<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
nouveau dérivé de la pyrazine et plus particulièrement un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la pyrazine représenté par la formule III -
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R <1> et R2 qui peuvent être similaires ou différents représentent chacun un atone d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phênyl-alccxyinférieur, un groupe phénoxy, un groupe mercapto, un groupe alcoylthio-inférieur, un groupe phényl-alcoylthio-inférieur, un groupe phénylthio, un groupe amino, un groupe amino substitué, un groupe
<EMI ID=4.1>
R représente un groupe alcoxy inférieur, R , R et R , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un
atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe cycloalcoyle, un groupe phényl-alcoyl-inférieur ou un groupe phényle et A représente un groupe alcoylène inférieur; lesdits R4 et A, lesdits
<EMI ID=5.1>
noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant de l'azote qui peuvent de plus contenir un hétéro-atome enseirble avec l'atome d'azote et leurs sels non toxiques acceptables pharmaceutiquement.
Comme le composé de la présente invention a une activité
<EMI ID=6.1>
sable comme excellent médicament en tant qu'agent anti-émétique et en tant qu'agent pour traiter les troubles gastriques chroniques ou aigus.
Dans le composé de la présente invention représenté par la
<EMI ID=7.1>
d'hydrogène; un atome halogène tel qu'un atome de chlore, un atome de brome, etc; un groupe hydroxy; un groupe alcoxy inférieur tel qu'un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe butoxy, etc; un groupe phényl-alcoxy-inférieur tel qu'un <EMI ID=8.1>
groupe alcoylthio-inférieur tel qu'un groupe méthylthio, un groupe éthylthio, un groupe butylthio, etc; un groupe phényl-alcoylthioinférieur tel qu'un groupe benzylthio, etc; un groupe phénylthio;
<EMI ID=9.1>
amino, un groupe acétylamino, un groupe benzylamino, un groupe benzoylamino, un groupe pyrrolidino, un groupe pipéridino, un
<EMI ID=10.1>
zino, etc; un groupe alcoyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un
<EMI ID=11.1>
de même R<3> représente d'une manière typique un groupe alcoxy infé-
<EMI ID=12.1>
pique un atome d'hydrogène; un groupe alcoyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe isoprcpyle, un groupe butyle, etc; un groupe cycloalcoyle, tel qu'un groupe cyclopentyle, un groupe cyclohexyle, etc; un groupe phényl-alcoyl-inférieur tel
<EMI ID=13.1>
phényle. A représente d'une manière typique un groupe alcoylène inférieur, tel qu'un jroupe méthylène, un groupe éthylène, un grou-
<EMI ID=14.1>
éthylène, un groupe éthyl-2-éthylène, etc. Dans le composé de la présente invention représenté par la formule générale (III) le groupe alcoyle inférieur, le groupe phényl-alcoyl-inférieur, et le groupe phényle, peuvent chacun être substitués de plus par un groupe hydroxy, un groupe ipercapto, un groupe amino ou similaires.
<EMI ID=15.1>
former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant de l' azote qui peut de plus contenir un hétéroatome tel qu'un atome d'azote, un atome d'oxygène ensemble avec l'atome d'azote et en tant que ces noyaux hétérocycliques contenant de l'azote on peut citer un noyau pyrrolidine, un noyau pireridine, un noyau piperazi-
<EMI ID=16.1>
comme groupe représenté par :
<EMI ID=17.1>
on peut citer le groupe diéthylamino-3-pyrrolidino, le groupe
<EMI ID=18.1>
pipéridino, le groupe diéthylamino-4-pipêridino, le groupe diéthylamino-3-morpholino, le groupe (éthyl-l-pyrrolidinyl-2-
<EMI ID=19.1>
pyrrolidinyl-2-méthyl)amino, le groupe (benzyl-l-pyrrolidinyl-2-
<EMI ID=20.1>
amino.
Dans les dérivés préférentiels de la pyrazine objets de la présente invention, R est un groupe amino ou un groupe amino substituë; R2 est un atome d'halogène, R3 est un groupe alcoxy inférieur; R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 et R6 qui peuvent être similaires ou différents représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, un groupe cycloalcoyle, un groupe phényl-alcoyl-inférieur ou un groupe phényle; A est un groupe
<EMI ID=21.1>
peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant de l'azote qui peut de plus contenir un hétéro-atome ensemble avec l'atome d'azote.
Des exemples typiques des composés de la présente invention sont donnés ci-après :
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>
méthoxy-3-pyrazine-carboxylique-2;
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
est particulièrement préférable.
Comme sels non toxiques du composé de la présente invention représenté par la formule III acceptables pharmaceutiquement on peut citer ses sels d'addition acides avec un acide minéral tel que
<EMI ID=27.1>
l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc. et avec un acide organique tel que l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide lacti-
<EMI ID=28.1>
bles pour les organes digestifs (par exemple une sensation de lourdeur d'estomac, de l'anorexie, des renvois, des nausées, des vomissements, etc) causés par la gastrite, la gastroatonie, etc.
<EMI ID=29.1>
l'activité gastrique et de plus, comme le composé à une activité antiémétique plus importante que la chloropromazine qui a été largement utilisée comme agent anti-émétique, ce composé a été <EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
A la suite de diverses recherches partant de ce niveau technique, on a découvert que les composes de la présente invention représentés par la formule générale III ont un effet de stimulation de l'activité gastrique complètement exempt de catalepsie et une activité anti-émétique puissante comparée à celle du métoclopramide.
C'est-à-dire que, puisque les coirposés de la présente invention ont une activité anti-émétique plus puissante que le métoclopramide et ne présentent pas de catalepsie, ce qui est un défaut
<EMI ID=32.1>
tive et forte. De plus, comme les composés de la présente invention ont un effet de stimulation de l'activité gastrique, ils peuvent supprimer les symptômes désagréables des organes digestifs (par exemple la sensation de lourdeur d'estomac, l'anorexie, des renvois, des nausées, des vomissements etc.) causés par la gastrite, la gastroatonie, etc. De plus, les composés de la présente in-
<EMI ID=33.1>
médicaments pour traiter les troubles gastriques aigus ou chroniques. De plus, comme les composés de la présente.invention bloquent également une réponse d'annulation conditionnée envers une activité
<EMI ID=34.1>
ou thicbenzamide représenté par la formule :
<EMI ID=35.1>
dans laquelle R représente un groupe cycloalcoyle, un groupe
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
sente un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, un groupe nitro, un groupe nonoalcoylamino, un <EMI ID=38.1>
atome de soufre et n représente 0-3, a une activité anti-émétique présentant une activité cataleptique faible, c'est-à-dire agissant sélectivement, mais le brevet ne divulgue pas si le composé a un effet de stimulation de l'activité gastrique.
