle-n-hexane. Le procédé

  
 <EMI ID=456.1> 

  
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène..

  

 <EMI ID=457.1> 


  
 <EMI ID=458.1> 

  
D'une manière identique à celle de l'exemple 59, on obtient les produits listés ci-dessous dans le tableau en ré-  duisant le trans-2-amino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-méthoxycatbo-, 

  
 <EMI ID=459.1> 

  

 <EMI ID=460.1> 
 

  

 <EMI ID=461.1> 
 

  

 <EMI ID=462.1> 


  

 <EMI ID=463.1> 
 

Exemple 64

  
que

  
On réduit de la même façon/décrite dans l'exemple 59, 712mg

  
 <EMI ID=464.1> 

  
forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 86-91[deg.]C
(recristallisé à partir d'un mélange acétate d'éthyl-éther éthylique). 

  

 <EMI ID=465.1> 

Exemple 65

  
De la même façon que décrite dans l'exemple 59, on réduit

  
 <EMI ID=466.1> 

  
nitro-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène en présence de 1,0 g de cyclobutanone pour obtenir 0,7 g de chlorhydrate de trans-6-benzyloxy-

  
 <EMI ID=467.1> 

  
sous forme- d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 242-
244[deg.]C.

  

 <EMI ID=468.1> 

Exemple 66

  
De la même manière que décrite dans l'exemple 59, on réduit

  
 <EMI ID=469.1> 

  
méthylamlno)-6-benzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en présence de 1,0 g de cyclobutanone pour obtenir l'oxalate de trans-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-amino)-6-benzyloxy-2-cyclo-

  
 <EMI ID=470.1> 

  
que
 <EMI ID=471.1> 
  <EMI ID=472.1> 

  
agitation, le mélange est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont auditionnés au résidu.

  
 <EMI ID=473.1> 

  
concentrée sous pression réduite.

  
Le résidu est recristallisé à partir du mélange acétate d'éthyln-hexane pour obtenir le trans-6-benzyloxy-2-isopropylamino-1-

  
 <EMI ID=474.1> 

  
d'aiguilles incolores fondant à 91-92[deg.]C.-

  

 <EMI ID=475.1> 

Exemple 68

  
 <EMI ID=476.1> 

  
dans 100 ml d'eau et la solution est rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium et extraite avec de l'acétate d'éthyle.

  
L'extrait est lavé avec de l'eau, séché,concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans un mélange de 60 ml de méthanol et 180 ml d'acétone. Après l'addition de 1 ml d'acide chlorhydrique alcoolique, 6,0 g de cyanoborohydrure de lithium sont additionnés à la solution et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures, au bout desquelles, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % pour décomposer l'excès du réactif..Le mélange réactionnel est mélangé avec 300 ml d'eau, rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau séché et concentré sous pression réduite.

   Le résidu est dissous dans 10ml de méthanol mélangé à une solution éthérée d'acide oxalique et la solution est maintenue à température ambiante de façon à obtenir 4,2 g d'oxalate de trans-5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzvloxv-

  
 <EMI ID=477.1> 

  

 <EMI ID=478.1> 
 

Exemple 69

  
On additionne à 3 ml d'acide trifluoroacétique , 0,3 g

  
 <EMI ID=479.1> 

  
marie à 80[deg.]C pendant 1 heure. L'acide trifluoraacétique, est séparé par distillation sous pression réduite, et une faible quantité d'acide chlorhydrique éthanolique, est additionnée au résidu, ladite addition étant suivie par l'addition d'éther éthylique.

  
Les cristaux résultants, sont recristallisés à partir du mélange éthanol-éther éthylique. Ce procédé permet d'obtenir 0,1 g de chlorhydrate de 5-chloro-2-isopropylamino-l,6-dihydroxy-l,2,3,4tétrâhydronaphtalène dont le point de fusion est de 204-205[deg.]C.

  

 <EMI ID=480.1> 

Exemple 70

  
On additionne à 20 ml de benzène, lg de 5-chloro-l-hydroxy-

  
 <EMI ID=481.1> 

  
 <EMI ID=482.1> 

  
3 heures. Le mélange est extrait avec 5 ml d'acide chlorhydrique

  
à 1% et la phase aqueuse est filtrée, pour éliminer les insolubles. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite et le résidu est extrait avec 5ml d'éthanol, puis additionné d'éther éthylique. Le procédé permet d'obtenir 0,3 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=483.1> 

  
lène sous forme de précipité. Ce produit est recristallisé à partir du mélange éthanol-éther éthylique. Le point de fusion est de
204-205[deg.]C. Une fusion du mélange avec le produit suivant l'exemple
69, permet de constater aucune diminution de point de fusion.

Exemple 71

  
On additionne à 20 ml d'éthanol 30 mg de palladium sur

  
une 

  
charbon actif à 5% suivi par/purge avec l'hydrogène. On mélange

  
 <EMI ID=484.1> 

  
méthyl-2-isopropylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, puis l'on secoue dans un courant d'hydrogène à température ambiante.

  
En 1 heure, environ 9 ml d'hydrogène ont été absorbés.

  
Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir du mélange éthanol-acétate d'éthyle. Ce prqcédé ci-dessus permet

  
 <EMI ID=485.1> 

  
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux blancs. 

  
Le rendement est de 55 mg, le point de fusion de 182-185[deg.]C
(décomposition).

