<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
%;5yf3:;.f,'. ,'.1o-' 1e 3tÔr'::d:z *"' S0Y; p::t';(!.i2 de ;::J:t;.),f.l2e":'Í'lQ
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
La présent..! invMtIon concerne itro composition pour la réande la ztiilsi {l'u.I'un procÓd ur prÓ.parel' cotte coniposi- tion.
Les comprimés à usae oral classiques pour la régulation de
EMI2.2
1 :JcoAditô coig>ren;ient deux constituants pharsaceutiquont actifs.
L'un de ceux-ci est qui a pour effet d'inhiber l'ovulation. L'autre est le progestogène qui a le rôle secondaire, mais encore
EMI2.3
im;Joi,±;int>de l'6Gln' 10 cycle menstruel. Dans ces coia rii é à usage oral civiques pour in, tfzuliti.-;.n àe la fécondité la quotité de progesto-. est iaorùà#e:,%xt 41>1 1 t;=? ou Ü;:''J'3ntf,{{'! et n-la ja!"lû1 $ été,, jusqu à
EMI2.4
e G:r\T{.:'.:}, :.a i i : i ¯¯= . l . : .l. i 1 >" ?. , ..1 , ( . 1. ; ; ; "fi> ; ...'.;-.!.<,.bU 1 . C ly ô . 8 5 0 1 * 0 5 ,j . 1# E 2 , 1- .
S ts ,;, ; ± .> ,i : 1. , >: . : 1. ; : , :3à1 ..a i '1 i: = < ; g i, j jj .t i ;a s ,j , ,i i ;i rj o s de brevets axn é L :.: /> -0 o ;y 2 .x o ,,.; "; i. -<,<3/ 9..7/64, . ,i> 5 1> 7,/ é: 5 , 3 0 2 5 6/ 6 5 , 36263/63, ±/;ô J=') / c 5 , ?E,1, 3 fi r.j .,= #. : ..' i...1 .:' ... 3 li ô j 1 8,/ <1> à , 26319/66, 38295/66 et 38296/66 ..lr vu.:':,..4/ Q.:>, ''"'J>:''i; .) "",,0 "' , (:)0, ouf..,!,),) bzz") .",1 t) e '18"96/66 dlc.r;J,v<; it iui ±c;:?i,.;:j.:a n:J..,ii,:.> #.ie stërodes -bar portant ian radical . al.?i#.lc de jain:zi.euii# .#:#:>i.#;:i; ae carbone, or;;"::;';3 un radical éthyle ou n-propyi.-.'-rpo3i-. ?, . , i' c s brevets et <: ; i < >iz a. c de brevets s <1 é c r à. nv en 1# é g a lLé..:>,;at <"le;i; co:..r.<."-,..p j..#.=,r..r;a:iextiques oei;ipi,N=;i>n>1 ces agents en quant1t ], i; lC0 M.1: g¯i'i i:
c...-.-.... a présenta a q ii <z# ù.9 ,s compositions pli '= t±àa =Q e U-O u 2Gn'èXli-±2 .i; #" : . ' " "?.l± CJJiI;]1,±ÀÔI"%.111,1.O:F::9la'l moindre.} do ces fi.éµ2ll'ÉS µ) ± ±1 1 J il iS %1 1.: É À É ±..±f "j -- ... ' l ' .. 1" à gJ ( It, L a ' i 'l ;é i' iÎ 'À é L1 fécond:! t ont pour <± l' fil >j T, ausi , ... , f.jcond-',-;. et que cet effet de recula- ¯ % à. fi; 1 s <: .:; la f-1.- i .:J, discernable o 4. - .. ù .## .' : 1 4> g> i:. :=, - r c> ; i < .E . " =n .n ±# fii> ;> - .g'T;;,;.'.:.'"j-.: 1' " l ù '.":'.'-- . .';c'n 1. 5 1Qi :iQ 1'= iQ s 1 , fl, 1 1"¯ , .i : 1: : 1 1' ;"# # : 1. " ? ...' = . ,1 . :] ' .1± Îl. à.
1) <:...:j':"::; ').'3 1& ,;; # . ,,'L 1..0 ds ## c i#p :J x :: , =E :i. :# i:# ?p <.> µ , rulatiol .i ?. i . F e' T nm <m dit: f il ± 5 'à & ± :± (j <,' ,1 , ù I :fi .). É - (J ± 1: iÉ À "' =Q .± 'i ?ù Î- ài lill3É. Q .J J '<J t < , ] é=± à. i12 m - 1 1: 'S;"" poss-Lhi5 è p:7>d#'>i;,;;;;,i, -3 n?o...iti... pour 1-". ;<r<Jgjit.',ù.ti.ci:# us 1 .J-condi- - ; ., ., : Bp >w :, .. ; w ;, e : #ù 1 : . : = . ICI \.';:,:1.' .j = # .. :,:#,i .;. i ii l- 1.'sç."::". i= ç.i?, g <3 >1 -> 't X? o j "ù #1= é g :.