Il est jusqu'à présent connu que les composés comportant un noyau benzénique tel que le métoclopramide et le composé susmentionné ont une activité anti-ériétique mais au sujet des composés ayant un noyau pyrazinique, il est connu qu'ils ont seulement une activité diurétique (comme décrit dans le brevet des Etats-Unis
<EMI ID=39.1>
C'est le fait imprévu que les composés de la présente invention comportant un noyau pyrazine aient une activité anti-émétique forte qui vient d'être découvert.
On a essayé, dans l'expérience I décrite ci-après, l'acti-
<EMI ID=40.1>
invention et du mêtoclopramide et on a comparu les marges de sécurité de ceux-ci.
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
Chacun des échantillons essayés a été administré à un chien par injection sous-cutanée, puis 0,1 mg/kg d'apomorphine a été administré au chien par injection sous-cutanée après 30 minutes et on a ensuite mesuré la fréquence des vomissements durant 30 minutes (chaque chien a été utilisé seulement une fois). On a calculé à partir de la fréquence des vomissements, le rapport d'inhibition et à partir de la relation entre la quantité d'échantillon
<EMI ID=43.1>
minée. L'activité de la drogue a été appréciée d'après les valeurs
<EMI ID=44.1> b) Toxicité aiguë :
Chacun des échantillons essayés a été injecté à une souris par piqure intraveineuse faite à la queue à un taux de 0,1 ml/
10 g/10 secondes par une méthode croissante et décroissante. Le <EMI ID=45.1>
Les résultats sent représentés dans le Tableau I.
<EMI ID=46.1>
D'après les résultats donnés dans le Tableau I, on co�prendra que les composés de la présente invention ont une activité
<EMI ID=47.1>
Dans l'expérience II décrite ci-après, l'activité antiémétique et l'activité cataleptique des composés de la présente invention et de la métoclopramide ont été essayées et la sélecti-
<EMI ID=48.1>
comparées entre elles.
<EMI ID=49.1>
1) Administration sous-cutanée : semblable à l'expérience
(I-a)
2) Administration par voie orale :
Chacun des échantillons essayés a été mélangé avec du lac-
<EMI ID=50.1>
par voie buccale à un chien, 0,1 ng/kg d'apomorphine a été administré au chien par injection sous-cutanée après 90 minutes et ensuite la fréquence des vomissements a été mesurée durant les 30 ninutes suivantes. (chaque chien a été utilisé seulement une fois).
<EMI ID=51.1>
manière que décrit dans l'expérience I-a.
b) Activité cataleptique :
Selon la méthode de Courvoisier (Courvoisier, S. DURCOT, R. & Jolou, L, (1957), Psychotropic drugs (Ed. Garattini, S et Ghetti, V.) p. 373, Else vier Company, Amsterdam, Londres, NewYork, Princeton) les quatre membres d'un rat ont été places sur quatre bouchons en caoutchouc et lorsque le rat pouvait maintenir
<EMI ID=52.1>
positif. La catalepsie a été mesurée chaque 30 minutes jusqu'à
240 minutes après l'administration sous-cutanée de l'échantillon. L'échantillon qui produisait une réponse positive sur le rat au moins une fois était considéré connue étant positif dans l'essai cataleptique.
A partir de la relation entre la réponse positive et la
<EMI ID=53.1>
résultats sont donnés dans le Tableau II.
<EMI ID=54.1>
Le symbole * signifie que la catalepsie n'était pas du tout constatée pour 100 mg/kg et une quantité d'échantillon supérieure
<EMI ID=55.1>
D'après les résultats figurant dans le Tableau II, on comprendra que, comité les composés de la présente invention ont
<EMI ID=56.1>
et qu'ils ne présentent aucune activité cataleptique, les composes ont une activité anti-émétique sélective et forte. Aussi, on
<EMI ID=57.1>
2 parmi les composés de la présente invention présentent une efficacité de l'activité excellente de 2,0 et 2,3 respectivement et qu'ils présentent un bon coefficient d'absorption lorsqu'ils sont administrés par voie orale.
Dans l'Expérience III suivante, les composés de la présente invention seront comparés avec le métoclopramide en ce qui concerne l'effet de stimulation de la motilité gastrique.
<EMI ID=58.1>
Après avoir anesthésié un chien mis à la diète toute la nuit par une injection intraveineuse de 30 r'g/kg de pentobarbital, chacun des échantillons essayés a été injecte par voie intraveineuse et l'activité spontanée de l'estcrac a alors été enregistrée
<EMI ID=59.1>
(1966) ). Les résultats sont donnés dans le Tableau III. En plus,
<EMI ID=60.1>
que la motilité stimulée de 1'estomac s'est poursuivie pendant plus de 20 minutes.
<EMI ID=61.1>
D'après les résultats figurant dans le Tableau III on comprendra que les composés de la présente invention ont un effet
<EMI ID=62.1>
Le composé de la présente invention représenté par la formule III peut être préparé par réaction d'un acide pyrazinecarboxylique représenté par la formule 1 :
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
la fcrr.ule III où les dérivés réactifs de celui-ci avec un dérivé
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
dans la formule III.
<EMI ID=68.1>
présenté par la formule I, on peut citer un halogénure acide tel qu'un chlorure acide, un bromure acide, etc ; un azide acide, un ester tel que l'ester de méthyle, l'ester d'éthyle, l'ester de p-nitrophényle, l'ester de p-chlorophënyle, etc ; un anhydride d'acide symétrique; un anhydride d'acide mixte tel qu'un carbonate d'alcoyle mélangé avec un anhydre d'acide préparé en faisant réagir un carbonate d'haloalcoyle (par exemple un carbonate de chloro-
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
acide mélange préparé en faisant réagir un acide (par exemple un acide alcoylphosphorique, un acide alcoylphosphorcux et l'acide sulfurique) ou les dérivés réactifs de ceux-ci et l'acide pyrazinecarboxylique de la formule I; et un amide actif tel qu'un imidazoli-
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
réagir un hydrazide acide de l'acide pyrazinecarboxylique de la formule I et l'acétylacétone.
