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%;5yf3:;.f,'. ,'.1o-' 1e 3tÔr'::d:z *"' S0Y; p::t';(!.i2 de ;::J:t;.),f.l2e":'Í'lQ
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La présent..! invMtIon concerne itro composition pour la réande la ztiilsi {l'u.I'un procÓd ur prÓ.parel' cotte coniposi- tion.
Les comprimés à usae oral classiques pour la régulation de
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1 :JcoAditô coig>ren;ient deux constituants pharsaceutiquont actifs.
L'un de ceux-ci est qui a pour effet d'inhiber l'ovulation. L'autre est le progestogène qui a le rôle secondaire, mais encore
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im;Joi,±;int>de l'6Gln' 10 cycle menstruel. Dans ces coia rii é à usage oral civiques pour in, tfzuliti.-;.n àe la fécondité la quotité de progesto-. est iaorùà#e:,%xt 41>1 1 t;=? ou Ü;:''J'3ntf,{{'! et n-la ja!"lû1 $ été,, jusqu à
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e G:r\T{.:'.:}, :.a i i : i ¯¯= . l . : .l. i 1 >" ?. , ..1 , ( . 1. ; ; ; "fi> ; ...'.;-.!.<,.bU 1 . C ly ô . 8 5 0 1 * 0 5 ,j . 1# E 2 , 1- .
S ts ,;, ; ± .> ,i : 1. , >: . : 1. ; : , :3à1 ..a i '1 i: = < ; g i, j jj .t i ;a s ,j , ,i i ;i rj o s de brevets axn é L :.: /> -0 o ;y 2 .x o ,,.; "; i. -<,<3/ 9..7/64, . ,i> 5 1> 7,/ é: 5 , 3 0 2 5 6/ 6 5 , 36263/63, ±/;ô J=') / c 5 , ?E,1, 3 fi r.j .,= #. : ..' i...1 .:' ... 3 li ô j 1 8,/ <1> à , 26319/66, 38295/66 et 38296/66 ..lr vu.:':,..4/ Q.:>, ''"'J>:''i; .) "",,0 "' , (:)0, ouf..,!,),) bzz") .",1 t) e '18"96/66 dlc.r;J,v<; it iui ±c;:?i,.;:j.:a n:J..,ii,:.> #.ie stërodes -bar portant ian radical . al.?i#.lc de jain:zi.euii# .#:#:>i.#;:i; ae carbone, or;;"::;';3 un radical éthyle ou n-propyi.-.'-rpo3i-. ?, . , i' c s brevets et <: ; i < >iz a. c de brevets s <1 é c r à. nv en 1# é g a lLé..:>,;at <"le;i; co:..r.<."-,..p j..#.=,r..r;a:iextiques oei;ipi,N=;i>n>1 ces agents en quant1t ], i; lC0 M.1: g¯i'i i:
c...-.-.... a présenta a q ii <z# ù.9 ,s compositions pli '= t±àa =Q e U-O u 2Gn'èXli-±2 .i; #" : . ' " "?.l± CJJiI;]1,±ÀÔI"%.111,1.O:F::9la'l moindre.} do ces fi.éµ2ll'ÉS µ) ± ±1 1 J il iS %1 1.: É À É ±..±f "j -- ... ' l ' .. 1" à gJ ( It, L a ' i 'l ;é i' iÎ 'À é L1 fécond:! t ont pour <± l' fil >j T, ausi , ... , f.jcond-',-;. et que cet effet de recula- ¯ % à. fi; 1 s <: .:; la f-1.- i .:J, discernable o 4. - .. ù .## .' : 1 4> g> i:. :=, - r c> ; i < .E . " =n .n ±# fii> ;> - .g'T;;,;.'.:.'"j-.: 1' " l ù '.":'.'-- . .';c'n 1. 5 1Qi :iQ 1'= iQ s 1 , fl, 1 1"¯ , .i : 1: : 1 1' ;"# # : 1. " ? ...' = . ,1 . :] ' .1± Îl. à.
