Cyclosérines N-substituées et procédé pour les
fabriquer.
La présente invention concerne des dérivés de cyclosérines.
La présente invention concerne en général de nouveaux dérivés de cyclosérines N-substituées, qu'on peut représenter par la formule
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, et leurs sels pharmacologiquement acceptables.
<EMI ID=2.1>
cyclosérine), auxquelles on peut aussi se référer comme étant des D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl- ou alcoyl-substitué-1'méthyl-3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinones ou leurs dérivés 5-méthylés, comprennent la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1';2'-diméthyl3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone, la D-4-(1',2'-dimé-
<EMI ID=3.1>
isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-2'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-3'-oxo-1'pentényl)amino-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-3'-oxo-1'pentényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-2'-
<EMI ID=4.1>
éthyl-2'-méthyl-3'-oxo-1'-pentényl)-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, la D-4-(1'-éthyl-3'-oxo-1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone, et analogues, et leurs sels pharmacologiquement acceptables comme les sels des métaux alcalins, de préférence les sels de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux, de préférence les sels de calcium et de magnésium, les sels d'amnonium, les sels d'amine, de préférence les sels avec la triéthylamine, la diéthylamine, la N-méthyl-glucamine, la diéthanolamine, la
<EMI ID=5.1>
de composés de méthyl-cyclosérine, leurs sels pharmacologiquement acceptables et, plus particulièrement la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-
<EMI ID=6.1>
et de potassium, sont remarquablement stables en solution aqueuse; lors de leur administration par voie orale, ils sont extrêmement efficaces en relâchant la cyclo-sérine ou la méthyl-cyclosérine dans le flux sanguin et dans la vessie, et en évitant en même temps pratiquement la dimérisation indésirable de la cyclosérine ou de la méthyl-cyclosérine et peuvent être utilisés, par exemple dans le traitement des infections urinaires.
<EMI ID=7.1>
alcoyl-substitué -1-méthyl-3-oxo-1-butényle) des composés de cyclosérine ou de méthyl-cyclosérine se préparent, conformément à la présente invention par réaction de la cyclosérine ou de la méthyl-cyclosérine avec un composé de 2,4-pentanedione présentant la formule suivante :
<EMI ID=8.1>
dans laquelle X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comme la 2,4-pentane dione, la 3-méthyl-2,4-pentane dione, la 2,4-hexane dione, la 3-méthyl-2,4-hexane dione, la 3,5-heptane dione, la 4-méthyl-3,5-heptane dione et analogues. La réaction entre la cyclosérine ou la méthylcyclosérine et le composé de 2,4-pentane-dione est ordinairement conduite par contact intime d'un mélange du composé de cyclosérine et du composé de 2,4-pentane dione. Bien que l'on puisse conduire, si on le désire, la réaction en présence d'un liquide organique qui est miscible avec le composé de 2,4-pentane-dione, comme l'éther diéthylique, on préfère ordinairement agiter ensemble un mélange du composé de cyclosérine et un excès du composé de 2,4-pentanedione, de sorte que ce dernier agit à la fois comme réactif et comme milieu réactionnel.
Dans ces dernières conditions réactionnelles, le composé de cyclosérine passe graduellement en solution, avec formation du composé de cyclosérine N-substitué correspondant qui, à mesure que se poursuit la réaction, cristallise ordinairement dans la solution réactionnelle résultante. On préfère ordinairement conduire la réaction en conditions pratiquement anhydres. On peut appliquer des températures comprises environ entre 0 et 35[deg.]C environ si on le désire, mais aux températures nettement au-dessus de la température ambiante, il peut en résulter des rendements affaiblis et des produits secondaires indésirables et, aux températures de 0[deg.]C environ, la durée de la réaction est sensiblement accrue.
En conséquence, on préfère conduire la réaction approximativement à la température ambiante, température à laquelle la réaction est ordinairement achevée en
40 à 48 heures environ.