Pour la production pratique du composé de la présente invention, l'acide pyrazinecarboxylique de la formule I ou le dérivé réactif de celui-ci peuvent être amené à réagir avec une quantité équimolaire ou une quantité légèrement en excès molaire du dérivé aminé de la formule II.
Lorsque l'acide pyrazinecarboxylique représenté par la for-
<EMI ID=73.1>
que de la formule I peut être amené à réagir avec le dérivé amine de la formule II à la température ambiante ou sous chauffage dans un solvant inerte en présence d'un agent de condensation tel que le <EMI ID=74.1>
plus, le dérivé aminé de la formule II peut être mis en réaction préalablement avec un halogénure de phosphore tel que le trichloru-
<EMI ID=75.1>
phite, l'o-phénylènechlorophosphite, l'éthyldichlorophosphite, etc. dans un solvant inerte puis mis en réaction avec l'acide pyrazine-
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
re de phosphore est du trichlorure de phosphore le dérivé amine réagit tout d'abord avec environ 1/2 mole de trichlorure de phosphore dans un solvant inerte en présence d'une base tertiaire
<EMI ID=78.1>
etc sous refroidissement ou à la température ambiante et réagit
<EMI ID=79.1>
rature ambiante ou sous chauffage, de préférence sous .chauffage
à reflux dans un solvant inerte.
Lorsqu'un halogénure d'acide est utilisé comme dérivé réactif de l'acide pyrazinecarboxylique de formule I, la réaction est effectuée habituellement dans l'eau, sous refroidissement ou à la température ambiante, en présence d'un alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc ou alternativement elle est habituellement effectuée dans un solvant inerte sous refroidissement ou à la température ar�biante en présence d'une base ter-
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
fectuée habituellement dans l'eau sous refroidissement ou à la température ambiante en présence d'un alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. Quand un ester est utilisé comme dérivé réactif de l'acide pyrazinecarboxylique de formule I, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte à la température ambiante ou sous chauffage, de manière préférentielle sous chauffage à reflux . De plus, quand un anhydride d'acide symétrique ou un anhydride d'acide mixte est utilisé comme dérivé réactif de l'acide pyrazinecarboxylique de formule I, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant inerte, à la température ambiante ou sous chauffage, en présence de, selon le cas, une base tertiaire telle que la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylamine, etc.
De plus, quand un amide actif est utilisé comme dérivé réactif de l'acide pyrazinecarboxylique de la formule <EMI ID=82.1>
à la température ambiante ou sous chauffage. De plus, les dérivas réactifs de l'acide pyrazinecarboxylique de formule I peuvent être amenés à réagir avec le dérivé aminé de formule II sans être isolés 5du mélange réactionnel de celui-ci.
Le solvant inerte utilisé dans la réaction de la présente invention est un solvant organique inerte qui ne participe pas à la réaction et des exemples préférentiels de*tels solvants sont le benzène, le toluène, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropy-
<EMI ID=83.1>
selon la nature du dérivé réactif utilisé.
Le composé de la présente invention représenté par la formule III ainsi préparé, est isolé ou purifié par une opération chimique usuelle telle qu'une extraction, une recristallisation, une chromatographie sur colonne et similaire.
De plus, le composé de la présente invention représenté
<EMI ID=84.1>
peut être converti en le composé de formule III, dans lequel
<EMI ID=85.1>
Dans ce cas, si le composé présente un groupe qui peut être réduit,
<EMI ID=86.1>
tique en présence d'un catalyseur tel que du carbone-palladium, etc.
De plus, le composé de la présente invention, tel que,
<EMI ID=87.1>
mercaptan.
Le composé de la présente invention représenté par la formule III peut être administré par voie orale, par exemple sous <EMI ID=88.1>
rale, par exemple par injection intraveineuse ou injection intramusculaire. Le dosage du composé de la présente invention est d'environ 1-300 mg/jour, de préférence environ 5-50 mg/jour.
On décrira maintenant la production des composés de la présente invention et également les matériaux bruts pour produire les composés de la présente invention avec référence aux exemples suivants et aux exemples de référence.
Exemple de référence 1 : Production du dichloro-5,6-
<EMI ID=89.1>
a été introduit dans la solution tandis que l'on maintenait la solution à 50-60[deg.]C. Dans ce cas, après que la réaction exothermique a été terminée, le chlore gazeux a été de plus envoyé à travers le mélange réactionnel pendant 6 heures sous chauffage à 70-80[deg.]C pour acnever la réaction.
Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dispersé
<EMI ID=90.1>
lis par filtration, lavés avec de l'eau glacée et séchés pour donner 2,4 g (rendement 85,0%) de dichloro-5,6-néthoxy-3-pyrazinecarboxylate-2 de méthyle.
<EMI ID=91.1>
moniac gazeux a été introduit dans la solution en maintenant la solution à 65-70[deg.]C. Après avoir de plus fait passer de l'ammoniac gazeux pendant 1,5 heure tout en refroidissant le système réactionnel à 10[deg.]C, le mélange réactionnel a été dispersé dans 50 ml d'eau glacée et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec l'eau glacée et séchés pour fournir 1,9 g (rendement
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
d'aniline et après chauffage au reflux de la solution pendant 5 heures, le mélange réactionnel a été dispersé dans 100 ml d'eau glacée. Les cristaux précipites ont été recueillis par filtration, lavés avec l'eau et séchés pour fournir 2,5 g d'anilino-5-chloro-6-
<EMI ID=95.1>
sion de 167[deg.]C.