1 ;à MJ ;z ià : :...ù i #i it ï, "c ,à , 2 ià . > * #niJ ; : i .'..± ±. cx p ,i i¯¯ i=;;; ,, c c u :1 . = <.; .;; i'# 1 ;, #.n 'i; 1. ' <>b j e 1; à ri l-u-rnon : = ... ,.... , .., :, : ,, un ;> = ,.: ;1 c .r oe i:à... a é. = :> à; :;:=r .> x, i" ..; .> <; n<#ij; (;à- ,p c i" tt.;',ô un :..>ré-.:ii c aù. àÀÎg-1,i? .7.i+ (J>à.lls.Ù,#àl?1.2 ...c. bo . .siticu j.3,e., l]1,1ÌÔiÉJ4iÔS telles .-:u&, c>n#.;¯;toei ';<;i;a .>.># :;..;.....'J.etC.; ,,#> dolg x=jg:;.=<=zi.'t iie la composition, c e l l, e - c :1 1 o r s ç t ' c - ?......> r. l, .# ii:i µ iz t. iz .l: i: é :a - #1 é;j a ; e ; par jou l ir,::às .à> P"-'--'"' '.'-u l.D '..?, ;,<ji> #>,,i L;5": do- 1 Q éigi:J..=i";cur CI, f,:..;.. :..,,:, .±Ît;> 7.iLci,'<µi*j;n#><> F#i, quantité ECO est, de o.. 2:; Éi 9 ou 1!".1) -..ij-or...-..
L w ./ ....; .q - ..., . , <, . :. j.. ¯ . # ...;...a. ; i.: i= -## :., . ;.i ;z e presentû c# i #Tr:=#.; ic i. j e c, s e sa en t s o ic- la ;:0::::;':''3 d ' wrl c v ; ..: r i #; d 'J.)1.::..::,-, .i a> #> .,i ll e 3. p i,% é t a# i i l, " ? iî >n i n i s trHou pr voie >:>1.-.1..v Ij<>.i,, .;;;c 1 is=;.;
=>i>fl,.,.-= ou a essuie est aestine
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
à l'administration quotidienne, sa teneur est de 10 à-15 roicrogram- mes d'agent régulateur de la fécondité, Normalement, les comprimés sont administrés quotidiennement,sans interruption pendant la mens- truation,
La composition peut être aussi injectée, de préférence par voie intramusculaire, ou bien peut se présenter sous la forme'd'un im- plant qui peut être inséré par .voie intramusculaire ou sous-cutanée et, 'dans ce dernier cas, la composition est avantageusement prévue pour dégager quotidiennement la quantité requise d'aient régulateur de .
'la fécondité, ce qu'on peut obtenir par exemple en combinant cet agent
EMI3.2
avec une matière plastique ou avec une carbo>ym6thy .Icellulose modifiée. Par exemple, un .dégagement de 5 microgréll11IDos par jour de 13- éth.1-17a-étu5'nyigona-4-ène-3-one-17P-oi est suffisant.
Le radical alkyle de plusieurs atomes de carbone en position 13 compte avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone et des exemples de ces radicaux sont les radicaux éthyle et n-propyle. Le stéroïde. régulateur de.la fécondité comprend avantageusement une seule double liaison, de préférence en position 4(5) ou 5(10) et porto ou non un radical oxo,hydroxyle ou acyloxy en position 3. Il peut comprendre aussi une autre double liaison en position 9(10) ou 6 (7).
Le radical en position 17 est avantageusement un radical acétyl- ou un radical alll--,
EMI3.3
alkényl- ou alkynyl-hydroxyméthylene substitué ou non (y compris un radical 17-ester ou spirocycloallyle analogue), des exemples de radicaux ; allçynyl-hydroxyméthylène appropriés étant les radicaux éthynyl- et chlo-. roét,11lhydroAYméthy1ène, bien que d'autres radicaux alkynyle, comme bromoéthynyle, fluoroéthynyle et 1-propynyle, conviennent aussi. Un exemple d'un radical alkyle approprié est le radical éthyle. Il est possible aussi qu'un substituant occupe la position 16 et/ou laposition'
EMI3.4
6 ou 7 (de préférence un radical alL yle tel que mc-tlwle ou éthyle).