  

 <EMI ID=486.1> 

Exemple 72

  
De la même manière que celle décrite dans l'exemple 71, on procède à l'hydrogénation catalytique de 86 mg de trans-2amino-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-hydroxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydro-

  
 <EMI ID=487.1> 

  
méthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène. L'anisate de ce composé, après

  
 <EMI ID=488.1> 

  
lieu \ la formation de prismes blancs. Le rendement est de 43 mg, le point de fusion de 120-123[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=489.1> 

Exemple 73

  
 <EMI ID=490.1> 

  
3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux blancs.

  
Le recristallisation est effectuée à partir du mélange

  
 <EMI ID=491.1> 

  
 <EMI ID=492.1> 

  

 <EMI ID=493.1> 

Exemple 74

  
 <EMI ID=494.1> 

  
réduits catalytiquement de façon similaire à celle décrite dans l'exemple 71 pour obtenir du chlorhydrate de trans-5-cyano-l,6-

  
 <EMI ID=495.1>  

  

 <EMI ID=496.1> 

Exemple 75 

  
De manière similaire à celle déorite dans l'exemple 71,
95 mg de trans-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-5-uréidométhyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont réduits catalytiquement,

  
 <EMI ID=497.1> 

  
rendement est de 48 mg; le point de fusion de 120-122[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=498.1> 

Exemple 76 celle

  
On réduit catalytiquement de façon similaire à/décrite dans l'exemple 71, 0,2 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-5-chloro2-isopropylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, pour

  
 <EMI ID=499.1> 

  
incolores fondant à 204-205[deg.]C. Le procédé de fusion du mélange du produit avec le produit obtenu dans l'exemple 69, indique, aucun abaissement du point de fusion.

Exemple 77

  
On utilise 0,2 g de 6-benzyloxy-l-hydroxy-5-(2-hydroxy-

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
pour obtenir 0,1 g de 1,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyéthyl)-2-isopro-

  
 <EMI ID=502.1> 

  
cristalline incolore.

  

 <EMI ID=503.1> 

Exemple 78

  
On additionne à une solution de 0,3 g de cis-2-(N-benzyl-

  
 <EMI ID=504.1> 

  
hydronaphtalène dans 10 ml d'éthanol, 0,3 g de palladium sur charbon actif à 5% et l'on procède à la réduction catalytique. 

  
 <EMI ID=505.1> 

  
le catalyseur est séparé par filtrat Ion. Au filtrat on additionne une solution éthérée d'acide fumarique puis l'on récupère les-

  
 <EMI ID=506.1> 

  
lène sous forme d'aiguilles légèrement brunes fondant à 198-201[deg.]C
(décomposition).

  

 <EMI ID=507.1> 

Exemple 79

  
De manière similaire à celle décrite dans l'exemple 78,

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1> 

  

 <EMI ID=510.1> 

Exemple 80

  
De manière similaire à celle décrite dans l'exemple 78,

  
 <EMI ID=511.1> 

  
pour obtenir 0,2 g de chlorhydrate de cis-1,6-dihydroxy-2-méthylamino-5-uréido-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, sous forme d'une poudre cristalline.

  

 <EMI ID=512.1> 

Exemple 81

  
On dissout dans 10 ml d'éthanol, 0,2 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-5-(N-benzyl-N-méthanesulfonylamino)-1-hydroxy-2-

  
 <EMI ID=513.1> 

  
0,2 g de palladium sur charbon actif à 10%, on procède à la réduction catalytique. Après que la quantité stoechiométrique d'hydrogène ait été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration puis on additionne de l'éther éthylique. Ce procédé permet d'obtenir 0,1 g de chlorhydrate de 1,6-dihydroxy-2-isopropylamino-5-méthanesulfonyl-

  
 <EMI ID=514.1> 

  
 <EMI ID=515.1>  

  

 <EMI ID=516.1> 

Exemple 82 

  
On dissout dans 70 ml d'éthanol, 0,7 g de chlorhydrate

  
 <EMI ID=517.1> 

  
4-tétrahydronaphtalène et la réduction catalytique est effectuée en présence de 0,7 g de palladium sur charbon actif à 5%. Après que la quantité stoechiométrique d'hydrogène est absorbée/le ca-

  
 <EMI ID=518.1> 

  
chlorhydrique alcoolique au filtrat. Le mélange est concentré sous pression réduite et le résidu est dissous dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique. La solution est maintenue au repos, au froid pendant une nuit, de sorte qu'il se sépare, une poudre cristalline vert pâle. La poudre est récupérée par filtration rincée avec de l'éther et séchée. Ce procédé permet d'obtenir

  
 <EMI ID=519.1> 

  

 <EMI ID=520.1> 

Exemple 83

  
D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple

  
 <EMI ID=521.1> 

  
 <EMI ID=522.1> 

  
fusion est de 198-203[deg.]C(déeomposition) .

  

 <EMI ID=523.1> 

Exemple 84

  
De la même manière que celle décrite dans l'exemple 82,

  
 <EMI ID=524.1>   <EMI ID=525.1> 

  
éther éthylique)

  

 <EMI ID=526.1> 

Exemple 85

  
De la même manière que celle décrite dans l'exemple 82,  0,5 g de 6-benzylcxy-l-hydroxy-2-(2-méthoxyéthylamino)-5-nitro1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, sont réduits catalytiquement et le produit est converti dans son fumarate, pour obtenir 0,2 g de

  
 <EMI ID=527.1> 

  
4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de l62-l64[deg.]C (recristallisation à partir du mélange éthanol-éther éthylique.