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1 ;à MJ ;z ià : :...ù i #i it ï, "c ,à , 2 ià . > * #niJ ; : i .'..± ±. cx p ,i i¯¯ i=;;; ,, c c u :1 . = <.; .;; i'# 1 ;, #.n 'i; 1. ' <>b j e 1; à ri l-u-rnon : = ... ,.... , .., :, : ,, un ;> = ,.: ;1 c .r oe i:à... a é. = :> à; :;:=r .> x, i" ..; .> <; n<#ij; (;à- ,p c i" tt.;',ô un :..>ré-.:ii c aù. àÀÎg-1,i? .7.i+ (J>à.lls.Ù,#àl?1.2 ...c. bo . .siticu j.3,e., l]1,1ÌÔiÉJ4iÔS telles .-:u&, c>n#.;¯;toei ';<;i;a .>.># :;..;.....'J.etC.; ,,#> dolg x=jg:;.=<=zi.'t iie la composition, c e l l, e - c :1 1 o r s ç t ' c - ?......> r. l, .# ii:i µ iz t. iz .l: i: é :a - #1 é;j a ; e ; par jou l ir,::às .à> P"-'--'"' '.'-u l.D '..?, ;,<ji> #>,,i L;5": do- 1 Q éigi:J..=i";cur CI, f,:..;.. :..,,:, .±Ît;> 7.iLci,'<µi*j;n#><> F#i, quantité ECO est, de o.. 2:; Éi 9 ou 1!".1) -..ij-or...-..
L w ./ ....; .q - ..., . , <, . :. j.. ¯ . # ...;...a. ; i.: i= -## :., . ;.i ;z e presentû c# i #Tr:=#.; ic i. j e c, s e sa en t s o ic- la ;:0::::;':''3 d ' wrl c v ; ..: r i #; d 'J.)1.::..::,-, .i a> #> .,i ll e 3. p i,% é t a# i i l, " ? iî >n i n i s trHou pr voie >:>1.-.1..v Ij<>.i,, .;;;c 1 is=;.;
=>i>fl,.,.-= ou a essuie est aestine
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à l'administration quotidienne, sa teneur est de 10 à-15 roicrogram- mes d'agent régulateur de la fécondité, Normalement, les comprimés sont administrés quotidiennement,sans interruption pendant la mens- truation,
La composition peut être aussi injectée, de préférence par voie intramusculaire, ou bien peut se présenter sous la forme'd'un im- plant qui peut être inséré par .voie intramusculaire ou sous-cutanée et, 'dans ce dernier cas, la composition est avantageusement prévue pour dégager quotidiennement la quantité requise d'aient régulateur de .
'la fécondité, ce qu'on peut obtenir par exemple en combinant cet agent
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avec une matière plastique ou avec une carbo>ym6thy .Icellulose modifiée. Par exemple, un .dégagement de 5 microgréll11IDos par jour de 13- éth.1-17a-étu5'nyigona-4-ène-3-one-17P-oi est suffisant.
Le radical alkyle de plusieurs atomes de carbone en position 13 compte avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone et des exemples de ces radicaux sont les radicaux éthyle et n-propyle. Le stéroïde. régulateur de.la fécondité comprend avantageusement une seule double liaison, de préférence en position 4(5) ou 5(10) et porto ou non un radical oxo,hydroxyle ou acyloxy en position 3. Il peut comprendre aussi une autre double liaison en position 9(10) ou 6 (7).
Le radical en position 17 est avantageusement un radical acétyl- ou un radical alll--,
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alkényl- ou alkynyl-hydroxyméthylene substitué ou non (y compris un radical 17-ester ou spirocycloallyle analogue), des exemples de radicaux ; allçynyl-hydroxyméthylène appropriés étant les radicaux éthynyl- et chlo-. roét,11lhydroAYméthy1ène, bien que d'autres radicaux alkynyle, comme bromoéthynyle, fluoroéthynyle et 1-propynyle, conviennent aussi. Un exemple d'un radical alkyle approprié est le radical éthyle. Il est possible aussi qu'un substituant occupe la position 16 et/ou laposition'
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6 ou 7 (de préférence un radical alL yle tel que mc-tlwle ou éthyle).
En outre, la molécule d'agent régulateur de la fécondité peut comporter un , atome hétérocyclique et un exemple d'atome hetérocyclique particulière-
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ment approprié est Patorlle ci'oxY6<me en position 6. Logent régulateur de la fécondité peut être aussi un composé D-homo. L'agent régulateur de la fécondité contient de préférence l'isomère d-13ss.