Le composé de cyclosérine N-substitué qui, comme il a été précédemment indiqué, cristallise ordinairement dans la solution réactionnelle est commodément récupéré par filtration ou centrifugation, on le lave avec un solvant organique comme l'éther diéthylique et on sèche; de préférence à la température ambiante sous vide, pour donner le composé de cyclosérine N-substituée de formule :
<EMI ID=9.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, sous forme pratiquement pure.
On transforme le composé de cyclosérine N-substitué ordinairement en son sel par réaction de la cyclosérine N-substituée avec la base appropriée, comme le méthylate de sodium,
le méthylate de potassium, l'ammoniaque ou une amine, dans une solution d'un alcanol inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, ou avec l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'oxyde de calcium ou l'oxyde de magnésium en solution aqueuse : lorsqu'on conduit la réaction en solution aqueuse, on précipite commodément le sel de métal alcalin ou alcalino-terreux du composé de sérine N-substituée par addition d'un alcanol inférieur comme l'éthanol, à la solution réactionnelle aqueuse.
Les exemples suivants illustrent des procédés de mise en oeuvre de la présente invention, mais il est bien entendu que ces exemples sont donnés à titre purement illustratif et nullement limitatif .
EXEMPLE 1
On agite en atmosphère sèche, à la température ambiante, pendant deux jours environ, un mélange d'environ 3,0 g de D-4-amino-3-isoxazolidinone et 30 ml de 2,4-pentane-dione. La D-4-amino-3-isoxazolidinone passe graduellement en solution, et on recueille par filtration le produit réactionnel qui cristal,lise de la solution réactionnelle, on lave avec trois portions de 20 ml d'éther et on sèche à la température ambiante sous vide
<EMI ID=10.1>
EXEMPLE 2
On agite en atmosphère sèche à la température ambiante
<EMI ID=11.1>
et le produit de la réaction qui cristallise de la solution réactionnelle est recueilli par filtration, on le lave avec trois portions de 20 ml d'éther, et on sèche à la température ambiante sous vide pour donner environ 3,5 g de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'butényl)-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone.
EXEMPLE 3
On agite en atmosphère sèche à la température ambiante pendant une durée de 42 heures environ un mélange d'environ
<EMI ID=12.1>
pentane dione. La D-4-amino-3-isoxazolidinone passe graduellement en solution et on recueille par filtration le produit réactionnel qui cristallise de la solution réactionnelle, on lave avec
5 portions de 5 ml d'éther et on sèche à la température ambiante sous vide pour donner environ 2,0 g de D-4-(1',2'-diméthyl-3'-
<EMI ID=13.1>
On agite en atmosphère sèche à la température ambiante pendant une durée d'environ 42 heures un mélange d'environ 2,0 g de D-4-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone et 10 ml de 3-méthyl2,4-pentane dione. La D-4-amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone passe graduellement en solution et on recueille par filtration le produit de la réaction qui cristallise du mélange réactionnel, on lave avec 5 portions de 5 ml d'éther et on sèche à la température ambiante sous vide, pour donner environ 2,0 g de D-4-(1',2'-
<EMI ID=14.1>
EXEMPLE 5
On dissout environ 0,143 g de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo1'-butényl)-amino-3-isoxazolidinone dans 0,3 ml de méthanol, et on ajoute 1,56 ml d'une solution 0,50 molaire d'hydroxyde de sodium dans le méthanol pour donner un pH de 7,0 environ. On évapore le méthanol de la solution résultante dans un courant d'azote jusqu'à ce que se forment des cristaux, et on évapore ultérieurement la suspension cristalline à siccité sous vide, pour donner environ 0,16 g de matière résiduelle. On lave une portion de 0,152 g de cette matière résiduelle avec 2,5 ml d'acétone et on redissout dans 0,55 ml de méthanol, on filtre
<EMI ID=15.1>
ajoute à la solution résultante 4 ml d'éther, et on recueille le précipité cristallin qui se forme, par filtration, on lave à l'éther et on sèche pour donner environ 0,13 g du sel de so-
<EMI ID=16.1>
isoxazolidinone, point de fusion : 186 - 188[deg.]C.