  

 <EMI ID=528.1> 


  
 <EMI ID=529.1> 

  
D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple
82, 0,7 g de chlorhydrate de 6-benzyloxy-2-cyclohexylamino-l-hydro-

  
 <EMI ID=530.1> 

  
lores fondant à 206-209[deg.]C.

  

 <EMI ID=531.1> 


  
 <EMI ID=532.1> 

  
De façon similaire à celle décrite dans l'exemple 82, 0,4 g de 6-benzyloxy-1-hydroxy-5-nitro-2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2yl)-méthylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, sont réduits catalytiquement, et le produit est converti dans son fumarate. Le procé-

  
 <EMI ID=533.1> 

  
naphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 185-188[deg.]C
(recristallisation à partir du mélange éthanol éther éthylique).

  

 <EMI ID=534.1> 
 

Exemples 88 à 91

  
Les produits consignés dans le tableau ci-dessus, sont obtenus, par hydrogénation catalytique, du trans-6-benzyloxy-lhydroxy-2-substitué amino-5-nitro-1,2-,3,4-tétrahydronaphtalène correspondant et conversion des composés résultants, en leurs chlorhydrates de manière similaire à celle décrite dans l'exemple
82.

  

 <EMI ID=535.1> 


  

 <EMI ID=536.1> 

Exemple 9?

  
Dans PO ml de méthanol on dissout 200 mg de chlorhy-

  
 <EMI ID=537.1> 

  
trahydronaphtalène, suivi par une addition de 30 mg de palladium sur charbon actif à 5%. Le mélange est agité dans un courant d'hydrogène à température ambiante pendant 30 minutes. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré scus pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir du mélange méthanol acétate d'éthyle. Ce procédé permet d'obtenir des cris-

  
 <EMI ID=538.1>  de fusion de 259-?6l[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=539.1> 


  
 <EMI ID=540.1> 

  
 <EMI ID=541.1> 

  
 <EMI ID=542.1> 

  
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sont réduits catalytiquement pour

  
 <EMI ID=543.1> 

  

 <EMI ID=544.1> 

Exemple 94

  
 <EMI ID=545.1> 

  
 <EMI ID=546.1> 

  
méthanol-acétate d'éthyle).

  

 <EMI ID=547.1> 


  
 <EMI ID=548.1> 

  
 <EMI ID=549.1> 

  
 <EMI ID=550.1> 

  

 <EMI ID=551.1> 
 

Exemple 96

  
 <EMI ID=552.1> 

  
réduit catalytiquement 533 mg de cis-6-benzyloxy-2-tert-butylamlno-

  
 <EMI ID=553.1> 

  
fondant à 163-165[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=554.1> 

Exemple 97

  
De la même manière que décrite dans l'exemple 92, on procède à une hydrogénation catalytique de 747 mg de cis-6-benzy-

  
 <EMI ID=555.1> 

  
tant sous forme de cristaux blancs fondant à 167-169[deg.]C (décomposition). 

  

 <EMI ID=556.1> 

Exemple 98

  
Dans 20ml de.méthanol, on dissout 300 mg de trans- 6-

  
 <EMI ID=557.1> 

  
tétrahydronaphtalène et l'on effectue la réduction catalytique

  
en présence de palladium sur charbon actif à 5%. A partir du moment, où l'hydrogène/est plus absorbé, le catalyseur est séparé par fil-

  
 <EMI ID=558.1> 

  
mélange est concentré sous pression réduite et le résidu est recristallisé à partir du mélange méthanci-acétate d'éthyle. Le procédé permet d'obtenir de l'acétate de trans-2-cyclobutylamino-

  
 <EMI ID=559.1> 

  
forme de plaquettes incolores fondant à l43-l45[deg.]C (décomposition)

  
 <EMI ID=560.1> 

  

 <EMI ID=561.1> 
 

Exemples 99 à 103

  
De la même façon que décrite dans l'exemple 98, les produits consignés dans le tableau ci-dessous, sont obtenus à

  
 <EMI ID=562.1> 

  

 <EMI ID=563.1> 


  

 <EMI ID=564.1> 
 

  

 <EMI ID=565.1> 


  

 <EMI ID=566.1> 
 

  
 <EMI ID=567.1>  même façon que celle décrite dans l'exemple 98 et le produit résultant est converti en chlorhydrate. Le précède permet d'obtenir

  
 <EMI ID=568.1> 

  
2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de prismes incolores (reoristallisé à partir du mélange éthanol-éther isopropylique, le point de fusion est compris entre 197-199[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=569.1> 

Exemple 105

  
 <EMI ID=570.1> 

  
talytiquement de la même façon que décrite dans l'exemple 98 et le produit résultant est converti en dichlorhydrate. Le procédé permet d'obtenir du dichlorhydrate de trans-5-aminométhyl-2-tert-butyl-

  
 <EMI ID=571.1> 

  
 <EMI ID=572.1> 

  
acétated'éthyle) le point de fusion est de 247-250[deg.]C (décor-position). Spectre RMN (DMSO-d6+D20) &#65533; : 4,62(lH,d,J=9Hz)

  

 <EMI ID=573.1> 

Exemple 106

  
De la même façon que décrite dans l'exemple 92, 0,7 g de chlorhydrate de trans-6-benzyloxy-1-hydroxy-2-isopropylamino-5-

  
 <EMI ID=574.1> 

  
lytiquement pour obtenir 0,35 g de chlorhydrate de trans-1,6-dihydroxy-2-isopropylamino-5-diméthylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores dont le point de fusion est de
220-222[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=575.1> 

Exemple 107

  
 <EMI ID=576.1>  <EMI ID=577.1>   <EMI ID=578.1> 

  
hydronaphtalène (recristallisé à partir du mélange méthanol acétate d'éthyle dont le point de fusion est de 172-173[deg.]C.

