Nouveaux dérivés arylamino pyrimidiniques, leur procé-dé de préparation et leur application en thérapeutique
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés arylamino pyrimidiniques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I
<EMI ID=1.1>
dans laquelle :
- Ar représente un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un groupe trifluorométhyl ou méthylène dioxy, par un ou plusieurs groupements méthoxy, par un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou par un groupe diméthylamino,
- R désigne . un groupement carboxamidique de formule :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, ou forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique, choisi parmi les suivants : pyrrolidino, morpholino, pipéridino ou pipérazino NI-substitué par un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou par un noyau phényle ou . une chaîne aminoalkoxy de formule :
<EMI ID=4.1>
où R3 et R4 symbolisent des radicaux alkyles comportant de
1 à 3 atomes de carbone ou peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino, pipéridino et hexaméthylèneimino, n étant compris entre 1 et 5, ou . un groupement alcoxycarbonyle de formule :
<EMI ID=5.1>
où R5 symbolise un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone ^..un radical dihydroxy-2,3 propyle, ou un radical diméthyl-2,2 dioxolan-4-yl méthyl, ou . un radical hydroxycarbonylméthyl, Le procédé selon l'invention consiste à condenser dans l'acide acétique et en présence d'acide chlorhydrique, des aryl-2 chloro-4 méthyl-6 pyrimidines de formule II :
<EMI ID=6.1>
où
- Ar représente un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un groupe trifluorométhyl ou méthylène dioxy, par un ou plusieurs groupements méthoxy, par un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou par un groupe diméthylamino, sur les dérivés an'lino de formule III :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1> . un groupement carboxamidique de formule :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, ou formant,, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique, choisi parmi les suivants : pyrrolidino, morpholino, pipéridino, ou pipérazino N'-substitué par un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone ou par un noyau phényle, ou . une chaîne aminoalkoxy de formule :
<EMI ID=11.1>
où R3 et R4 symbolisent des radicaux alkyles comportant de
1 à 3 atomes de carbone ou peuvent former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : morpholino, pyrrolidino, pipéridino et hexaméthylèneimino, n étant compris entre 1 et 5, ou . un groupement alcoxycarbonyle de formule :
<EMI ID=12.1>
où R5 symbolise un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, ou . un radical hydroxycarbonylméthyl, <EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
estérification en présence de sodium par le diméthyl-2,2 hydroxyméthyl-4 dioxolanne-1,3, pour donner le dérivé de formule :
<EMI ID=17.1>
que l'on peut ensuite transformer en le dérivé de formule :
<EMI ID=18.1>
par ouverture du cycle dioxolanne sous l'action de l'acide chlorhydrique 2N.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention.
<EMI ID=19.1>
dinocarbonyl phénylamino)-4 méthyl-6 pyrimidine.
Numéro de. code : 72 271
<EMI ID=20.1>
concentré. Après refroidissement, on dilue dans 2,5 1 d'eau et alcalinise par l'ammoniaque. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau, recristallise dans l'acétate d'éthyle.
. Point de fusion : 2100 C <EMI ID=21.1> . Formule brute : C25H28N404 . Analyse élémentaire :
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
méthyl-6 pyrimidine.
Numéro de code : 72 502 <EMI ID=24.1>
Numéro de code : 72 437
Ce dérivé est obtenu par le mode opératoire décrit à l'exemple 1, la recristallisation étant toutefois conduite dans l'alcool isopropylique et non dans l'acétate d'éthyle.
. Point de fusion : 1110 C . Rendement : 86 % <EMI ID=25.1> . Analyse élémentaire :
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1> dioxolan-4"-yl) méthyl.
Numéro de code : 72 495
Dans un réacteur préalablement purgé à l'azote, on introduit 500 cm<3> de diméthyl-2,2 hydroxy-méthyl-4 dioxolane, <EMI ID=28.1>
72 437, obtenu à l'étape, précédente. On porte 5 heures à
1450 C, sous azote, distille le méthanol formé au cours de la réaction. Après refroidissement, on dilue dans 3 litres d'eau. On filtre le précipité formé, lave à l'eau, recristallise dans l'éthanol.