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
chauffée au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, le
<EMI ID=99.1>
dilué, l'extrait a été lavé avec du chloroforme et alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse, ce par quoi un matériau huileux a été formé. Le matériau huileux a été extrait avec du
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
pour fournir des cristaux. Lorsque les cristaux ont été recristallisés à partir de 10 fil de toluène, on a obtenu 1,2 g de cristaux
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
EXEMPLE 2
<EMI ID=104.1>
N,N-diéthyléthylènediamine et le mélange a été chauffé au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a <EMI ID=105.1>
lavé avec du chloroforme et ensuite alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse, ce par quoi un matériau huileux a
<EMI ID=106.1>
et l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Quand le solvant a été chassé par distillation
de l'extrait, des cristaux ont été obtenus qui ont été recristallisés à partir de 7 ml de toluène pour fournir 1,16 g (rendement 55,8%)
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=109.1>
chassé par distillation et le résidu a été dissous dans de l'acide
<EMI ID=110.1>
et alcalinisée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, ce par quoi un matériau huileux a été formé. Le matériau huileux a été extrait avec du chloroforme, l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché et le solvant a été chassé par distillation pour fournir 1,7 g d'un matériau huileux qui a été dissous dans de l'éthanol absolu. Ensuite, après avoir introduit un gaz chlorhydrique sec dans la solution, l'éthanol a été chassé par distillation et le résidu a été recristallisé à partir de l'acétone pour fournir 1,7 g
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
EXEMPLE 4
Dans 20 ml de méthanol ont été dissous 2,0 g d'anilino-5-
<EMI ID=113.1>
N,N-diéthyléthylènediamine et la solution a été chauffée à reflux <EMI ID=114.1>
tion et le résidu a été dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué. La solution a été lavée avec du chloroforme et ensuite alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse, ce par quoi les cristaux ont été précipités. Les cristaux ont été extraits avec
du chloroforme et après lavage avec de l'eau et séchage de l'extrait, le solvant a été chassé par distillation de l'extrait et les cristaux obtenus ont été recristallisés à partir du toluène pour fournir
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=117.1>
10 ml de toluène a été chauffé au reflux pendant 3 heures et demi. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'extrait a été lavé avec du chloroforme et alcalir.isé avec une solution aqueuse d'hydroxyde
de sodium, ce par quoi un matériau huileux a été formé. Le matériau huileux a été extrait avec du chloroforme et l'extrait a été lavé avec de l'eau, séché et le solvant a été ensuite chassé par distillation pour fournir un résidu huileux. Une petite quantité de n-hexane a été ajoutée au résidu et les cristaux formés ont été recueillis par filtration et recristallisés à partir du n-hexane pour fournir 0,8 g de chloro-6- (diéthyl amino--2-éthylamino) -5-
<EMI ID=118.1>
106[deg.]C.
La liqueur mère de n-hexane a été évaporée sous pression réduite jusqu'à siccité et le résidu huileux a été trituré avec une petite quantité d'éther de pétrole, ce par quoi des cristaux ont été formés. Lorsque les cristaux ont été recristallisés à
<EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>
a été chauffé au reflux pendant une heure. Après achèvement de la réaction le solvant a été chassé par distillation du mélange réactionnel et le résidu solide obtenu a été lavé avec 100 ml d'eau
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
ont été recristallisés à partir du benzène, on a obtenu des cristaux prismatiques jaunes de celui-ci ayant un point de fusion de
128[deg.]C.
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
Exemple de référence 5 : Production de chloro-6-néthoxy-3-
<EMI ID=125.1>
a été chauffé au reflux pendant 1 heure. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression
<EMI ID=126.1>
résidu obtenu, ce qui a donné une suspension. La suspension a été
<EMI ID=127.1>
ont été combinés et lavés avec de l'eau, séchés et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite pour fournir
<EMI ID=128.1>
pyrazine-carboxylate-2 de méthyle. Les cristaux aciculaires jaune clair obtenus par recristallisation du produit à partir du benzène, présentaient un point de fusion de 147[deg.]C.
<EMI ID=129.1>
Exemple de référence 6 : Production de n-butylamino-5- <EMI ID=130.1>
solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été lavé avec 50 ml d'eau et séché pour fournir 2,56 g de cristaux jaune clair, de n-butyl-
<EMI ID=131.1>
cristaux aciculaires jaune clair obtenus par recristallisation du
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
Exemple de référence 7 : Production d'amino-5-chloro-6-
<EMI ID=135.1>
(a) Pendant chauffage au reflux d'une solution d'éthylate <EMI ID=136.1>
à goutte à la solution en une durée de 10 minutes et le mélange a alors été chauffé au reflux pendant 90 minutes. Après refroidissement, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel, le résidu obtenu a été mélangé avec 50 ml d'eau en secouant bien et le mélange a été ensuite extrait 3 fois, chaque fois avec 30 ml de dichlorométhane. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite pour fournir 3,5 g de matériau huileux jaune clair d'éthoxy-3pyrazine-carboxylate-2 d'ëthyle.
<EMI ID=137.1> la solution pendant 1 heure et ensuite, tout en maintenant la solution à 70-75[deg.]C, du chlore gazeux a été de plus passé à travers la solution pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dispersé dans 200 ml d'eau glacée et les cristaux <EMI ID=138.1>
avec de l'eau et sèches. Les cristaux ont été alors extraits avec
200 ml de n-hexane chaud. En chassant par distillation le solvant
<EMI ID=139.1>
dichloro-5,6-éthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 d'éthyle. Les cristaux aciculaires incolores obtenus par recristallisation du produit à partir du n-hexane présentaient un point de fusion de 56-
57[deg.]C.
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
(c) Tout en maintenant à 65-70[deg.]C, la solution obtenue en dissolvant 2,0 g de dichloro-5,6-éthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 <EMI ID=142.1>
passé à travers la solution pendant 40 minutes. Ensuite, après avoir laissé le mélange réactionnel au repos pendant 1 heure à la température ambiante, il a été dispersé dans 30 ml d'eau glacée et les cristaux aciculaires jaunes formés ont été recueillis par
<EMI ID=143.1>
carboxylate-2 d'éthyle. Les cristaux aciculaires jaune clair obtenus en recristallisant le produit à partir d'un mélange de
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
EXEMPLE 6
Dans 14 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 1,4 g de
<EMI ID=146.1>
reflux pendant 4 jours. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice. La colonne a alors été développée en utilisant un mélange d'éther et de n-hexane sous un rapport en volume 1:1 comme solution d'élution. A partir de la première fraction on a récupéré 0,7 g d'éthylamino-5-chloro-6-méthoxy-3-pyrazine- <EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
mélange de benzène et de n-hexane présentait un point de fusion de
142[deg.]C.