  
 <EMI ID=579.1> 
 <EMI ID=580.1> 
 b) De la même manière que celle décrite dans l'exemple
98, du trans-6-benzyloxy-l-hydroxy-5-hydroxyméthyl-2-méthylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène est réduit catalytiquement, et le mélange ractionnel est purifié, sans addition d'acide acétique, pour <EMI ID=581.1> 

  
2-méthylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène recristallisé à partir du mélange méthanol-acétate d'éthyle dont le point de fusion est

  
 <EMI ID=582.1> 

  

 <EMI ID=583.1> 

Exemple 108

  
 <EMI ID=584.1> 

  
amino-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-1-hydroxy-

  
 <EMI ID=585.1> 

  
 <EMI ID=586.1> 

  
 <EMI ID=587.1> 

  
phérique. Après que la quantité d'hydrogène stoechiométrique ait été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et 20 ml d'éther éthylique sont additionnés au filtrat. Le mélange est maintenu au repos au froid pour obtenir 0,2 g de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=588.1> 

  
lène sous forme d'aiguilles incolores fondant u-dessus de 300[deg.]C.

  

 <EMI ID=589.1> 
 

Exemple 109

  
 <EMI ID=590.1> 

  
 <EMI ID=591.1> 

  
naphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 218-220[deg.]C
(décomposition).

  

 <EMI ID=592.1> 

Exemple 110

  
De la même façon que décrite dans l'exemple 108, 0,9 g de chlorhydrate de trans-6-benzyloxy-5-(N-benzoyloxycarbonyl-N-

  
 <EMI ID=593.1> 

  
forme d'aiguilles incolores fondant à 2l6-?l8[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=594.1> 

Exemple 111

  
On met en suspension dans 30 ml de méthanol, 250 mg de

  
 <EMI ID=595.1> 

  
actif à 5% et le mélange est agité dans un courant d'hydrogène à température ambiante pendant 30 minutes. Après la réaction, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite, le procédé permet d'obtenir du chlorhydrate

  
 <EMI ID=596.1> 

  
sous forme de précipité blanc. Le recristallisation s'effectue à partir d'un mélange éthanol- acétate d'éthyle et permet d'obtenir des cristaux incolores fondant à 226-227[deg.]C (décomposition). Le rendement est de 112 mg.

  

 <EMI ID=597.1> 
 

Exemple 112

  
De la même manière.que celle décrite dans l'exemple
111,150 mg de chlorhydrate de trans-6-benzyloxy-2-(N-benzyl-N-

  
 <EMI ID=598.1> 

  
mélange éthanol-acétate d'éthyle, permet d'obtenir des prismes

  
 <EMI ID=599.1> 

  
de 65 mg.

  

 <EMI ID=600.1> 


  
 <EMI ID=601.1> 

  
De la même manière que celle décrite dans l'exempte

  
 <EMI ID=602.1> 

  
forme d'une poudre amorphe.

  

 <EMI ID=603.1> 


  
 <EMI ID=604.1> 

  
 <EMI ID=605.1> 

  
effectuée à pression atmosphérique et température- ambiants. Après que la quantité d'hydrogène stoechiométrique ait été absorbée,

  
le catalyseur est séparé par filtration et la solution éthérée d'acide fumarique est additionnée au filtrat pour préparer le fumarate. La solution est concentrée jusqu'à moitié de son volume sous pression réduite puis additionnée par de l'éther éthylique.

  
 <EMI ID=606.1> 

  
 <EMI ID=607.1> 

  

 <EMI ID=608.1> 
 

  

 <EMI ID=609.1> 

Exemple 115

  
De la même manière que celle décrite dans l'exemple
114, 0,9 g de 6-benzyloxy-2-tert-butylamino-1-hydroxy-5-nitro-1,2, 3,4-tétrahydronaphtalène sont réduits catalytiquement pour obtenir 0,4 g de fumarate de 5-amino-2-tert-butylamino-1,6-dihydroxy-1,2,3, 4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant au-dessus de 300[deg.]C;

  

 <EMI ID=610.1> 

Exemple 116

  
 <EMI ID=611.1> 

  
catalytiquement de la même façon que celle décrite dans l'exemple
114 et le produit résultant, est converti dans son chlorhydrate.

  
Le procédé permet d'obtenir 3,5 g de chlorhydrate de trans-5-amino-

  
 <EMI ID=612.1> 

  
forme d'aiguilles incolores fondant à 220-222[deg.]C.

  

 <EMI ID=613.1> 

Exemple 117

  
0,7 g de chlorhydrate de trans-6-benzyloxy-?-cyclobutyl-

  
 <EMI ID=614.1> 

  
catalytiquement de la même façon que décrite dans l'exemple 114 et , le produit est converti dans son chlorhydrate. Le procédé permet

  
 <EMI ID=615.1> 

  
1,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 205-207[deg.]C (décomposition). 