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Des exemples a'agents régulateurs ae la féconaité sont: le 13,7.7a-diéthylEona-.-ône-3-one-17-0l, le 13-QthyZ-17c,-éthynyl- ùona-4-éne-3-onc-17fl-ol, le 13('S-éthyl-l'la-étciyny.ona=(10)-êne-3-ane- ! 17P-ole le 13-éthyl-1la-chZoroEthynyl;ona-/,.-e'ne-3-one-l'l?-o,, le J.3-- .) n-propyl-170.-culoroéthynylgona-4-ène-3-one-17j-01, le 13,1.'Id-àisthyl- guna-4,9-diéne-3-one-17k-ol, le 13-étiryl.-17a-ct;lynyl;onu-.,-dine.- 3-one-17fi-ol, le 13-ét:ryl-17o-chJ.oroéthynylonu-,t,.,g-di;ne-3-at:e-17-olr le 13,1?a-diéthyl-D-homor;ana-I,9-diëne-3-onc-17(3-al, le 13fi-émiyl-17a-
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c:.l.oroétlxvyn.yl-A-homogona-.,-d.èrzo-3-one-17p-ol, le l3p-6thyl-17ct-chlo-<- j roéthyny1-3p-acétoxyuona-4-éne-17fl-oi, le 13P-étfiyi-17fl-acétylgona-4Lne-3-one-3.7pol, le 13p-étnyl-.7o.-éthynyl--6a-méthylgona-.-êno-.3=one- 17( -ol,, le 13p-e;
thyl-17a-azéthylgona-.-ène-3-ane-17p-ol, le 13p-étliyll7aa-éthyl-D-houiogona-4-ene-3-one-l7-ol, le l3p-éthyl-17aa-éthynylL-nonzak;ona-,-ène-3-one-17p-ol, le 3-pro,p.ionate de 13p-étuyl-17a-éthynyl;ona-!-ène-3,17p-diol, l'acétate de 13fi-éthyi-17a-étuyrglgona-4- é;ne-3-one-17P-ol, l'acétate de 13#-éthyl-17a-chloroé%uynylgona-4-ône-3- 1 one-17p-ol, le 13P-éthyi-17a-éthynyl-7a-méthylgona-4-éne-3-one-17fi-ol, l'acétate de 13p-étixyl-17a-éthynylgona-4,6-diène-3-one-17p-ol, l'heptanoate de 13p-éthyl-17a-éthynylgona-4-éne-3-one-17fi-ol, l'heptanoate de 13p-éthyi-17à-chloroéthynyigona-4-è e-3-one-17p-01, le 3-acétate,17heptanoate de 7.3p-éthyl-17a-chloroétlynylgona-l-ène-3,.7p-diol, le diacétate de 13p-éthyl-17a-étlynylk;ana-,-ène-3-one-3,17p-diol, le diacétatc de 13p-éthyl-17a-cliloioéthynylgona-4-ène-3fl>17fi-diol, la 13p-étbyl- ;
ona-17-spiro 2'p-tétrahydrofurann-.-àne-3-one, le 3-heptanoate de 13p-éthy.-17a-chloroéthynylgona-!-ène-3p,17p-diol, le 3-acétate de 13p- éthyl-17a-éthynylgona-4-cne-3p,17p-diol, le 3-(l-adamantane carboxylate) de 13p-éthyl-17a-éthynylgona-l-ène-3p,17p diol, le 13p-éthyl-17a-éthynylgona-4-éne-3-one-17µ-ol,cyclocéthylène thiocétal, le 13p-éthyl-17a- éthynylgona-.-ène-17p-ol, le 13p-éthyl-17a-vJxiylgona-4-ène-3-one-17p-ol, le 13p,17-diéthy.gona-l-ène-3,17.dio1 et le 13P-éthyl-17ac-ehloroéthynylgozaa-.-ène-3-one-.7p-ol.
La quantité d"agent régulateur de la fécondité nécessaire dépend de son effet a.ntioestrogène et les agents les plus actifs sont
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évidemment pris en doses moindres que les agents les moins actifs.Par
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exernple, la quantité de 13p-étlüyl-17a-éthynylgona-4-ène-17p-ol nécessaire est de préférence d'environ 50 microgramues en administration par voie orale,tandis qu'il faut recourir à environ 100 ulicrogranumes de 13i-éthyl-17a-éthynylgona-/,9-diène-3-one-17p-ol,qui est moins actif. Pour les agents régulateurs de la fécondité les plus actifs, comme le 13p-éthy.-17o-cûoroé tlrnyl-3p-acétoxygona-l-ène-17p-ol, une quantité atteignant à peine 25 micrograrames (en administration par voie
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orale) peut être efficace.
L'agent régulateur de la fécondité est mis en composition avec des constituants pharmaceutiques classiques pour la formation de
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uompositions à usal,e oral pour la régulation de la féconditî,qui peuvent être présentées sous la forme de liquides oui .solides, par exem- ,)le en capsules, comprimés suppositoires, poudres, granules dispersa-
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cachots., etc. par combinaison avec des excipients classiques.' Ces
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excipients classiques sont notamment le carbonate ou le stéarate de ma- ;azésiurn, le talc, le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, 1'ami-
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don, la gélatine, la Somme adragante, la methylcelluloso, la carbo,!ynidthylcellulose sodique, les cires à bas point de fusion ot 10 bourre de cacao.
Des diluants, aromatisants, solubilîszoitse lubrifiants, asents de mise en suspension, liants ou agents de désagrégation pour les comprimes peuvent être utilisés aussi, Le stérolde actif peut être mis en com-
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position avec un agent d)encapsuleiûentecri présence ou non rleautroe vJi.i:1- cules.