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
EXEMPLE 7
Dans 5 ml d'éthanol, on a dissous 1,3 g de méthoxy-3-pyrazine-
<EMI ID=151.1>
la solution a été chauffée au reflux pendant 4 heures. La solution a été ensuite laissée au repos toute la nuit à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, l'éthanol a été chassé par distillation sous pression réduite à partir du mélange réactionnel et le résidu formé a été dissous dans 5 ml de chloroforme et
<EMI ID=152.1>
Après acidification de la solution avec de l'acide chlorhydrique, la solution a été ensuite extraite trois fois chaque fois avec 5 ml d'eau. Les extraits ont été combinés et après avoir alcanisé les
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
lavés avec de l'eau, séchés et le chloroforme a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite pour fournir 1,6 g de
<EMI ID=155.1>
jaune clair.
<EMI ID=156.1>
EXEMPLE 8
Dans 35 ml d'alcool isopropylique on a dissous 3,5 g de
<EMI ID=157.1>
fée au reflux pendant 1 jour. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange rêactionnel et le résidu formé a été dissous dans 50 ml de chloroforme. Après lavage de la solution deux fois, à chaque fois avec 30 ml d'eau, la solution a été acidifiée avec de l'acide <EMI ID=158.1>
d'eau. (La couche de chloroforme a été lavée avec de l'eau, séchée et évaporée jusqu'à siccité, ce par quoi on a récupéré 2,4 g de
<EMI ID=159.1>
utilisé comme matériau de départ). Les extraits aqueux ont été combinés, neutralisés avec de l'ammoniaque, dilués et ensuite extraits trois fois, à chaque fois avec 30 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés et ensuite le chloroforme a été chassé par distillation sous pression réduite
<EMI ID=160.1>
obtenus par recristallisation du produit à partir du benzène présentaient un point de fusion de 157[deg.]C.
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
EXEMPLE 9
Dans 30 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 3,0 g de
<EMI ID=163.1>
fée au reflux pendant un jour. Après achèvement de la réaction, le
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
forme. Après avoir lavi deux fois la solution, à chaque fois avec
30 ml d'eau, la solution a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et extraite trois fois, à chaque fois avec 20 ml d'eau. (La couche de chloroforme a été lavée avec de l'eau, séchée et ensuite évaporée jusqu'à siccitë, ce qui a donné 0,9 g de n-butylamino-5chloro-6-mêthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle utilisé comr,.e matériau de départ). Les extraits aqueux ont été combinés, neutralisés avec de l'ammoniaque, dilués et ensuite extraits trois fois, à chaque fois avec 30 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés et le chloroforme a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite pour fournir 1,0 g de
<EMI ID=166.1>
carboxamide-2. Les cristaux plats incolores obtenus en recristallisant le produit à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane présentaient un point de fusion de 127[deg.]C.
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=169.1>
ëthyl-1-piperidine et la solution a été chauffée au reflux pendant
30 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été extrait 3 fois, à chaque fois avec 5 ml d'acide chlorhydrique dilué et l'extrait confiné a été lavé trois fois, à chaque fois avec 5 ml de chloroforme. (La couche organique a été combinée avec les produits du lavage au chloroforme et le mélange a été lavé avec de l'eau, séché et le solvant a été ensuite chassé par distillation
<EMI ID=170.1>
matériau de départ). L'extrait a été alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et le matériau huileux formé a été extrait deux fois, à chaque fois avec 2 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés et le chloroforme a été chassé par distillation sous pression réduite pour fournir un résidu huileux. Le résidu a été trituré avec une petite quantité d'éther de pétrole, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration et recristallisés à partir du toluène pour fournir 90 mg de N-(êthyl-l-
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
EXEMPLE 11
Dans 20 ml de méthanol, on a dissous 2,0 g de chloro-6-
<EMI ID=173.1>
d'aminoéthyl-2-éthyl-l-pyrrolidine et la solution a été chauffée S reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel pour fournir un résidu huileux. Le résidu a été dissous dans <EMI ID=174.1>
solution a été lavée trois fois à chaque fois avec 10 ml de chloroforme. (Les produits du lavage au chloroforme ont été lavés avec de l'eau, séchés et le solvant a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite, ce par quoi on a recueilli 1,5 g de
<EMI ID=175.1>
nisée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N et le matériau huileux formé a été extrait avec 30 ml de chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché, le solvant a été chassé par distillation sous une pression réduite et le résidu huileux formé a été laissé au repos, ce par quoi le résidu huileux a
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
EXEMPLE 12
A 8 ml de toluène, en a ajouté 0,8 g d'amino-S-chloro-6-
<EMI ID=178.1>
heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel
a été refroidi à la température ambiante et extrait ensuite avec
20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. L'extrait a été neutralisé avec de l'ammoniaque diluée sous refroidissement
<EMI ID=179.1>
de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés et le solvant a été ensuite chassé par distillation
sous pression réduite. Par lavage du résidu obtenu avec 30 ml de n-hexane, on a obtenu 0,53 g de cristaux incolores de N-(diéthyl-
<EMI ID=180.1>
Les cristaux aciculaires incolores obtenus par recristallisation du produit à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane présentaient un point de fusion de 147-148[deg.]C.
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
Exemple de référer.ce 8 : Production de chloro-6-cyclohexyl-
<EMI ID=183.1>
cyclohexylamine et 1,1 g de triéthylamine et le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été lavé avec 100 ml d'eau et séché pour donner 2,5 g de cristaux incolores de chloro-6-
<EMI ID=184.1>
cristaux prismatiques incolores obtenus par recristallisation du produit présentaient un point de fusion de 100[deg.]C.
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
Exemple de référence 9 : Production du chloro-6-diéthyl-
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu huileux obtenu a été laissé au repos pendant toute la nuit, ce par quoi le résidu huileux a cristallisé. Les cristaux ont été lavés deux fois, à chaque fois avec 50 ml d'eau et séchés pour fournir 2,4 g de cristaux roses chloro-6-
<EMI ID=189.1>
cristaux prismatiques incolores obtenus en recristallisant le produit à partir du n-hexane présentaient un point de fusion de 60[deg.]C.
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
dant 1 heure. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été ajouté à 30 ml d'eau, bien mélange et le mélange a été extrait deux fois, à chaque fois avec 30 ml de
<EMI ID=193.1>
séchés et le solvant a été chassé par distillation sous pression
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
méthyle. Les cristaux aciculaires incolores obtenus en recristallisant le produit à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane présentaient un point de fusion de 110[deg.]C.