  

 <EMI ID=616.1> 

Exemple 118

  
200 mg d'acétate de 2-amino-6-benzyloxy-1-hydroxy-5-

  
 <EMI ID=617.1> 

  
dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 0,5 ml d'eau et hydrogéné catalytiquement, en utilisant du palladium sur charbon actif à 5% a pression atmosphérique et température ambiante. Après que la quantité stoechiométrique d'hydrogène a été absorbé-., le catalyseur est séparé par filtration/0,1 ml.d'acide chlorhydrique concentré est additionné au filtrat. L'éthanol est ensuite séparé

  
 <EMI ID=618.1> 

  
de fusion est de 195-225[deg.]C (décomposition lente)

  

 <EMI ID=619.1> 


  
 <EMI ID=620.1> 

  
De la même façon que décrite dans l'exemple 118, ?20 mg

  
 <EMI ID=621.1> 

  
nylméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, sont hydrogénés catalytiquement pour obtenir de l'acétate de l,6-dihydroxy-2-isopropylamino-

  
 <EMI ID=622.1> 

  
 <EMI ID=623.1> 

  
position lente).

  

 <EMI ID=624.1> 

Exemple 120

  
 <EMI ID=625.1> 

  
d'acide acétique, on additionne 1,0 g de borohydrure de sodium et le mélange est agité à température ambiante pendant 7 heures. ;  mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau,rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et concentré sous pression réduite pour obtenir 0,3 g de trans-6-benzyloxy-5-éthylamino-l-

  
 <EMI ID=626.1>  Le composé est dissous dans 10 ml de méthanol et la réduction catalytique est effectuée en présence de 0,3 g de palladium sur charbon actif à 10%. Après que la quantité stoechiométrique d'hydrogène ait été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et 5 ml d'acide chlorhydrique alcoolique et 50 ml d'éther éthylique sont additionnés au filtrat. Le mélange est maintenu au repos à température ambiante et permet d'obtenir 0,1 g de chlorhy-

  
 <EMI ID=627.1> 

  
4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores f ondant à
198-200[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=628.1> 

Exemple 121

  
 <EMI ID=629.1> 

  
d'acide acétique,on additionne 1,0 g de borohydrure de sodium et le mélange est agité à température ambiante pendant 5 jours. Le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau rendu alcalin avec du bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau,séché est concentré sous pre/.sion réduite pour obtenir 0,5 g de trans-6-benzyloxy-5-diéthylamino-l-

  
 <EMI ID=630.1> 

  
composé est dissous dans 10 ml de méthanol et on effectue le réduction catalytique en présence de 0,5 g de palladium sur charbon

  
 <EMI ID=631.1> 

  
solution éthérée d'acide fumarique est additionnée au filtrat. Le mélange est maintenu au repos à température ambiante pour obtenir 0,15 g de chlorhydrate de trans-5-diéthylamino-l,6-dihydroxy-2isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores f ondant à 215-217[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=632.1> 

Exemple 122

  
Avec 5 ml de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe 0,3 g de 5-acétoxyméthyl-2-acétylamino-6-

  
 <EMI ID=633.1> 

  
bouillant pendant 1 heure, au bout duquel le solvant est séparé par/distillation. Le résidu est dissous dans une faible quantité de méthahol et additionné avec de l'éther éthylique . La solution est maintenue au repos, temps pendant lequel, un produit sous. forme d'une poudre incolore se sépare. Ce précipité est récupéré
-par filtration et permet d'obtenir 0,05 g de chlorhydrate de 2- <EMI ID=634.1> 

  
naphtalène. 

Exemple 123 

  
On dissout dans 5 ml de méthanol 0,3 g de 6-acétoxy-

  
 <EMI ID=635.1> 

  
et on additionne 1 ml d'acide chlorhydrique, la solution est chauffée sur un bain-marie bouillant pendant 1 heure 30..Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à siccité sous pression réduite

  
et de l'acétate d'éthyle est additionné au résidu, entraînant une solidification graduelle du mélange. Le produit solidifié, est récupéré par filtration pour obtenir 0,15 g de chlorhydrate 2-

  
 <EMI ID=636.1> 

  

 <EMI ID=637.1> 

Exemple 1?4

  
Dans 40 ml d'éthanol, on dissout 0,4 g de chlorhydrate

  
 <EMI ID=638.1> 

  
trahydronaphtalène et on procède à une réduction catalytique à température ambiante et pression atmosphérique par addition de 0,4g

  
 <EMI ID=639.1> 

  
de l'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et le fil.trat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous

  
 <EMI ID=640.1> 

  
avec le produit obtenu dans l'exemple 86, montre qu'il n'y a aucun abaissement du point de fusion.

Exemple 125

  
A une solution de 0,5 g de trans-2-(N-benzyl-N-méthyl-

  
 <EMI ID=641.1> 

  
dans 10 ml d'éthanol, on additionne 1 ml d'acide chlorhydrique alcoolique et 1,0 g de palladium sur charbon actif à 5% et la réduction catalytique est effectuée. Après que la quantité stoe- <EMI ID=642.1> 

  
séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange de méthanol et d'acétone et la solution est maintenue au repos. Ce procédé per-

  
 <EMI ID=643.1> 

  

 <EMI ID=644.1> 


  
 <EMI ID=645.1> 

  
A une solution de 0,4 g de chlorhydrate de 6-benzy-

  
 <EMI ID=646.1> 

  
concentré et 0,4 g de palladium sur charbon actif à 5%, et la réduction catalytique est effectuée. Après que la quantité stoechiométrique hydrogène ait été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et l'éther éthylique et additionné au filtrat. Les cristaux résultants sont récupérés par filtration. Ce procédé permet d'obtenir 0,2 g de chlorhydrate de 5-amino-l,6-dihydroxy-