EXEMPLE 6
On met en suspension environ 3,0 g d'oxyde de calcium dans 40 ml d'eau, et on refroidit la suspension entre 0 et 5[deg.]C. On ajoute à la suspension froide environ 5 g de D-4-(1'-méthyl3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone et on chauffe le mélange résultant en agitant jusqu'à la température ambiante, puis on agite à cette température pendant 5 minutes environ. On filtre le mélange et on lave la matière insoluble avec 10 ml d'eau. On ajoute à la solution et aux lavages combinés (ayant un pH d'en-
<EMI ID=17.1>
oxo-<1>'-butényl)amino-3-isoxazolidinone pour donner un pH final de 9,5 environ. On ajoute du charbon activé (0,5 g) à la solution résultante et on agite le mélange pendant environ 15 minutes et on filtre. On dilue la solution filtrée avec 6 fois son volume d'éthanol, et on recueille par filtration le précipité cristallin qui se forme, on lave avec de l'isopropanol et on sèche sous vide pour donner le sel de calcium de D-4-(1'-méthyl3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone pratiquement pur.
De nombreuses variantes et modifications peuvent être apportées à la mise en oeuvre de la présente invention, sans pour autant s'écarter de son esprit et de son cadre. Dans la mesure où ces variantes et modifications sont dans le domaine. des revendications annexées elles sont à considérer comme faisant partie de la présente invention.
<EMI ID=18.1> 1 - Procédé de préparation de dérivés de cyclosérine N-substituée caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de cyclosérine présentant la formule :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle avec la 2,4 pentane dione ou l'un de ses dérivés alcoylés présentant la formule :
<EMI ID=20.1>
dans laquelle X, Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle formant le dérivé correspondant de cyclosérine N-substituée présentant la formule :
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
dessus.
N-substituted cycloserines and method for them
manufacture.
The present invention relates to cycloserine derivatives.
The present invention relates in general to novel derivatives of N-substituted cycloserines, which can be represented by the formula
<EMI ID = 1.1>
wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group and X, Y and Z represent a hydrogen atom or an alkyl group, and their pharmacologically acceptable salts.
<EMI ID = 2.1>
cycloserine), which may also be referred to as D-4- (1'-methyl-3'-oxo-1'-butenyl- or alkyl-substituted-1'methyl-3'-oxo-1'-butenyl ) -amino-3-isoxazolidinones or their 5-methylated derivatives, include D-4- (1'-methyl-3'-oxo-1'-butenyl) -amino-3-isoxazolidinone, D-4- (1 '-methyl-3'-oxo-1'-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinone, D-4- (1'; 2'-dimethyl3'-oxo-1'-butenyl) -amino-3 -isoxazolidinone, D-4- (1 ', 2'-dim-
<EMI ID = 3.1>
isoxazolidinone, D-4- (1'-ethyl-2'-methyl-3'-oxo-1'-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinone, D-4- (1'-ethyl-3 '-oxo-1'pentenyl) amino-3-isoxazolidinone, D-4- (1'-ethyl-3'-oxo-1'pentenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinone, D-4- ( 1'-ethyl-2'-
<EMI ID = 4.1>
ethyl-2'-methyl-3'-oxo-1'-pentenyl) -amino-5-methyl-3-isoxazolidinone, D-4- (1'-ethyl-3'-oxo-1'-butenyl) - amino-3-isoxazolidinone, and the like, and their pharmacologically acceptable salts such as alkali metal salts, preferably sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts, preferably calcium and magnesium salts, amnonium salts, amine salts, preferably salts with triethylamine, diethylamine, N-methyl-glucamine, diethanolamine,
<EMI ID = 5.1>
of methyl-cycloserine compounds, their pharmacologically acceptable salts and, more particularly D-4- (1'-methyl-3'-oxo-
<EMI ID = 6.1>
and potassium, are remarkably stable in aqueous solution; when administered orally, they are extremely effective in releasing cycloserine or methyl-cycloserine into the blood stream and into the bladder, and at the same time practically avoiding the unwanted dimerization of cycloserine or methyl- cycloserine and can be used, for example in the treatment of urinary tract infections.