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 13
Dans 24 ml d'alcool isopropylique, on a dissous 2,4 g de
<EMI ID=198.1>
été chauffée au reflux pendant 2 jours. Après achevèrent de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et on a alors ajouté 50 ml d'éther au résidu huileux obtenu, ce par quoi des cristaux ont été formes. Les cristaux ont été recueillis par filtration et lavés deux fois, à chaque fois avec 50 ni d'éther pour fournir 2,5 g de cristaux
<EMI ID=199.1>
par recristallisation du produit à partir du toluène présentaient un point de fusion de 140[deg.]C.
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
été chauffée au reflux pendant 3 jours..Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du ir.élange réactionnel et le résidu obtenu a été dissous dans 50 ml de chloroforme. La solution a été lavée deux fois, à chaque fois avec 30 ml d'eau, acidifiée avec l'acide chlorhydrique
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
niaque diluée, ils ont été extraits trois fois, à chaque fois avec
30 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés lavés avec de l'eau, séchés et le chloroforme a été ensuite chassé par distilla-
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
lange de chloroforme et de méthanol sous un rapport en volume 9:1
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
EXEMPLE 15
A 5 ml d'alcool isopropylique, on a ajouté 390 mg de chloro-
<EMI ID=210.1>
méthyle et 350 mg de N,N-diéthyléthylènediamine et le mélange a été chauffé au reflux pendant 7 jours. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été dissous dans
<EMI ID=211.1>
chlorhydrique et extraite avec 20 ml d'eau. Les extraits ont été alcalinisés avec de l'ammoniaque et ensuite extraits trois fois, à chaque fois avec 20 ml de chloroforme. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau, séchés et le chloroforme a été ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le matériau huileux <EMI ID=212.1>
jaunes obtenus par recristallisation du produit à partir du
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
Exemple de référence 11 : Production d'acide chloro-6-
<EMI ID=216.1>
brassée pendant 15 heures à la température ambiante pour donner une solution homogène. La solution a été acidifiée avec 80 ml d'une solution aqueuse à 18% d'acide chlorhydrique et ensuite laissée
<EMI ID=217.1>
recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore anhydre, sous pression réduite, pour donner
<EMI ID=218.1>
que-2. Point de fusion 166,5-166[deg.]C (recristallisé à partir du chloroforme).
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
Exemple de référence 12 : Production d'acide chloro-6-
<EMI ID=221.1>
carboxylate-2 de méthyle, 15 ml d'une solution aqueuse de méthanethiolate de sodium à 20% et 30 ml d'éthanol a été brassé pendant
2 heures à 70-80[deg.]C. Après refroidissement, du mélange à température ambiante et addition de 80 ml d'eau, le mélange a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour fournir 2,55 g de cristaux aci-
<EMI ID=222.1>
pyrazine-carboxylique-2 ayant un point de fusion de 206-207[deg.]C.
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
Exemple de référence 13 : Production de l'acide benzylamino5-chloro-6-méthoxy-3-pyrazine-carboxylique-2.
a) A 30 ml d'alcool isopropylique, on a ajouté 2,37 g de dichloro-5,6-méthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle, 1,2 g de benzylamine et 1,4 ml de triéthylamine et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été lavé trois fois, à chaque fois avec 30 ml d'eau et séché pour fournir 2,95 g de benzylamino-5-chloro-6-méthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 <EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
b) A un mélange de 13 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N et de 0,5 ml de méthanol, on a ajouté 2,0 g de <EMI ID=228.1>
et le mélange a été chauffé à 90[deg.]C pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et neutralisé avec de l'acide chlorhydrique, ce par quoi des cristaux ont été formés.Les cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour donner 1,85 g d'acide benzylamino-5-chloro-
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
a) A 30 ml d'alcool isopropylique ont été ajoutés 2,37 g de dichloro-5,6-mëthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle, 0,8 ml <EMI ID=235.1> <EMI ID=236.1>
di à la température ambiante et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. Le résidu obtenu a été lavé trois fois, à chaque fois avec 30 ml d'eau et séché pour donner 2,35 g de cristaux prismatiques incolores
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
b) A 17 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium <EMI ID=241.1>
pyrazine-carboxylate-2 de méthyle et le mélange a été chauffé à
80[deg.]C pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et acidifié avec de l'acide chlorhydrique
<EMI ID=242.1>
pyrazine-carboxylique-2 ayant un point de fusion de 125-126[deg.]C
(décomposition).
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
Exemple de référence 15 : Production de l'acide chloro-6-
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1> dans l'alcool isopropylique on a ajouté 1,24 g de o-méthoxyphénol sous refroidissement à la glace et le mélange a été brassé à la température ambiante pendant 30 minutes. Une solution de 2,37 g de dichloro-5,6-méthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle dans 15 ml d'alcool isopropylique a été ajoutée goutte à goutte à la solution, à 10-20[deg.]C, en une durée de 30 rrinutes. Le mélange a été ensuite chauffé au reflux pendant 30 minutes et dispersé dans 10 ml d'eau glacée, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration pour fournir du chloro-6-méthoxy-3-
<EMI ID=247.1>
point de fusion de 94-95[deg.]C.
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
b) A 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium <EMI ID=250.1>
à 80[deg.]C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi
à la température ambiante et acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés
<EMI ID=251.1>
5-pyrazine-carboxylique-2 ayant un point de fusion de 165[deg.]C. (recristallisë à partir de l'alcool isopropylique).
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1> de magnésium et 5,1 g de carbone-palladium à 5% et le mélange a
<EMI ID=256.1>
rique. Après absorption d'une quantité théorique (900 ml)d'hydrogène, les matériaux insolubles ont été recueillis par filtration et extraits avec 200 ml d'un mélange chaud d'alcool isopropylique et d'eau sous un rapport en volume de 1:1. Les extraits ont été combinés avec le filtrat obtenu ci-dessus et le mélange a été concentré à 100 ml sous pression réduite et refroidi à la glace, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration pour fournir 5,0 g de cristaux plats
<EMI ID=257.1>
ayant un point de fusion de 225-226[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1> <EMI ID=261.1>
de acétique contenant 0,56 ml de brome ont été ajouté goutte à goutte au mélange, à 50[deg.]C, en une durée de 10 minutes. Le mélange a ensuite été brassé pendant 10 minutes à 25-30[deg.]C et refroidi à
12[deg.]C ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration et recristallisés à partir d'alcool isopropylique pour donner 1,85 g de cristaux prismatiques jaunes
<EMI ID=262.1>
un point de fusion de 151-152[deg.]C;
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
c) A 10 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium <EMI ID=265.1>
carboxyla.te-2 de méthyle et le mélange a été chauffé à 80[deg.]C pen-
<EMI ID=266.1>
rature ambiante et acidifié avec de l'acide chlorhydrique, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
(décomposition).