Les compositions liquides telles que les solutions, suspensions ou émulsions conviennent également. Ces compositions comprennent des dispersions dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, comme l'huile d'arachide ou l'eau stérile contenant de préférence un agent tensio-actif non ionique du type des esters d'acides cras de composes polyhydroxylés tels que le sorbitan (comme les esters diacides gras
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du polyo:
thylèxie, pax exemple le Tween 80),1' art! don aqueux dans une solution de carboymétny.cel,u3.o se sodique ou bien le propylène glycol ou le polyéthylène glycol aqueux. Ainsi, on peut utiliser une solution de propylène glycol dans l'oau en vue do l'adwinistration par voie paren- térale et on peut obtenir des suspensions aqueuses se prêtant à l'administration par voie orale en utilisant des gommes naturelles ou synthé- tiques, des résines, de la méthylcellulose ou d'autres agents de mise en suspension connus.
Les compositions peuvent être présentées en doses unitaires.
La dose unitaire peut être présentée en conditionnement, comme des sachets de poudre, fioles ou ampoules, ou bien des capsules, cachets ou
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comprimés tels quels ou groupés en nombre déterminé.Les compos1eopha. ceutiques peuvent être constituées en substance uniquement par le stéroide actif lorsque celui-ci est présenté sous forme de dose unitaire.
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On comprimé sead-,uinistrant par voie orale pour la régulation de la fécondité comprend les constituants suivants:
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( ).7a.-Eti,ynyl-13-éthyZgona-.-ène-.17-0.-3-one 25 microgrammes CarboynéthyJ.cellulose (viscosité 4.00 centipoises) 15 mg
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<tb>
<tb> Lactose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> desséché <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Silicate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> en <SEP> poudre <SEP> q.s.
<tb>
200 <SEP> mg
<tb>
On prépare les comprimés en dissolvant le stéroïde dans du
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benzène, en mélangeant la solution avec la quantité voulue d-anlidon, en séchant le mélange dans un courant d'air, en ajoutant les autres constituants en proportions convenables, puis en les incorporant et en pressant la composition en pastilles et finalement en broyant les pastilles en granules et en pressant les granules,en comprimés contenant chacun
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5 s!icrers!ao5 de :>téro1ûo..
Rn. 1.arinmte, on peut préparer les comprimés en dissolvant la ':'A';1'"':''' ":.'1:::' du aya. WR:, e: ;a.rrr,;e tt la solution avec le lactose en '')'''.'.'C ot en s±ch;it 1 mûla.'"1i;O d.:1l1S un courmit d'air, puis en ajoutât l;: Crlb,J>iy;aéti*.lceJ>l-;1,ose; le silicate de calcimn et la Moitié do 1' :y;:, ('n. On v.l:'.S4iiA,â lu poudra t;iiisi obtenue avec une pâte d' 8l:liùon. p:rÓIW1't:Ío tU moyen du xc,c ?'^a:tcâo:t;pu.s on granule ce mélange à l..to.t hwaide, >ii 1-Eci;e les cr,¯'1ules, on ajoute le stéarate et on presse la composition m cOr.1primés cor;te;=-tit chacun 25 m:lcro1\9.l;11leS de sterolde.
Une capsule s'adr.inistl'W1t par voie orale pour la régulallOn de la. fécondité comprend, dans une enveloppe de :éina9l.as cons1huants ci-après: (Î) -1 7a-zthô,n>.l-ijp-étlvlòna-4-ône-17p-ol-y-one 25 5 wicrograuuàes
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Milice fiaenent divisée comme lubrifiant 5 mg Stéarate de magnésiwn en poudre 5 mg mido::1. de mais en. poudra l13 mg J:J.ctose en poudre q* 5+
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<tb>
<tb> 245 <SEP> mg
<tb>
@es microdoses pour la régulation de la fécondité comprennent les cons-
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tituants cî-après:
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<tb>
<tb> mg
<tb>
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.3 - y 3.-.3.' cc.- i;kl,ynyz.-z7., Lydro.xygona-.-ëne-3-one 0,015 0,025 0,050 0,075 :ellulosci!ticrocristalline,N.F.20000 20,000 20,000 20,000 jabcrliteIRP-88 (nhùon & xaas) 1,000 1,000 1,000 1,000 it6arate de maGnésium, 'harmacopée américaine) 0,220 0,220 0,220 0,220 lactosc, (Pharmacopée
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<tb>
<tb> unéricaine) <SEP> q.s. <SEP> 100,00 <SEP> 100,00 <SEP> 100,00 <SEP> 100,00
<tb>
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Inapplication de la I3--éthy.-.?a-éthynyl-19-YdxoxJrona- ,-ùne-3-one est illustrée par les essais cliniques ci-après:
L.P. âgée de 27 ans, grossesses 3, accouchements 2, avorteent 1; cycles menstruels réguliers de-23 jours, durée moyenne du flux @nstruel 5 jours, avec abondance moyenne. Légers malaises menstruels le temps à autre.