. Point de fusion : 1070 C . Rendement : 80 % . Formule brute : C25H24F3N304 . Poids moléculaire : 487,46 . Analyse élémentaire :
<EMI ID=29.1>
. 3ème étape : (trifluorométhyl-3' phényl)-2 <EMI ID=30.1>
Numéro de code : 72 502
On porte 20 minutes à reflux une suspension de
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
Après refroidissement, on filtre le précipité, le lave à l'eau, le dissout dans 1 1 d'alcool à 50 % et neutralise par la triéthylamine. On concentre la solution, reprend le résidu par 11 d'eau, filtre le précipité, le lave à l'eau, recristallise dans l'éthanol.
. Point de fusion : 154[deg.] C . Rendement : 74 % . Formule brute : C22H20F3N304 . Analyse élémentaire :
<EMI ID=33.1>
Les dérivés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
Les dérivés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés sédatives, antiinflammatoires, antiulcéreuses, vasodilatatrices, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, diurétiques, spasmolytiques, analeptiques cardiaques, analgésiques et myorelaxantes, certains dérivés présentant en outre des propriétés hypotensives tandis que d'autres présentent des propriétés hypertensives.
<EMI ID=59.1>
Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion et en actimètre à faisceaux lumineux et à cellules photoélectriques.
A titre d'exemples, le tableau II suivant rapporte les pourcentages de diminution du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion, résultant de l'administration de
100 mg/kg/p.o. de différents dérivés de formule I.
TABLEAU II
<EMI ID=60.1>
En outre, la dose efficace 50 du dérivé de numéro de code 730 229 est de 82 mg/kg/p.o. pour le test sur le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion et de 120 mg/kg/p.o. pour le test sur le nombre d'explorations en actimètre.
<EMI ID=61.1>
Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration orale des dérivés de formule I.
A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de différents dérivés de formule I sont répertoriés dans les tableaux III et III bis suivants :
TABLEAU III
<EMI ID=62.1>
TABLEAU II Ibis
<EMI ID=63.1>
3[deg.]) Propriétés antiulcéreuses.
Les dérivés de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay).
Le tableau IV indique, à titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 50 mg/kg/i.d. de différents dérivés de formule I.
TABLEAU IV
<EMI ID=64.1>
40) Propriétés vasodilatatrices.
Les dérivés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe.
Les pourcentages d'augmentation du débit du coeur isolé de cobaye résultant de l'addition de différents dérivés de formule I dans le liquide de perfusion, sont donnés à titre d'exemples dans le tableau V suivant.
TABLEAU V
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
giques.
Injectés par voie intraduodénale, les dérivés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett.
A titre d'exemples le tableau VI suivant rapporte les
<EMI ID=67.1>
cutifs à l'injection intrapéritonéale de 100 mg/kg de différents dérivés de formule I.
TABLEAU VI
<EMI ID=68.1>
6[deg.]) Propriétés diurétiques.
Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les six heures qui suivent l'administration.
Le tableau VII suivant indique, à titre d'exemples, les pourcentages d'augmentation de l'élimination urinaire résultant de l'administration de 25 mg/kg/p.o. de différents dérivés de formule I;
TABLEAU VII
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les dérivés de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle.
A titre d'exemples, le tableau VIII mentionne les résultats obtenus par administration de différents dérivés de formule I.
TABLEAU VIII
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés.
Ainsi, les dérivés de numéros de code 72 419 et 730 218,
<EMI ID=73.1>
sur le coeur isolé de cobaye. De même, le dérivé de numéro de code 730 712 ajouté au milieu de survie à la concentration de 1/ug/ml, permet d'augmenter de 140 % l'amplitude des battements sur le coeur isolé de cobaye.
9[deg.]) Propriétés analgésiques.
Les dérivés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, d'acide acétique, ou de bradykinine et peuvent potentialiser l'action analgésique du dextromoramide dans le test d'Eddy. Administrés par voie orale chez le rat, ils protègent l'animal vis-à-vis du cri ou du saut dans le test de Randall et Selitto.
A titre d'exemples, les tableaux IX et X suivants rapportent les résultats obtenus par administration de différents dérivés de formule (I), résultats estimés par la DE 50 des dérivés et par le pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux observés à la suite de l'administration de différents dérivés, respectivement.
TABLEAU IX
<EMI ID=74.1>
TABLEAUX
<EMI ID=75.1>
10[deg.]) Propriétés myorelaxantes.