  
 <EMI ID=647.1> 

  
 <EMI ID=648.1> 

  

 <EMI ID=649.1> 

Exemple 127

  
 <EMI ID=650.1> 

  
lène, puis l'on procède à une réduction catalytique avec 1 ml d'acide chlorhydrique alcoolique et 0,5 g de palladium sur charbon actif à 5%. Après que la quantité stoechiométrique d'hydrogène ait été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'acétone. Ce procédé permet d'obtenir 0,2 g de chlorhydrate 1,6-dihydroxy-2isopropylamino-5-uréido-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 198-200[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=651.1> 
 

  
 <EMI ID=652.1> 

  
 <EMI ID=653.1> 

  
neutralisés avec du bicarbonate de sodium et dissous dans 50 ml de méthanol. On procède à une réduction catalytique en addition-

  
 <EMI ID=654.1> 

  
anrbiante et pression atmosphérique. Après que la quantité stoe- . chiométrique d'hydrogène ait été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration etune solution éthérée d'acide fumarique, est additionnée au filtrat. Le mélange est maintenu au repos.. Le pro-

  
 <EMI ID=655.1> 

  
d'aiguilles brun pâle fondant au-dessus de 300[deg.]C.

  

 <EMI ID=656.1> 

Exemple 129

  
0,3 g d'oxalate de cis-5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6benzyloxy-2-tert-butylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène

  
 <EMI ID=657.1> 

  
de méthanol. La réduction catalytique est effectuée par addition de 0,3 g de palladium sur charbon actif à 10% à température am-

  
 <EMI ID=658.1> 

  
ete

  
métrique d'hydrogène alt/aosorbée, le catalyseur est séparé par filtration et une solution éthérée d'acide fumarique est addition-

  
 <EMI ID=659.1> 

  
 <EMI ID=660.1> 

  
5-méthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 195-197[deg.]C.

  

 <EMI ID=661.1> 

Exemple 130

  
 <EMI ID=662.1>   <EMI ID=663.1> 

  

 <EMI ID=664.1> 

Exemple 131

  
De manière similaire à celle décrite dans l'exemple 129, 0,6 g d'oxalate de 5-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-benzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (mélange d'iso-

  
 <EMI ID=665.1> 

  
 <EMI ID=666.1> 

  
tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à
174-176[deg.]C.

  

 <EMI ID=667.1> 


  
v 

Exemples 132-133

  
Les produits consignés dans le tableau ci-dessus sont obtenus par l'hydrogénation catalytique du trans-6-benzyloxy-5-

  
 <EMI ID=668.1> 

  
trahydronaphtalène correspondant et conversion des composés résultant? cn leur i'umarate de manière similaire à celle décrite

  
 <EMI ID=669.1> 

  

 <EMI ID=670.1> 


  

 <EMI ID=671.1> 
 

Exemple 134

  
0,7 g d'oxalate de trans-5-(N-benzyloxycarbonyl-N-mé-

  
 <EMI ID=672.1> 

  
hydronaphtalène sont dissous dans 20 ml d'eau et la solution est rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium, extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau séché et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol et la réduction catalytique est effectuée à température ambiante et pression atmosphérique en présence de 0,7 g de alladium sur charbon actif à 10%. Après que la quantité stoechiométrique d'hydrogène ait été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration et la solution étnérée d'acide fumarique est addionnée au filtrat. Le filtrat est maintenu au froid et permet d'obtenir 0,2 g de fumarate de trans-2-cyclobutylamino-1,6-dihydroxy-5méthylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à 196-198[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=673.1> 

Exemple 135

  
 <EMI ID=674.1> 

  
sont mis en suspension dans un mélange de 300 ml d'eau et de 90ml de dioxane, et le mélange est agité à 80[deg.]C pendant 15 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est rendu alcalin avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est recristallisé , partir d'un'

  
 <EMI ID=675.1> 

  
naphtalène se présentant sous forme de prismes incolores ayant un point de fusion de 104-lo5[deg.]C.

  

 <EMI ID=676.1> 

Exemple 136

  
1,0 g de 0-sulfonate de trans-6-benzyloxy-2-isopropyla-

  
 <EMI ID=677.1>  hydrolysé de la même façon que celle décrite dans l'exemple 35

  
 <EMI ID=678.1> 

  

 <EMI ID=679.1> 

Exemple 137

  
800 mg d'acétate de trans-l-acétoxy-6-benzyloxy-2-

  
 <EMI ID=680.1> 

  
60 ml de méthanol et le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à

  
10 ml sous pression réduite et le concentrat est, après l'addition d'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau séchée et concentrée sous pression réduite.

  
Le résidu est recristallisé à partir de l'acétate d'éthyl- n-hexane et permet d'obtenir 450 mg de trans-6-benzyloxy-2-isopropylamino-

  
 <EMI ID=681.1> 

  
sentant sous forme de cristaux dont le point de fusion est de 919?[deg.]C. La fusion du mélange de ce produit avec le produit de 1 exemple 67 ne montre aucun abaissement du -:oint de fusion.