La patiente reçoit 75 micro grammes par jour de 13p-
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!thyl-l7c-éthynyl-l7P-hydroxygona-4-ene-3-one administrée sous la forme ,'un comprimé à partir du premier jour du cycle de la période menstruel-
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.e, leudriinistration étant quotidienne et ininterrompue. Les cycles mens- ;ruels ont alors une durée de 27 et 25 jours, avec flux menstruel moyen u abondant d'une durée de 6 et 4 jours. Le seul effet secondaire noté st une dysménorrhée au second cycle. La régulation du cycle se main- ,ient. Peu d'effets secondaires.
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S.C. âgée de 23 ans, grossesse 0, accouchement O, avortement 0. Cycles menstruels réguliers d'une moyenne do 29 jours avec durée moyenne du flux menstruel de 5 jours, Flux menstruel moyen, sans
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malaises. La patiente reçoit quotidiennement 50 microgràumes de 13p- éthyl-Za-éthyy.-.?-hydroygona-!-ne-3-cne sous la forme d'un com- primé en administration sans interruption. La durée du cycle est de 25 jours, la durée du flux menstruel de 5 jours avec une abondance moyenne et sans effets secondaires. La régularité du cycle est comparable à ce qu'elle était avant le traitement.
D.N. âgée de 24 ans, grossesses 4, accouchements 4, avortement 0. Cycles menstruels réguliers d'une durée de 28 jours avec une durée moyenne du flux de 4 jours en abondance moyenne avec malaises
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occasionnels et modérés. Mode dsadnt.niStxa'ti0n: un comprimé par jour de 75 microgrammes de 13j3-éti,y1-1.7a-éthyn,yJ-17p-hydroygona-.-rte-3 one en administration continue.
L'invention a également pour objet la préparation d'une composition pour la régulation de la. *fécondité., comme décrit ci-dessus, suivant lequel on associe un agent régulateur de la fécondité portant un radical alkyle de plusieurs atomes de carbone en position 13 à un véhicule pharmaceutiquelJlent acceptable.
La description ci-dessus est donnée avec référence au cas particulier de l'espèce humaine,mais il est évident que ses principes sont applicables également dans le cas des animaux et que la quantité d'agent régulateur de la fécondité qu'il convient d'administrer quotidiennement est alors différente.
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The present ..! invMtIon concerns itro-composition for the request for the ztiilsi to the use of a process for preparing this composition.
The classic oral tablets for the regulation of
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1: JcoAditô coig> contains two active pharmaceutical constituents.
One of these is that has the effect of inhibiting ovulation. The other is the progestogen which has the secondary role, but still
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im; Joi, ±; int> of the 6Gln '10 menstrual cycle. In these coia rii é for civic oral use for in, tfzuliti .- ;. n toe fertility the proportion of progesto-. is iaorùà # e :,% xt 41> 1 1 t; =? or Ü;: '' J'3ntf, {{'! and n-la ja! "lû1 $ summer ,, until
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S ts,;,; ±.>, I: 1.,>:. : 1.; :,: 3to1 ..a i '1 i: = <; g i, j jj .t i; a s, j,, i i; i rj o s of L-axis patents:.: /> -0 o; y 2 .x o ,,.; "; i. - <, <3 / 9..7 / 64,., i> 5 1> 7, / é: 5, 3 0 2 5 6/6 5, 36263/63, ± /; ô J = ') / c 5,? E, 1, 3 fi rj., = #.: ..' i ... 1.: '... 3 li ô j 1 8, / <1> at, 26319/66 , 38295/66 and 38296/66 ..lr vu.:':,..4/ Q.:>, '' "'J>:' 'i; .) "" ,, 0 "', (:) 0, phew ..,!,),) Bzz"). ", 1 t) e '18" 96/66 dlc.r; J, v <; it iui ± c;:? i,.;: j.:a n: J .., ii,:.> # .ie stërodes -bar bearing ian radical. jain al.?i#.lc: zi.euii #. #: #:> i. # ;: i; ae carbon, gold ;; "::; '; 3 an ethyl or n-propyi radical.-.'- rpo3i-.?,., i' cs patents and <:; i <> iz a. c patents <1 cr at. Nv en 1 # é ga lLé ..:> ,; at <"le; i; co: .. r. <. "-, .. p j .. #. =, r..r; a: iextiques oei; ipi, N =; i> n> 1 these agents in quantity], i; lC0 M.1: g¯i'i i:
c ...-.-.... a presented a q ii <z # ù.9, s compositions pli '= t ± aa = Q e U-O u 2Gn'èXli- ± 2 .i; # ":. '" "? .l ± CJJiI;] 1, ± ÀÔI"%. 111,1.O: F :: 9la'l lesser.} do these fi.éµ2ll'ÉS µ) ± ± 1 1 J il iS% 1 1 .: É À É ± .. ± f "j - ... 'l' .. 1" at gJ (It, L a 'i' l; é i 'iÎ' À é L1 fertile :! t have for <± the wire> j T, ausi, ..., f.jcond - ', - ;. and that this effect of recoil- ¯% at. fi; 1 s <:.:; the f-1.- i.: J, discernible o 4. - .. ù. ##. ': 1 4> g> i :.: =, - rc>; i <.E. "= n .n ± # fii>;> - .g'T ;;,;. '.:.' "j- .: 1 '" l ù'. ": '.'--.'; c'n 1. 5 1Qi : iQ 1 '= iQ s 1, fl, 1 1 "¯, .i: 1:: 1 1';" # #: 1. "? ... '=., 1.:]'. 1 ± Îl . at.