Les dérivés de formule I, administrés préventivement par voie orale chez la souris, réduisent la mortalité provoquée par l'injection sous-cutanée de strychnine.
Ainsi, le dérivé de numéro de code 72 608, administré
à la dose de 100 mg/kg/p.o., permet une protection de 50 % vis-à-vis de la léthalité due à la strychnine.
11[deg.]) Propriétés spasmolytiques.
Les dérivés de formule CI), introduits dans le milieu
de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon.
Ainsi, le dérivé de numéro de code 730 282 présente une activité spasmolytique double de celle de la papavérine.
12[deg.]) Propriétés hypertensives.
Administrés par voie intraveineuse, les dérivés de formule (I) provoquent une élévation de la pression artérielle chez le rat anesthésié.
A titre d'exemples, les résultats obtenus par adminis-
<EMI ID=76.1>
sont répertoriés dans le tableau XI suivant.
TABLEAU XI
<EMI ID=77.1>
Comme il ressort de la comparaison entre les doses pharmacologiquement actives mentionnées ci-dessus, et les doses léthales répertoriées dans le tableau XII suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des dérivés de formule (I).
TABLEAU XII
<EMI ID=78.1>
TABLEAU XII (SUITE)
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
tement des ulcères gastro-duodénaux, des oedèmes, de l'anxiété, de la nervosité, de la contracture des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des insuffisances cardiaques, des insuffisances circulatoires, de l'asthme, des spasmes viscéraux et, suivant les produits, de l'hypotension ou de l'hypertension.
Ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées, gélules, contenant 25 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour) de gouttes contenant de 0,2 à
5 % de principe actif (10 à 100, 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant
10 à 150 mg de principe actif (1 à 3 fois par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à
300 mg de principe actif (1 à 3 par jour).
New arylamino pyrimidine derivatives, their preparation process and their application in therapy
The present invention relates to new arylamino pyrimidine derivatives, their preparation process and their therapeutic application.
The new derivatives according to the invention correspond to the general formula I
<EMI ID = 1.1>
in which :
- Ar represents a phenyl ring, a phenyl ring substituted by one or more halogen atoms, by a trifluoromethyl or methylene dioxy group, by one or more methoxy groups, by an alkyl radical containing at most four carbon atoms or by a group dimethylamino,
- R designates. a carboxamidic group of formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
alkyl containing at most four carbon atoms, or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring, chosen from the following: pyrrolidino, morpholino, piperidino or piperazino NI-substituted with an alkyl radical containing at plus four carbon atoms or by a phenyl ring or. an aminoalkoxy chain of formula:
<EMI ID = 4.1>
where R3 and R4 symbolize alkyl radicals comprising
1 to 3 carbon atoms or can form, together with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocyclic radical chosen from the following: morpholino, pyrrolidino, piperidino and hexamethyleneimino, n being between 1 and 5, or. an alkoxycarbonyl group of formula:
<EMI ID = 5.1>
where R5 symbolizes an alkyl radical containing at most four carbon atoms ^ .. a dihydroxy-2,3 propyl radical, or a dimethyl-2,2 dioxolan-4-yl methyl radical, or. a hydroxycarbonylmethyl radical, The process according to the invention consists in condensing in acetic acid and in the presence of hydrochloric acid, 2-aryl-4-chloro-6-methyl-pyrimidines of formula II:
<EMI ID = 6.1>
or
- Ar represents a phenyl ring, a phenyl ring substituted by one or more halogen atoms, by a trifluoromethyl or methylene dioxy group, by one or more methoxy groups, by an alkyl radical containing at most four carbon atoms or by a group dimethylamino, on the an'lino derivatives of formula III:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>. a carboxamidic group of formula:
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
alkyl radical containing at most four carbon atoms, or forming, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring, chosen from the following: pyrrolidino, morpholino, piperidino, or piperazino N'-substituted by a alkyl radical containing at most four carbon atoms or via a phenyl ring, or. an aminoalkoxy chain of formula:
<EMI ID = 11.1>
where R3 and R4 symbolize alkyl radicals comprising
1 to 3 carbon atoms or can form, together with the nitrogen atom to which they are bonded, a heterocyclic radical chosen from the following: morpholino, pyrrolidino, piperidino and hexamethyleneimino, n being between 1 and 5, or. an alkoxycarbonyl group of formula:
<EMI ID = 12.1>
where R5 symbolizes an alkyl radical containing at most four carbon atoms, or. a hydroxycarbonylmethyl radical, <EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
esterification in the presence of sodium with 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane, to give the derivative of formula:
<EMI ID = 17.1>
which can then be transformed into the derivative of formula:
<EMI ID = 18.1>
by opening the dioxolane ring under the action of 2N hydrochloric acid.