Exemple 138

  
A une solution de 1,0 g de trans-l-acétoxy-2-acétyl-

  
 <EMI ID=682.1> 

  
dans 20 ml de tétrahydrofurar.e, on additionne goutte à goutte, une

  
 <EMI ID=683.1> 

  
tétrahydrofurane sous un courant d'azote. Après reflux du mélange pendant une heure, on additionne à nouveau 300 mg d'hydrure de lithium aluminium et le mélange est soumis à reflux pendant 2

  
 <EMI ID=684.1> 

  
puis

  
addition d'acétate d'éthyle, de méthanol et/d'eau, pu 1;5 le mélange est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium aqueuse,séché

  
et évaporé sous pression réduite. La recristallisation du résidu à partie- de l'acétate d'éthyle permet d'obtenir à 480 mg de trans-6-benzyloxy-2-éthylamino-l-hydroxy-5-hydroxyméthyl-l,2,3,4tétrahydronaphtalène se présentant comme des prismes incolores fondant à 158-159[deg.]C. 

  

 <EMI ID=685.1> 

Exemple 139

  
Des exemples de formulation dans lesquels les produits suivant l'invention, sont utilisés à titre d'agents bronchodilateurs, sont indiqués ci-dessous.

  
A. (Comprimés)

  

 <EMI ID=686.1> 


  
 <EMI ID=687.1> 

  
le mélange est granulé avec la pâte préoarée à partir de 7 mg

  
 <EMI ID=688.1> 

  
additionné aux granules et le mélange est comprimé dans des comprimés de 7 mm de diamètre.

  
B. (Capsules)

  

 <EMI ID=689.1> 


  
Tous les ingrédients sont mélangés intimement et sont introduits dans des capsules de gélatine dure de dimension n[deg.] 3
(décrits dans la Pharmacopée du Japon, 8ème édition). 

  
C. (Injection)
 <EMI ID=690.1> 
 Tous les ingrédients sont dissous dans de l'eau distillée de façon à faire 1,0 ml de la solution (pH 5,0). La solution est introduite dans une ampoule d'ambre. L'atmosphère dans l'ampoule est remplacée avec de l'azote. Tous les procédés sont conduits dans des conditions stériles.

  
D.(Inhalation)

  

 <EMI ID=691.1> 


  
stérilisée de façon à avoir 100,0 ml de la solution, qui est ensuite filtrée à travers un filtre à membrane ayant une porosité de 0,22 micron.

  
E. (Aérosol pour inhalation)

  

 <EMI ID=692.1> 


  
homogène peur faire un concentrât. Le concentrât et le gaz propulseur (4),sont ensuite conditionnés, dans un récipient métallique sous pression élevée. 

  
 <EMI ID=693.1> 

  
1. Composé de formule

  

 <EMI ID=694.1> 


  
dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique ou un groupe hydrocarboné qui peut

  
 <EMI ID=695.1> 

  
protégé, Y désigne de l'hydrogène, un groupe acyle, hydroxy

  
qui peut être protégé, amino qui peut être substitué, nitro, cyano ou un halogène et n est égal à 0, 1 ou 2, à condition

  
que lorsque Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy

  
qui peut être protégé, n ne soit pas égal à 0, et sels de ce composé.

Claims (1)