<EMI ID = 7.1>
alkyl-substituted -1-methyl-3-oxo-1-butenyl) cycloserine or methyl-cycloserine compounds are prepared in accordance with the present invention by reacting cycloserine or methyl cycloserine with a compound of 2, 4-pentanedione having the following formula:
<EMI ID = 8.1>
wherein X, Y and Z represent a hydrogen atom or an alkyl group such as 2,4-pentane dione, 3-methyl-2,4-pentane dione, 2,4-hexane dione, 3-methyl -2,4-hexane dione, 3,5-heptane dione, 4-methyl-3,5-heptane dione and the like. The reaction between cycloserine or methylcycloserine and the 2,4-pentanedione compound is ordinarily carried out by intimate contact of a mixture of the cycloserine compound and the 2,4-pentanedione compound. Although the reaction can be carried out, if desired, in the presence of an organic liquid which is miscible with the 2,4-pentanedione compound, such as diethyl ether, it is usually preferred to stir a mixture together. of the cycloserine compound and an excess of the 2,4-pentanedione compound, so that the latter acts both as a reactant and as a reaction medium.
Under these latter reaction conditions, the cycloserine compound gradually goes into solution, with formation of the corresponding N-substituted cycloserine compound which, as the reaction proceeds, ordinarily crystallizes from the resulting reaction solution. Usually it is preferred to conduct the reaction under substantially anhydrous conditions. Temperatures from about 0 to about 35 [deg.] C can be applied if desired, but at temperatures significantly above room temperature this can result in lowered yields and unwanted side products and, at temperatures from about 0 [deg.] C, the reaction time is significantly increased.
Accordingly, it is preferred to conduct the reaction at approximately room temperature, at which temperature the reaction is ordinarily completed by
40 to 48 hours approximately.
The N-substituted cycloserine compound which, as previously indicated, ordinarily crystallizes from the reaction solution is conveniently recovered by filtration or centrifugation, washed with an organic solvent such as diethyl ether and dried; preferably at room temperature under vacuum, to give the N-substituted cycloserine compound of formula:
<EMI ID = 9.1>
wherein R represents a hydrogen atom or a methyl group and X, Y and Z represent a hydrogen atom or an alkyl group, in substantially pure form.
The ordinarily N-substituted cycloserine compound is converted to its salt by reacting N-substituted cycloserine with the appropriate base, such as sodium methoxide,
potassium methoxide, ammonia or an amine, in a solution of a lower alkanol such as methanol or ethanol, or with sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium oxide or Magnesium oxide in aqueous solution: When the reaction is carried out in aqueous solution, the alkali or alkaline earth metal salt of the N-substituted serine compound is conveniently precipitated by adding a lower alkanol such as ethanol to the mixture. aqueous reaction solution.
The following examples illustrate methods of carrying out the present invention, but it is understood that these examples are given purely by way of illustration and in no way limiting.
EXAMPLE 1
A mixture of about 3.0 g of D-4-amino-3-isoxazolidinone and 30 ml of 2,4-pentane-dione is stirred in a dry atmosphere at room temperature for about two days. D-4-amino-3-isoxazolidinone gradually goes into solution, and the reaction product which crystallizes is collected by filtration, reads from the reaction solution, washed with three 20 ml portions of ether and dried at room temperature. under vacuum
<EMI ID = 10.1>
EXAMPLE 2
Stirred in a dry atmosphere at room temperature
<EMI ID = 11.1>
and the reaction product which crystallizes from the reaction solution is collected by filtration, washed with three 20 ml portions of ether, and dried at room temperature in vacuo to give about 3.5 g of D-4 - (1'-methyl-3'-oxo-1'butenyl) -amino-5-methyl-3-isoxazolidinone.