The following preparations are given by way of example, to illustrate the invention.
<EMI ID = 19.1>
dinocarbonyl phenylamino) -4 methyl-6 pyrimidine.
Number of. code: 72 271
<EMI ID = 20.1>
concentrated. After cooling, the mixture is diluted in 2.5 1 of water and basified with ammonia. The precipitate formed is filtered, washed with water, recrystallized from ethyl acetate.
. Melting point: 2100 C <EMI ID = 21.1>. Molecular Formula: C25H28N404. Elemental analysis:
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
6-methylpyrimidine.
Code number: 72 502 <EMI ID = 24.1>
Code number: 72 437
This derivative is obtained by the procedure described in Example 1, the recrystallization being however carried out in isopropyl alcohol and not in ethyl acetate.
. Melting point: 1110 C. Yield: 86% <EMI ID = 25.1>. Elemental analysis:
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1> dioxolan-4 "-yl) methyl.
Code number: 72 495
In a reactor purged beforehand with nitrogen, 500 cm <3> of dimethyl-2,2-hydroxy-4-methyl dioxolane, <EMI ID = 28.1> are introduced.
72,437, obtained in the previous step. We take 5 hours to
1450 C, under nitrogen, distils the methanol formed during the reaction. After cooling, it is diluted in 3 liters of water. The precipitate formed is filtered, washed with water, recrystallized from ethanol.
. Melting point: 1070 C. Yield: 80%. Molecular Formula: C25H24F3N304. Molecular Weight: 487.46. Elemental analysis:
<EMI ID = 29.1>
. 3rd step: (trifluoromethyl-3 'phenyl) -2 <EMI ID = 30.1>
Code number: 72 502
A suspension of
<EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1>
After cooling, the precipitate is filtered, washed with water, dissolved in 1 l of 50% alcohol and neutralized with triethylamine. The solution is concentrated, the residue is taken up in 11 water, the precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol.
. Melting point: 154 [deg.] C. Yield: 74%. Molecular Formula: C22H20F3N304. Elemental analysis:
<EMI ID = 33.1>
The derivatives listed in Table I below were prepared according to the same procedure.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
The derivatives of formula I have been tested in laboratory animals and have shown sedative, anti-inflammatory, antiulcer, vasodilator, antibronchoconstrictor and anticholinergic, diuretics, spasmolytics, cardiac analeptics, analgesics and muscle relaxant properties, certain derivatives also exhibiting hypotensive properties. while others exhibit hypertensive properties.
<EMI ID = 59.1>
The derivatives of formula I, administered orally in mice, reduce the number of explorations in the escape chamber and in an actimeter using light beams and photoelectric cells.
By way of examples, the following Table II reports the percentages of reduction in the number of explorations in the escape enclosure, resulting from the administration of
100 mg / kg / p.o. different derivatives of formula I.
TABLE II
<EMI ID = 60.1>
Further, the effective dose 50 of the derivative of code number 730 229 is 82 mg / kg / p.o. for the test on the number of explorations in the escape enclosure and 120 mg / kg / p.o. for the test on the number of explorations in actimeter.
<EMI ID = 61.1>
These properties result in a decrease in local edema caused by the subplantar injection of a phlogogenic agent such as carrageenan in rats following oral administration of the derivatives of formula I.
By way of examples, the results obtained by administration of various derivatives of formula I are listed in the following Tables III and III bis:
TABLE III
<EMI ID = 62.1>
TABLE II Ibis
<EMI ID = 63.1>
3 [deg.]) Antiulcer properties.
The derivatives of formula I, administered orally, reduce the area of ulcerations caused by pyloric ligation in rats (Shay's ulcer).
Table IV shows, by way of example, the results obtained by administration of 50 mg / kg / i.d. different derivatives of formula I.
TABLE IV
<EMI ID = 64.1>
40) Vasodilator properties.
The derivatives of formula I are capable of increasing the flow rate of the coronary vessels of the isolated guinea pig heart when they are added to the perfusion fluid of this organ.