  1. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    par le fait que le sel est uni sel d'addition avec un acide.
    3. Composé selon la revendication 1, caractérisé <EMI ID=696.1>
    4. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=697.1>
    5. Composé selon la revendication 4, caractérisé
    par le fait que le groupe protecteur du groupe hydroxy protégé
    est un groupe aralkyle.
    6. Composé selon la revendication 5, caractérisé
    par le fait que le groupe aralkyle est le groupe benzyle.
    7. Composé selon la revendication 4, caractérisé
    par le fait que le groupe protecteur du groupe hydroxy protégé
    est un groupe alkyle inférieur.
    8. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    par le fait que Y est un groupe hydroxy non protégé et n est
    égal à 1 ou 2.
    9. Composé selon la revendication 8, caractérisé
    par le fait que n est égal à 1.
    10. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    par le fait que Y est un groupe amino qui peut être substitué.
    11. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    par le fait que Y est un groupe amino qui peut être substitué et
    <EMI ID=698.1> 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que Y est un groupe amino non substitué.
    13. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que Y est un groupe amino substitué.
    14. Composé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le substituant du groupe amino substitué est un groupe alkyle inférieur, acyle ou aralkyle.
    15. Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que le groupe acyle est un groupe dérivé d'un acide carboxylique, carbonique, carbamique, sulfênique, sulfinique ou su lf onique .
    16. Composé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le groupe amino substitué est un groupe monoou di-alkylamino inférieur dont le groupe alkyle inférieur peut comporter jusqu'à 3 atomes de carbone.
    17. Composé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le groupe amino substitué est un groupe monoalkylamino inférieur.
    18. Composé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que le groupe monoalkylamino inférieur est le groupe méthylamino ou éthylamino.
    19. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Y est un groupe acyle et n est égal à 0 ou 1.
    20. Composé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que le groupe acyle est dérivé d'un acide carboxylique, carbonique, carbamique, sulfinique, sulfénique ou su ironique.
    21. Composé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le groupe acyle est un groupe alcoxycarbonyle inférieur.
    22. Composé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le groupe acyle est un groupe alcanesulfonyle inférieur ou carbamoyle.
    23. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Y est un groupe nitro, cyano ou un halogène
    et n est égal à 0.
    24. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=699.1>
    25. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=700.1> <EMI ID=701.1>
    26. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=702.1>
    <EMI ID=703.1>
    27. Composé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe hydrocarboné acyclique qui peut être substitué.
    28. Composé selon la revendication 27, caractérisé par le fait que le substituant du groupe hydrocarboné acyolique est un groupe cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique qui peut être substitué.
    29. Composé selon la revendication 27, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné acyclique est un groupe alkyle inférieur qui peut être substitué.
    30. Composé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que le groupe alkyle inférieur est un groupe comportant jusqu'à 6 atomes de carbone.
    31. Composé selon la revendication 30, caractérisé par le fait que le groupe alkyle inférieur est un groupe ramifié en position a.
    32. Composé selon la revendication 29, caractérisé par le
    <EMI ID=704.1>
    phényle qui peut porter à titre de substituant un groupe hydroxy ou méthoxy.
    33. Composé selon la revendication 32, caractérisé par le fait que le groupe alkyle inférieur est un groupe comportant jusqu'à 4 atomes de carbone, qui peut être ramifié
    <EMI ID=705.1>
    34. Composé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné est un groupe hydrocarboné cyclique qui peut être substitué.
    35. Composé selon la revendication 34, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné cyclique est un groupe cycloalkyle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur.
    36. Composé selon la revendication 35, caractérisé par le fait que le groupe cycloalkyle possède 3 à 7 chaînons.
    37. Composé selon la revendication 36, caractérisé par le fait que le groupe cycloalkyle est le groupe cyclobutyle.
    38. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il se trouve sous forme d'un mélange d'iso- <EMI ID=706.1>
    39. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il se trouve essentiellement sous forme d'un isomère trans- .
    40. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=707.1>
    2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
    44. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-5-amino-l,6-dihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
    45. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-1,6-dihydroxy-2-isopropylamino-
    <EMI ID=708.1>
    46. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-2-tert.-butylamino-1.6-dihydro-
    <EMI ID=709.1>
    47. Composé selon la revendication 1. caractérisé par le fait qu'il est le 5-amino-2-tert.-butylamino-1,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
    48. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=710.1>
    49. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-1,6-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-
    <EMI ID=711.1>
    lène.
    50. Composé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=712.1>
    hydroxyphénéthylamino)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
    51. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-1,6-dihydroxy-5-hydroxyméthyl-2-
    <EMI ID=713.1> <EMI ID=714.1>
    ne.
    54. Composé selon la revendication 1, caractère
    <EMI ID=715.1>
    xy-5-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
    55. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trans-5-éthylamino-l,6-dihydroxy-2isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
    56. Composé de formule
    <EMI ID=716.1>
    dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et -OZ est un groupe hydroxy protégé.
    57. Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=717.1>
    <EMI ID=718.1>
    d'un acide carboxylique ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué, -OZ<1> est un groupe hydroxy qui peut êtré protégé,
    Y est de l'hydrogène, un groupe acyle, hydroxy qui peut être protégé, amino qui peut être substitué, nitro, cyano ou un halogène et n est égal à 0, 1 ou 2, à condition que lorsque
    Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy qui peut être
    <EMI ID=719.1>
    procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un <EMI ID=720.1> <EMI ID=721.1>
    <EMI ID=722.1>
    gnif ication que ci-dessus,ou un groupe qui peut être transformé
    <EMI ID=723.1>
    à condition que lorsque A est un groupe de formule -NHR , X ne désigne pas &#65533; CH-OH.
    58. Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=724.1>
    dans laquelle R est un groupe de formule
    <EMI ID=725.1>
    <EMI ID=726.1>
    de l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ou hétérocyclique qui peut être substitué, R2 et R3 pouvant former un groupe cyclique lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome de carbone ad-
    <EMI ID=727.1>
    de l'hydrogène, un groupe acyle, hydroxy qui peut être protégé, amino qui peut être substitué, nitro, cyano ou un halogène et
    n est égal à 0, 1 ou 2, à condition que lorsque Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy qui peut être protégé, n ne soit pas égal à 0, ou des sels' de ce composé, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule
    <EMI ID=728.1>
    <EMI ID=729.1>
    A2 est un groupe amino ou un groupe qui peut être transformé en
    <EMI ID=730.1>
    en présence d'un composé carbonyle de formule
    <EMI ID=731.1>
    dans laquelle R<2> et R<3> ont la même signification que ci-dessus. 59. Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=732.1>
    dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique ou un groupe hydrocarboné qui peut
    <EMI ID=733.1>
    protégé, Y est de l'hydrogène, un groupe acyle, un groupe hydroxy qui peut être protégé, amino qui peut être substitué,
    <EMI ID=734.1>
    condition que lorsque Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy qui peut être protégé, n ne soit pas égal à 0, ou des sels de ce composé, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à soumettre un composé de formule
    <EMI ID=735.1>
    dans laquelle R , Y et n ont la même signification que ci-dessus.
    <EMI ID=736.1>
    <EMI ID=737.1>
    tecteur, à une réaction conduisant à l'élimination du groupe protecteur.
    <EMI ID=738.1>
    <EMI ID=739.1>
    dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et -OZ il? est un groupe hydroxy protégé, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder un composé de <EMI ID=740.1> dans laquelle R' et -OZ <1>" ont la même signification que cidessus.
    61. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins un composé de formule
    <EMI ID=741.1>
    <EMI ID=742.1>
    d'un acide carboxylique ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué, -OZ est un groupe hydroxy qui peut être protégé, Y est de l'hydrogène, un groupe acyle, hydroxy qui peut être protégé, amino qui peut être substitué, nitro,
    <EMI ID=743.1>
    que lorsque Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy qui peut être protégé, n ne soit pas égal à 0, ou au moins un sel physiologiquement acceptable de ce composé, conjointement avec un excipient pouvant être utilisé en pharmacie.
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