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when administered daily, its content is 10 to 15 micrograms of fertility regulating agent. Normally, the tablets are administered daily, without interruption during menstruation,
The composition can also be injected, preferably intramuscularly, or it can be in the form of an implant which can be inserted intramuscularly or subcutaneously and, in the latter case, the composition. is advantageously provided for daily release of the required amount of regulator have.
'' fertility, which can be obtained for example by combining this agent
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with a plastic material or with a carbon> ym6thy. Modified cellulose. For example, a release of 5 microgrellIIIDos per day of 13-eth.1-17a-etu5'nyigona-4-en-3-one-17P-oi is sufficient.
The alkyl radical of several carbon atoms in position 13 advantageously has up to 6 carbon atoms and examples of these radicals are the ethyl and n-propyl radicals. The steroid. fertility regulator advantageously comprises a single double bond, preferably in position 4 (5) or 5 (10) and porto or not an oxo, hydroxyl or acyloxy radical in position 3. It can also comprise another double bond in position 9 (10) or 6 (7).
The radical in position 17 is advantageously an acetyl- or an alll-- radical,
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substituted or unsubstituted alkenyl- or alkynyl-hydroxymethylene (including a 17-ester or spirocycloallyl-like radical), examples of radicals; Suitable allcynyl-hydroxymethylene being ethynyl- and chlo- radicals. roet, 11lhydroAYmethylene, although other alkynyl radicals, such as bromoethynyl, fluoroethynyl and 1-propynyl, are also suitable. An example of a suitable alkyl radical is the ethyl radical. It is also possible that a substituent occupies the 16 position and / or the '
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6 or 7 (preferably an alL yl radical such as mc-tlwle or ethyl).
In addition, the fertility regulator molecule may have a heterocyclic atom and an example of a particular heterocyclic atom.
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Suitable is Patorlle oxY6 <me in position 6. The fertility regulator can also be a D-homo compound. Preferably, the fertility regulator contains the d-13ss isomer.