The percentages of increase in the flow rate of the isolated guinea pig heart resulting from the addition of various derivatives of formula I in the perfusion liquid are given by way of example in Table V below.
TABLE V
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
gic.
Injected by the intraduodenal route, the derivatives of formula I are capable of opposing the bronchoconstriction caused in guinea pigs by the intravenous injection of acetylcholine and evaluated according to the Konzett method.
As examples, the following table VI reports the
<EMI ID = 67.1>
cutives for intraperitoneal injection of 100 mg / kg of different derivatives of formula I.
TABLE VI
<EMI ID = 68.1>
6 [deg.]) Diuretic properties.
The derivatives of formula I, administered orally in mice simultaneously with a volume of 1 ml of isotonic sodium chloride solution per 25 g of body weight, are capable of causing an increase in the volume of urine emitted relative to controls, this volume being measured during the six hours following administration.
The following Table VII indicates, by way of example, the percentages of increase in urinary elimination resulting from the administration of 25 mg / kg / p.o. various derivatives of formula I;
TABLE VII
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
Administered intravenously in anesthetized rats, the derivatives of formula I cause a lowering of arterial pressure.
By way of examples, Table VIII mentions the results obtained by administration of various derivatives of formula I.
TABLE VIII
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
These properties result in an increase in the amplitude of the beats (positive inotropic action) on the isolated guinea pig heart maintained in survival by an appropriate medium and experimental conditions.
Thus, the derivatives of code numbers 72 419 and 730 218,
<EMI ID = 73.1>
on isolated heart of guinea pig. Likewise, the derivative of code number 730 712 added to the survival medium at a concentration of 1 µg / ml makes it possible to increase the amplitude of the beats by 140% in the isolated guinea pig heart.
9 [deg.]) Analgesic properties.
The derivatives of formula (I) administered orally in mice are capable of reducing the number of painful stretches following the intraperitoneal injection of phenylbenzoquinone, acetic acid, or bradykinin and can potentiate the analgesic action of dextromoramide in Eddy's test. Administered orally in rats, they protect the animal against screaming or jumping in the Randall and Selitto test.
By way of examples, the following Tables IX and X report the results obtained by administration of various derivatives of formula (I), results estimated by the ED 50 of the derivatives and by the percentage reduction in the number of painful stretches observed subsequently. administration of different derivatives, respectively.
TABLE IX
<EMI ID = 74.1>
PAINTINGS
<EMI ID = 75.1>
10 [deg.]) Muscle relaxant properties.
The derivatives of formula I, administered preventively by the oral route in mice, reduce the mortality caused by the subcutaneous injection of strychnine.
Thus, the derivative of code number 72 608, administered
at a dose of 100 mg / kg / p.o., provides 50% protection against lethality due to strychnine.
11 [deg.]) Spasmolytic properties.
The derivatives of formula CI), introduced into the medium
survival, are able to oppose the contracting action of barium chloride on the isolated rat duodenum. This activity is appreciated by taking papaverine as a standard.
Thus, the derivative of code number 730 282 exhibits a spasmolytic activity double that of papaverine.
12 [deg.]) Hypertensive properties.
Administered intravenously, the derivatives of formula (I) cause an increase in blood pressure in anesthetized rats.
As examples, the results obtained by adminis-
<EMI ID = 76.1>
are listed in the following Table XI.
TABLE XI
<EMI ID = 77.1>
As emerges from the comparison between the pharmacologically active doses mentioned above, and the lethal doses listed in Table XII below, the difference between said doses is sufficient to allow the therapeutic use of the derivatives of formula (I).
TABLE XII
<EMI ID = 78.1>
TABLE XII (CONTINUED)
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
treatment of peptic ulcers, edema, anxiety, nervousness, contracture, inflammatory pains and various origins, heart failure, circulatory failure, asthma, visceral spasms and, depending on products, hypotension or hypertension.
They will be administered orally, in the form of tablets, dragees, capsules, containing 25 to 400 mg of active principle (1 to 6 per day) of drops containing from 0.2 to
5% of active ingredient (10 to 100, 1 to 3 times per day), parenterally in the form of injectable ampoules containing
10 to 150 mg of active ingredient (1 to 3 times a day) and rectally in the form of suppositories containing 25 to
300 mg of active ingredient (1 to 3 per day).