EXAMPLE 3
Stirred in a dry atmosphere at room temperature for a period of approximately 42 hours a mixture of approximately
<EMI ID = 12.1>
pentane dione. D-4-amino-3-isoxazolidinone gradually goes into solution, and the reaction product which crystallizes from the reaction solution is collected by filtration, washed with
5 5 ml portions of ether and dried at room temperature in vacuo to give approximately 2.0 g of D-4- (1 ', 2'-dimethyl-3'-
<EMI ID = 13.1>
A mixture of about 2.0 g of D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinone and 10 ml of 3-methyl2,4- is stirred in a dry atmosphere at room temperature for a period of about 42 hours. pentane dione. D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinone gradually goes into solution, and the reaction product which crystallizes from the reaction mixture is collected by filtration, washed with 5 portions of 5 ml of ether and dried in the oven. room temperature under vacuum, to give about 2.0 g of D-4- (1 ', 2'-
<EMI ID = 14.1>
EXAMPLE 5
About 0.143 g of D-4- (1'-methyl-3'-oxo1'-butenyl) -amino-3-isoxazolidinone is dissolved in 0.3 ml of methanol, and 1.56 ml of a solution 0 , 50 molar of sodium hydroxide in methanol to give a pH of about 7.0. The methanol was evaporated from the resulting solution in a stream of nitrogen until crystals formed, and the crystalline suspension was subsequently evaporated to dryness in vacuo, to give about 0.16 g of residual material. A 0.152 g portion of this residual material is washed with 2.5 ml of acetone and redissolved in 0.55 ml of methanol, filtered.
<EMI ID = 15.1>
4 ml of ether were added to the resulting solution, and the crystalline precipitate which formed was collected by filtration, washed with ether and dried to give about 0.13 g of the sodium salt.
<EMI ID = 16.1>
isoxazolidinone, melting point: 186 - 188 [deg.] C.
EXAMPLE 6
About 3.0 g of calcium oxide is suspended in 40 ml of water, and the suspension is cooled to 0 to 5 [deg.] C. About 5 g of D-4- (1'-methyl3'-oxo-1'-butenyl) amino-3-isoxazolidinone is added to the cold suspension and the resulting mixture is heated with stirring to room temperature, followed by heating. stirred at this temperature for about 5 minutes. The mixture is filtered and the insoluble material washed with 10 ml of water. Add to the solution and the combined washes (having a pH of
<EMI ID = 17.1>
oxo- <1> '-butenyl) amino-3-isoxazolidinone to give a final pH of about 9.5. Activated charcoal (0.5 g) is added to the resulting solution and the mixture is stirred for about 15 minutes and filtered. The filtered solution is diluted with 6 times its volume of ethanol, and the crystalline precipitate which forms is collected by filtration, washed with isopropanol and dried in vacuo to give the calcium salt of D-4- ( Substantially pure 1'-methyl3'-oxo-1'-butenyl) amino-3-isoxazolidinone.
Numerous variations and modifications can be made to the implementation of the present invention, without departing from its spirit and its scope. As far as these variations and modifications are within the field. of the appended claims they are to be considered as forming part of the present invention.
<EMI ID = 18.1> 1 - Process for the preparation of N-substituted cycloserine derivatives, characterized in that a cycloserine derivative having the formula:
<EMI ID = 19.1>
in which R represents a hydrogen atom or a methyl group with 2,4 pentane dione or one of its alkyl derivatives having the formula:
<EMI ID = 20.1>
wherein X, Y and Z represent a hydrogen atom or an alkyl group forming the corresponding derivative of N-substituted cycloserine having the formula:
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
above.