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Examples of fertility regulators are: 13,7.7a-diethylEona -.- one-3-one-17-0l, 13-QthyZ-17c, -ethynyl-ùona-4-en-3-onc -17fl-ol, 13 ('S-ethyl-l'la-étciyny.ona = (10) -ene-3-ane-! 17P-ole 13-ethyl-1la-chZoroEthynyl; ona - /, .- e'ne-3-one-l'l? -o ,, J.3--.) n-propyl-170.-culoroethynylgona-4-en-3-one-17j-01, 13.1. 'Id-isthyl-guna-4,9-dine-3-one-17k-ol, 13-etiryl.-17a-ct; lynyl; un -., - dine.- 3-one-17fi-ol, 13-et: ryl-17o-chJ.oroethynylonu-, t,., G-di; ne-3-at: e-17-olr 13,1? A-diethyl-D-homor; ana-I, 9 -diene-3-onc-17 (3-al, 13fi-emyyl-17a-
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c: .l.oroétlxvyn.yl-A-homogona -., - d.èrzo-3-one-17p-ol, l3p-6thyl-17ct-chlo - <- j roethyny1-3p-acetoxyuona-4-ene- 17fl-oi, 13P-etfiyi-17fl-acetylgona-4Lne-3-one-3.7pol, 13p-ethyl-.7o.-ethynyl - 6a-methylgona -.- eno-.3 = one- 17 (- ol ,, 13p-e;
thyl-17a-azethylgona -.- ene-3-ane-17p-ol, 13p-étliyll7aa-éthyl-D-houiogona-4-ene-3-one-l7-ol, l3p-ethyl-17aa-ethynylL- nonzak; ona -, - ene-3-one-17p-ol, 3-pro, 13p-etuyl-17a-ethynyl p.ionate; ona -! - ene-3,17p-diol, 13fi acetate -ethyl-17a-etuyrglgona-4- é; ne-3-one-17P-ol, 13 # -ethyl-17a-chloroe acetate% uynylgona-4-one-3- 1 one-17p-ol, the 13P-etixyl-17a-ethynyl-7a-methylgona-4-en-3-one-17fi-ol, 13p-etixyl-17a-ethynylgona-4,6-diene-3-one-17p-ol acetate, 13p-ethyl-17a-ethynylgona-4-en-3-one-17fi-ol heptanoate, 13p-ethyl-17a-chloroethynyigona-4-è e-3-one-17p-01 heptanoate, 7.3p-ethyl-17a-chloroetlynylgona-1-ene-3-acetate, 17heptanoate, .7p-diol, 13p-ethyl-17a-etlynylk diacetate; ana -, - ene-3-one-3,17p -diol, 13p-ethyl-17a-cliloioethynylgona-4-en-3fl> 17fi-diol, 13p-ethyl- diacetate;
ona-17-spiro 2'p-tetrahydrofuran -.- àne-3-one, 13p-ethyl.-17a-chloroethynylgona 3-heptanoate -! - ene-3p, 17p-diol, 13p- 3-acetate ethyl-17a-ethynylgona-4-cne-3p, 17p-diol, 13p-ethyl-17a-ethynylgona-l-en-3p, 17p-diol, 13p-ethyl-17a-3- (l-adamantane carboxylate) ethynylgona-4-en-3-one-17µ-ol, cyclocethylene thioketal, 13p-ethyl-17a-ethynylgona -.- en-17p-ol, 13p-ethyl-17a-vJxiylgona-4-en-3-one -17p-ol, 13p, 17-diethy.gona-1-ene-3,17.dio1 and 13P-ethyl-17ac-ehloroethynylgozaa -.- en-3-one-.7p-ol.
The amount of fertility regulating agent required depends on its antiestrogenic effect and the most active agents are
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obviously taken in smaller doses than the less active agents.
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For example, the amount of 13p-ethyl-17a-ethynylgona-4-en-17p-ol required is preferably about 50 micrograms by oral administration, while about 100 ulicrogranumes of 13i-ethyl- 17a-ethynylgona - /, 9-diene-3-one-17p-ol, which is less active. For the most active fertility regulators, such as 13p-ethy.-17o-cûoroé tlrnyl-3p-acetoxygona-l-en-17p-ol, an amount as low as 25 micrograms (when administered by the route
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oral) may be effective.
The fertility regulator is compounded with conventional pharmaceutical constituents for the formation of
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Usal oral compositions for the regulation of fertility, which may be presented as liquid or solid, e.g., capsules, suppository tablets, powders, dispersed granules.
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dungeons., etc. by combination with conventional excipients. These
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conventional excipients are in particular the carbonate or the stearate of ma-; azeiurn, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, friend.
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don, gelatin, tragacanth, methylcelluloso, sodium carbohydrate, low melting point waxes and cocoa fluff.
Diluents, flavorings, lubricant solubilizers, suspending agents, binders or disintegrating agents for tablets may also be used. The active steroid may be placed in combination.
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position with an agent d) encapsuleiûentecri presence or not rleautroe vJi.i: 1- cules.
Liquid compositions such as solutions, suspensions or emulsions are also suitable. These compositions comprise dispersions in a pharmaceutically acceptable vehicle, such as peanut oil or sterile water preferably containing a nonionic surfactant such as cras acid esters of polyhydroxy compounds such as sorbitan (such as fatty diacid esters
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polyo:
thylexia, for example Tween 80), 1 art! aqueous donation in a solution of carboymétny.cel, u3.o is sodium or propylene glycol or aqueous polyethylene glycol. Thus, a solution of propylene glycol in water can be used for parenteral administration and aqueous suspensions suitable for oral administration can be obtained using natural or synthetic gums. , resins, methylcellulose or other known suspending agents.
The compositions can be presented in unit doses.
The unit dose can be presented in packaging, such as sachets of powder, vials or ampoules, or capsules, cachets or
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tablets as is or in a fixed number. The drugs may consist essentially only of the active steroid when the latter is presented in unit dose form.