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
Exemple de référence 17 : Production d'acide chloro-6-
<EMI ID=271.1>
Dans 25 ml de méthanol, on a dissous 7,1 g de dichloro-5,6méthoxy-3-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle et après avoir ajouté
à la solution une solution de 0,9 g de sodium métallique dans 25 ml de méthanol, le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante
et le méthanol a été chassé par distillation sous pression réduite. Au résidu obtenu on a ajouté 60 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N et le mélange a été brassé pendant 10 minutes
<EMI ID=272.1>
ambiante et acidifié avec de l'acide chlorhydrique, ce par quoi ...--. des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés pour fournir 5,5 g <EMI ID=273.1>
ceint de fusion de 195-196[deg.]C (recristallisé à partir d'un relance d'alcool isopropylique et d'eau).
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
EXEMPLE 16
Dans 400 ml de dichlororéthane, on a mis en suspension
<EMI ID=276.1>
que-2 et on a ensuite ajouté 22,8 g de triéthylamine à la suspension pour former une solution. Après refroidissement de la solution à une température de -35[deg.]C à -40[deg.]C, on a ajouté 21,4 g de chlorocarbonate d'éthyle à la solution et le mélange a été brassé pendant
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
mélange réactionnel a été ensuite extrait successivement avec
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
combinés puis on y a ajouté 2,5 g de charbon actif et on a procédé à une filtration. Le pH du filtrat a été ajusté à 12 avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse à 30%, ce par quoi des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et une petite quantité d'acétone et séchés pour
<EMI ID=282.1>
taux obtenus par recristallisation du produit à partir d'alcool isopropylique présentaient un point de fusion de 167,2[deg.]C.
Le spectre d'absorption infrarouge du produit coïncidait avec celui du produit obtenu dans l'Exemple Il.
Dans 10 ml de benzène, on a mis en suspension 1,7 g du produit et après addition à la suspension d'1 g d'iodure de méthyle, le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu a été recristallisé à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau <EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
EXEMPLE 17
A un mélange de 1,5g de benzylmercaptan, 0,5 g d'hydrure de
<EMI ID=285.1>
12 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ensuite dispersé dans 100 ml d'eau glacée et extrait trois fois, à
<EMI ID=286.1>
combinés, séchés sur du carbonate de potassium anhydre et le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne d'alumine
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
tallisation du produit à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane présentaient un point de.fusion de 95-97[deg.]C.
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
EXEMPLE 18
Dans 30 ml de méthanol, on a dissous 1,7 g de N-(êthyl-l-
<EMI ID=291.1>
palladium à 5%, l'hydrogénation a été effectuée à la température normale et sous pression normale. Après qu'une quantité théorique d'hydrogène (120 ml) ait été absorbée, les matières insolubles ont été éliminées par filtration et le solvant a été chassé du filtrat par distillation sous pression réduite.Le résidu obtenu a été dissous dans 10 ml d'eau et la solution a été alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueux à 20%, ce par quoi des cris- <EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
EXEMPLE 19
A 30 ml de toluène, on a ajouté 3,0 g de chloro-6-éthyl-
<EMI ID=294.1>
au reflux pendant 4 jours. Le mélange réactionnel a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique à la température ambiante et ensuite extrait deux fois, à chaque fois avec 30 ml d'eau. A partir de la couche de toluène, on a recueilli 0,9 g du chloro-6-êthylamino-5-
<EMI ID=295.1>
de départ. Les extraits ont été combinés, alcalinisés avec de
<EMI ID=296.1>
chloroforme. Les extraits ont été combinés et évaporés jusqu'à
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
laires incolores obtenus par recristallisation du produit à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane présentaient un point de fusion de 126-127[deg.]C.
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
Les dérivés de la pyrazine suivants de formule III ont été produits par le procédé suivant :
Procédé A :
Dans 30 ml de dichlorométhane on a mis en suspension 0,01
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
pour former une solution. Après refroidissement de la solution à une température comprise entre -20[deg.]C et -40[deg.]C, 0,01 mole de chloro-
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
EXEMPLE 24
<EMI ID=312.1>
ayant un point de fusion de 153-154[deg.]C (recristallisé à partir d'un mélange d'alcool isopropylique et de n-hexane).à partir de 0,95 g
<EMI ID=313.1>
0,52 g d'aminomëthyl-2-ëthyl-l-pyrrolidine.
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
pyrrolidine.
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
EXEMPLE 26
Par le procédé A, on a obtenu 1,0 g de (mëthyl-4)piperazide
<EMI ID=319.1>
ayant un point de fusion de 127-128[deg.]C (recristallisé à partir d'un mélange de benzène et n-hexane) à partir de 1,09 g d'acide chloro-
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
EXEMPLE 27
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
3 - pyrazine-carboxylique-2 et de 0,8 g de N,N-diéthyl-N'-méthyléthylènediamine.
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
EXEMPLE 28
Par le procédé A, on a obtenu 2,2 g de N-(diéthylamino-3-
<EMI ID=326.1>
ayant un point de fusion de 92-94[deg.]C (recristallisé à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane) à partir de 2,2 g d'acide
<EMI ID=327.1> <EMI ID=328.1>
<EMI ID=329.1>
EXEMPLE 29
Par le procédé A, on a obtenu 2,5 g de N-(piperidino-2-ëthyl)-
<EMI ID=330.1>
point de fusion de 137-139[deg.]C (recristallisé à partir d'un mélange
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
<EMI ID=333.1>
EXEMPLE 30
<EMI ID=334.1>
carboxamide-2 ayant un point de fusion de 138-140[deg.]C (recristallisé
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
EXEMPLE 31
<EMI ID=338.1>
point de fusion de 119-120[deg.]C (recristallisé à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane) à partir de 1,43 g d'acide chloro-6-
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
EXEMPLE 33
<EMI ID=343.1>
1-pyrrolidine.