En outre, la molécule d'agent régulateur de la fécondité peut comporter un , atome hétérocyclique et un exemple d'atome hetérocyclique particulière-
EMI3.5
ment approprié est Patorlle ci'oxY6<me en position 6. Logent régulateur de la fécondité peut être aussi un composé D-homo. L'agent régulateur de la fécondité contient de préférence l'isomère d-13ss.
EMI3.6
Des exemples a'agents régulateurs ae la féconaité sont: le 13,7.7a-diéthylEona-.-ône-3-one-17-0l, le 13-QthyZ-17c,-éthynyl- ùona-4-éne-3-onc-17fl-ol, le 13('S-éthyl-l'la-étciyny.ona=(10)-êne-3-ane- ! 17P-ole le 13-éthyl-1la-chZoroEthynyl;ona-/,.-e'ne-3-one-l'l?-o,, le J.3-- .) n-propyl-170.-culoroéthynylgona-4-ène-3-one-17j-01, le 13,1.'Id-àisthyl- guna-4,9-diéne-3-one-17k-ol, le 13-étiryl.-17a-ct;lynyl;onu-.,-dine.- 3-one-17fi-ol, le 13-ét:ryl-17o-chJ.oroéthynylonu-,t,.,g-di;ne-3-at:e-17-olr le 13,1?a-diéthyl-D-homor;ana-I,9-diëne-3-onc-17(3-al, le 13fi-émiyl-17a-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
c:.l.oroétlxvyn.yl-A-homogona-.,-d.èrzo-3-one-17p-ol, le l3p-6thyl-17ct-chlo-<- j roéthyny1-3p-acétoxyuona-4-éne-17fl-oi, le 13P-étfiyi-17fl-acétylgona-4Lne-3-one-3.7pol, le 13p-étnyl-.7o.-éthynyl--6a-méthylgona-.-êno-.3=one- 17( -ol,, le 13p-e;
thyl-17a-azéthylgona-.-ène-3-ane-17p-ol, le 13p-étliyll7aa-éthyl-D-houiogona-4-ene-3-one-l7-ol, le l3p-éthyl-17aa-éthynylL-nonzak;ona-,-ène-3-one-17p-ol, le 3-pro,p.ionate de 13p-étuyl-17a-éthynyl;ona-!-ène-3,17p-diol, l'acétate de 13fi-éthyi-17a-étuyrglgona-4- é;ne-3-one-17P-ol, l'acétate de 13#-éthyl-17a-chloroé%uynylgona-4-ône-3- 1 one-17p-ol, le 13P-éthyi-17a-éthynyl-7a-méthylgona-4-éne-3-one-17fi-ol, l'acétate de 13p-étixyl-17a-éthynylgona-4,6-diène-3-one-17p-ol, l'heptanoate de 13p-éthyl-17a-éthynylgona-4-éne-3-one-17fi-ol, l'heptanoate de 13p-éthyi-17à-chloroéthynyigona-4-è e-3-one-17p-01, le 3-acétate,17heptanoate de 7.3p-éthyl-17a-chloroétlynylgona-l-ène-3,.7p-diol, le diacétate de 13p-éthyl-17a-étlynylk;ana-,-ène-3-one-3,17p-diol, le diacétatc de 13p-éthyl-17a-cliloioéthynylgona-4-ène-3fl>17fi-diol, la 13p-étbyl- ;
ona-17-spiro 2'p-tétrahydrofurann-.-àne-3-one, le 3-heptanoate de 13p-éthy.-17a-chloroéthynylgona-!-ène-3p,17p-diol, le 3-acétate de 13p- éthyl-17a-éthynylgona-4-cne-3p,17p-diol, le 3-(l-adamantane carboxylate) de 13p-éthyl-17a-éthynylgona-l-ène-3p,17p diol, le 13p-éthyl-17a-éthynylgona-4-éne-3-one-17µ-ol,cyclocéthylène thiocétal, le 13p-éthyl-17a- éthynylgona-.-ène-17p-ol, le 13p-éthyl-17a-vJxiylgona-4-ène-3-one-17p-ol, le 13p,17-diéthy.gona-l-ène-3,17.dio1 et le 13P-éthyl-17ac-ehloroéthynylgozaa-.-ène-3-one-.7p-ol.