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
EXEMPLE 34
<EMI ID=346.1>
que-2 ayant un point de fusion de 78-83[deg.]C (recristallisé à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane) à partir de 2,55 g d'acide
<EMI ID=347.1>
1,55 g de diméthylamino-3-piperidine.
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
EXEMPLE 35
<EMI ID=350.1>
2 ayant un point de fusion de 119-120[deg.]C (recristallisé à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane à partir de 2,3 g d'acide <EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
EXEMPLE 36
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
à 5%, l'hydrogénation a été effectuée à la température ambiante
et sous pression atmosphérique. Après absorption de 2 équivalents d'hydrogène, les matériaux insolubles ont été éliminés par filtration et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu obtenu a été recristallisé à partir d'un mélange d'éther et d'éthanol pour donner 1,2 g de chlorhydrate de
<EMI ID=355.1>
<EMI ID=356.1>
EXEMPLE 37
<EMI ID=357.1>
contenant 2,7 g d'aminométhyl-2-éthyl-1-pyrrolidine à -20[deg.]C, 7 ml d'une solution de pyridine contenant 0,7 g de trichlorure de phosphore ont été ajoutés goutte à goutte à la solution et le mélange a été brassé à la température ambiante pendant 1 heure. 2,32 g d'
<EMI ID=358.1>
été ensuite ajoutés au mélange et le mélange résultant a été chauffé à 80[deg.]C pendant 4 heures. Après achèvement de la réaction, la pyridine a été chassée par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu huileux obtenu a été dissous dans 50 ml d'eau. Du charbon actif a été ajouté à la solution et le mélange a été ensuite filtré. Le filtrat a alors été alcalinisé avec 1,29 g de bicarbonate de soude, la solution a été concentrée
<EMI ID=359.1>
ajoutant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20% et le <EMI ID=360.1> concentrat a été ensuite refroidi par de l'eau glacée. Les cris-/ taux formés ont été recueillis par filtration pour fournir 2,46 g
<EMI ID=361.1>
fusion de 155-160[deg.]C. Le filtrat a été extrait deux fois, chaque fois avec 20 ml de dichlorométhane. Les extraits ont été combinés, séchés sur du carbonate de potassium anhydre, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et les cristaux for-
<EMI ID=362.1>
<EMI ID=363.1>
5-méthoxy-3-pyrazine-carboxamide-2. Les cristaux obtenus recristallisés à partir de l'alcool isopropylique, présentaient un point de fusion de 167,2[deg.]C. Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit étaient identiques à ceux du produit obtenu dans l'Exemple 11.
EXEMPLE 38
De la même manière que dans l'Exerrple 37, on a obtenu 2,92 g
<EMI ID=364.1>
Les cristaux obtenus par recristal libation du produit à partir d'un mélange de benzène et de n-hexane présentaient un point de fusion de 142[deg.]C. Le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonane magnétique nucléaire du produit étaient identiques à ceux du produit obtenu dans l'Exemple 6.
<EMI ID=365.1> chlorhydrique a été introduit dans la suspension pendant 2 heures
<EMI ID=366.1>
<EMI ID=367.1>
des cristaux ont été formés. Les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés pour fournir 3,0 g d'hydroxy-3-diméthyl-5,6-
<EMI ID=368.1>
d'aiguilles obtenus par recristallisation du produit à partir du méthanol présentaient un point de fusion de 156-157[deg.]C.
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1>
b) A 8 ml d'oxychlorure de phosphore contenant une goutte d'acide sulfurique concentré ont été ajoutés 2,4 g d'hydroxy-3diméthyl-5,6-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle et le mélange a été chauffé à reflux pendant 7 heures. L'excès d'oxychlorure de phosphore a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été dispersé dans 20 ml d'eau glacée et le mélange a été extrait trois fois, chaque fois avec
20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, séchés
sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation pour fournir 1,9 g de chloro-3-diméthyl-5,6pyrazine-carboxylate-2 de méthyle. Les cristaux en forme d'aiguille incolores obtenus par recristallisation à partir du n-hexane présentaient un point de fusion de 50-51[deg.]C.
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
c) A 20 ml d'une solution de 0,1 g de sodium métallique dans le méthanol, on a ajouté 0,3 g de chloro-3-diméthyl-5,6pyrazine-carboxylate-2 de méthyle et le mélange a été chauffé au reflux pendant une heure. Le méthanol a été chassé par distillation du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été ajouté à 20 ml d'eau et le mélange a été extrait trois fois, chaque fois avec 20 ml <EMI ID=373.1>
sulfate de magnésium anhydre et le dichloromëthane a été ensuite chassé par distillation pour fournir 0,2 g de méthoxy-3-diméthyl5,6-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle. Les cristaux jaunes prismatiques obtenus par recristallisation à partir du n-hexane présentaient un point de fusion de 80-81[deg.]C.
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1> 5,6-pyrazine-carboxylate-2 de méthyle et 1,5 g d'aminométhyl-2éthyl-1-pyrrolidine et le mélange a été chauffé au reflux pendant
30 heures. Le méthanol a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu obtenu a été ajouté
à un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml de dichlorométhane et
bien mélangé. La couche organique séparée a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique aqueux et extraite trois fois, à chaque fois avec 20 ml d'eau. Les extraits aqueux ont été combinés, alcalinisés avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 2 N et extrait trois fois, à chaque fois avec 20 ml de dichlorométhane. Les extraits au dichlorométhane ont été combinés, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été ensuite chassé par distillation. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de
gel de silice et ensuite développé en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol sous un rapport en volume de 1:1 comme solution d'élution, ce par quoi on a obtenu 0,8 g de N-(éthyl-l-
<EMI ID=377.1>
2 huileux jaune clair.
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1>
EXEMPLE 40 (Tablettes)
<EMI ID=380.1>
Le mélange ci-dessus a été moulé dans une matrice ayant
<EMI ID=381.1>
tablettes. Si nécessaire, les tablettes peuvent être revêtues avec du sucre par la méthode usuelle.
EXEMPLE 41 'Injection)
<EMI ID=382.1>
Le mélange ci-dessus a été dissous dans de l'eau distillée pour injection et utilisé pour remplir des ampoules fermées et
10 stérilisées.