La quantité d"agent régulateur de la fécondité nécessaire dépend de son effet a.ntioestrogène et les agents les plus actifs sont
EMI4.2
évidemment pris en doses moindres que les agents les moins actifs.Par
EMI4.3
exernple, la quantité de 13p-étlüyl-17a-éthynylgona-4-ène-17p-ol nécessaire est de préférence d'environ 50 microgramues en administration par voie orale,tandis qu'il faut recourir à environ 100 ulicrogranumes de 13i-éthyl-17a-éthynylgona-/,9-diène-3-one-17p-ol,qui est moins actif. Pour les agents régulateurs de la fécondité les plus actifs, comme le 13p-éthy.-17o-cûoroé tlrnyl-3p-acétoxygona-l-ène-17p-ol, une quantité atteignant à peine 25 micrograrames (en administration par voie
EMI4.4
orale) peut être efficace.
L'agent régulateur de la fécondité est mis en composition avec des constituants pharmaceutiques classiques pour la formation de
EMI4.5
uompositions à usal,e oral pour la régulation de la féconditî,qui peuvent être présentées sous la forme de liquides oui .solides, par exem- ,)le en capsules, comprimés suppositoires, poudres, granules dispersa-
EMI4.6
cachots., etc. par combinaison avec des excipients classiques.' Ces
EMI4.7
excipients classiques sont notamment le carbonate ou le stéarate de ma- ;azésiurn, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, 1'ami-
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
don, la gélatine, la Somme adragante, la methylcelluloso, la carbo,!ynidthylcellulose sodique, les cires à bas point de fusion ot 10 bourre de cacao.
Des diluants, aromatisants, solubilîszoitse lubrifiants, asents de mise en suspension, liants ou agents de désagrégation pour les comprimes peuvent être utilisés aussi, Le stérolde actif peut être mis en com-
EMI5.2
position avec un agent d)encapsuleiûentecri présence ou non rleautroe vJi.i:1- cules.
Les compositions liquides telles que les solutions, suspensions ou émulsions conviennent également. Ces compositions comprennent des dispersions dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, comme l'huile d'arachide ou l'eau stérile contenant de préférence un agent tensio-actif non ionique du type des esters d'acides cras de composes polyhydroxylés tels que le sorbitan (comme les esters diacides gras
EMI5.3
du polyo:
thylèxie, pax exemple le Tween 80),1' art! don aqueux dans une solution de carboymétny.cel,u3.o se sodique ou bien le propylène glycol ou le polyéthylène glycol aqueux. Ainsi, on peut utiliser une solution de propylène glycol dans l'oau en vue do l'adwinistration par voie paren- térale et on peut obtenir des suspensions aqueuses se prêtant à l'administration par voie orale en utilisant des gommes naturelles ou synthé- tiques, des résines, de la méthylcellulose ou d'autres agents de mise en suspension connus.
Les compositions peuvent être présentées en doses unitaires.
La dose unitaire peut être présentée en conditionnement, comme des sachets de poudre, fioles ou ampoules, ou bien des capsules, cachets ou
EMI5.4
comprimés tels quels ou groupés en nombre déterminé.Les compos1eopha. ceutiques peuvent être constituées en substance uniquement par le stéroide actif lorsque celui-ci est présenté sous forme de dose unitaire.
EMI5.5
On comprimé sead-,uinistrant par voie orale pour la régulation de la fécondité comprend les constituants suivants:
EMI5.6
( ).7a.-Eti,ynyl-13-éthyZgona-.-ène-.17-0.-3-one 25 microgrammes CarboynéthyJ.cellulose (viscosité 4.00 centipoises) 15 mg
EMI5.7
<tb>
<tb> Lactose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> desséché <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Silicate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> q.s.
<tb>
200 <SEP> mg
<tb>
On prépare les comprimés en dissolvant le stéroïde dans du
EMI5.8
benzène, en mélangeant la solution avec la quantité voulue d-anlidon, en séchant le mélange dans un courant d'air, en ajoutant les autres constituants en proportions convenables, puis en les incorporant et en pressant la composition en pastilles et finalement en broyant les pastilles en granules et en pressant les granules,en comprimés contenant chacun
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
5 s!icrers!ao5 de :>téro1ûo..
Rn. 1.arinmte, on peut préparer les comprimés en dissolvant la ':'A';1'"':''' ":.'1:::' du aya. WR:, e: ;a.rrr,;e tt la solution avec le lactose en '')'''.'.'C ot en s±ch;it 1 mûla.'"1i;O d.:1l1S un courmit d'air, puis en ajoutât l;: Crlb,J>iy;aéti*.lceJ>l-;1,ose; le silicate de calcimn et la Moitié do 1' :y;:, ('n. On v.l:'.S4iiA,â lu poudra t;iiisi obtenue avec une pâte d' 8l:liùon. p:rÓIW1't:Ío tU moyen du xc,c ?'^a:tcâo:t;pu.s on granule ce mélange à l..to.t hwaide, >ii 1-Eci;e les cr,¯'1ules, on ajoute le stéarate et on presse la composition m cOr.1primés cor;te;=-tit chacun 25 m:lcro1\9.l;11leS de sterolde.
Une capsule s'adr.inistl'W1t par voie orale pour la régulallOn de la. fécondité comprend, dans une enveloppe de :éina9l.as cons1huants ci-après: (Î) -1 7a-zthô,n>.l-ijp-étlvlòna-4-ône-17p-ol-y-one 25 5 wicrograuuàes
EMI6.2
Milice fiaenent divisée comme lubrifiant 5 mg Stéarate de magnésiwn en poudre 5 mg mido::1. de mais en. poudra l13 mg J:J.ctose en poudre q* 5+
EMI6.3
<tb>
<tb> 245 <SEP> mg
<tb>
@es microdoses pour la régulation de la fécondité comprennent les cons-
EMI6.4
tituants cî-après:
EMI6.5
<tb>
<tb> mg
<tb>
EMI6.6
.3 - y 3.-.3.' cc.- i;kl,ynyz.-z7., Lydro.xygona-.-ëne-3-one 0,015 0,025 0,050 0,075 :ellulosci!ticrocristalline,N.F.20000 20,000 20,000 20,000 jabcrliteIRP-88 (nhùon & xaas) 1,000 1,000 1,000 1,000 it6arate de maGnésium, 'harmacopée américaine) 0,220 0,220 0,220 0,220 lactosc, (Pharmacopée
EMI6.7
<tb>
<tb> unéricaine) <SEP> q.s. <SEP> 100,00 <SEP> 100,00 <SEP> 100,00 <SEP> 100,00
<tb>
EMI6.8
Inapplication de la I3--éthy.-.?a-éthynyl-19-YdxoxJrona- ,-ùne-3-one est illustrée par les essais cliniques ci-après:
L.P. âgée de 27 ans, grossesses 3, accouchements 2, avorteent 1; cycles menstruels réguliers de-23 jours, durée moyenne du flux @nstruel 5 jours, avec abondance moyenne. Légers malaises menstruels le temps à autre.
La patiente reçoit 75 micro grammes par jour de 13p-
EMI6.9
!thyl-l7c-éthynyl-l7P-hydroxygona-4-ene-3-one administrée sous la forme ,'un comprimé à partir du premier jour du cycle de la période menstruel-
EMI6.10
.e, leudriinistration étant quotidienne et ininterrompue. Les cycles mens- ;ruels ont alors une durée de 27 et 25 jours, avec flux menstruel moyen u abondant d'une durée de 6 et 4 jours. Le seul effet secondaire noté st une dysménorrhée au second cycle. La régulation du cycle se main- ,ient. Peu d'effets secondaires.
<Desc/Clms Page number 7>
S.C. âgée de 23 ans, grossesse 0, accouchement O, avortement 0. Cycles menstruels réguliers d'une moyenne do 29 jours avec durée moyenne du flux menstruel de 5 jours, Flux menstruel moyen, sans
EMI7.1
malaises. La patiente reçoit quotidiennement 50 microgràumes de 13p- éthyl-Za-éthyy.-.?-hydroygona-!-ne-3-cne sous la forme d'un com- primé en administration sans interruption. La durée du cycle est de 25 jours, la durée du flux menstruel de 5 jours avec une abondance moyenne et sans effets secondaires. La régularité du cycle est comparable à ce qu'elle était avant le traitement.
D.N. âgée de 24 ans, grossesses 4, accouchements 4, avortement 0. Cycles menstruels réguliers d'une durée de 28 jours avec une durée moyenne du flux de 4 jours en abondance moyenne avec malaises
EMI7.2
occasionnels et modérés. Mode dsadnt.niStxa'ti0n: un comprimé par jour de 75 microgrammes de 13j3-éti,y1-1.7a-éthyn,yJ-17p-hydroygona-.-rte-3 one en administration continue.
L'invention a également pour objet la préparation d'une composition pour la régulation de la. *fécondité., comme décrit ci-dessus, suivant lequel on associe un agent régulateur de la fécondité portant un radical alkyle de plusieurs atomes de carbone en position 13 à un véhicule pharmaceutiquelJlent acceptable.
La description ci-dessus est donnée avec référence au cas particulier de l'espèce humaine,mais il est évident que ses principes sont applicables également dans le cas des animaux et que la quantité d'agent régulateur de la fécondité qu'il convient d'administrer quotidiennement est alors différente.