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Oral tablet for fertility regulation consists of the following components:
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() .7a.-Eti, ynyl-13-éthyZgona -.- en-.17-0.-3-one 25 micrograms CarboynéthyJ.cellulose (viscosity 4.00 centipoise) 15 mg
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<tb>
<tb> Lactose <SEP> in <SEP> powder <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Starch <SEP> of <SEP> but <SEP> desiccated <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> in <SEP> powder <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Silicate <SEP> of <SEP> calcium <SEP> in <SEP> powder <SEP> q.s.
<tb>
200 <SEP> mg
<tb>
The tablets are prepared by dissolving the steroid in
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benzene, mixing the solution with the desired amount of starch, drying the mixture in a stream of air, adding the other components in suitable proportions, then incorporating them and pressing the composition into pellets and finally crushing them. pellets into granules and pressing the granules into tablets each containing
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5 s! Icrers! Ao5 of:> téro1ûo ..
Rn. 1.arinmte, the tablets can be prepared by dissolving the ':' A '; 1' "':' ''":. '1 :::' from aya. WR :, e:; a.rrr,; e t the solution with the lactose in '') '' '.'. 'C ot en s ± ch; it 1 mulla.' "1i; O d.:1l1S un flowed with air, then added l ;: Crlb, J> iy; aéti * .lceJ> l-; 1, ose; calcimn silicate and Half do 1 ': y;:, (' n. On vl : '. S4iiA, â lu poudra t; iiisi obtained with a paste of 8l: liùon. P: rÓIW1't: Ío tU average of xc, c?' ^ A: tcâo: t; pu.s we granulate this mixture at l..to.t hwaide,> ii 1-Eci; e the cr, ¯'1ules, we add the stearate and we press the composition m cOr.1primés cor; te; = - tit each 25 m: lcro1 \ 9 .l; 11leS of sterolde.
One capsule is administered orally for the regulation of the. fertility includes, in an envelope of: éina9l.as cons1huants below: (Î) -1 7a-zthô, n> .l-ijp-étlvlòna-4-ône-17p-ol-y-one 25 5 wicrograuuàes
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Militia fiaenent divided as lubricant 5 mg Magnesian stearate powder 5 mg mido :: 1. of but in. powder l13 mg J: J.ctose powder q * 5+
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<tb>
<tb> 245 <SEP> mg
<tb>
@Microdoses for fertility regulation include the cons-
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titleholders hereinafter:
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<tb>
<tb> mg
<tb>
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.3 - y 3 .-. 3. ' cc.- i; kl, ynyz.-z7., Lydro.xygona -.- en-3-one 0.015 0.025 0.050 0.075: ellulosci! ticrocrystalline, NF20000 20,000 20,000 20,000 jabcrliteIRP-88 (nhùon & xaas) 1,000 1,000 1,000 1,000 maGnesium it6arate, American harmacopoeia) 0.220 0.220 0.220 0.220 lactosc, (Pharmacopoeia
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<tb>
<tb> American) <SEP> q.s. <SEP> 100.00 <SEP> 100.00 <SEP> 100.00 <SEP> 100.00
<tb>
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The non-application of I3 - ethy .-.? A-ethynyl-19-YdxoxJrona-, -un-3-one is illustrated by the following clinical trials:
L.P. aged 27, pregnancies 3, deliveries 2, abort 1; regular menstrual cycles of 23 days, average duration of the flow @nstrual 5 days, with average abundance. Slight menstrual discomfort from time to time.
The patient receives 75 micro grams per day of 13p-
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! thyl-17c-ethynyl-17P-hydroxygona-4-ene-3-one administered in the form, 'one tablet from the first day of the cycle of the menstrual period-
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.e, the administration being daily and uninterrupted. The monthly cycles then have a duration of 27 and 25 days, with average u abundant menstrual flow lasting 6 and 4 days. The only side effect noted is dysmenorrhea in the second cycle. The regulation of the cycle is maintained. Few side effects.
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S.C. 23 years old, pregnancy 0, childbirth O, abortion 0. Regular menstrual cycles with an average of 29 days with an average period of menstrual flow of 5 days, average menstrual flow, without
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discomforts. The patient receives daily 50 microgrumes of 13p-ethyl-Za-ethyl-.? - hydroygona -! - ne-3-cne in the form of a tablet administered without interruption. The duration of the cycle is 25 days, the duration of the menstrual flow is 5 days with average abundance and without side effects. The regularity of the cycle is comparable to what it was before treatment.
D.N. 24 years old, pregnancies 4, deliveries 4, abortion 0. Regular menstrual cycles lasting 28 days with an average duration of the flow of 4 days in average abundance with discomfort
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occasional and moderate. Mode dsadnt.niStxa'ti0n: one tablet per day of 75 micrograms of 13j3-eti, y1-1.7a-ethyn, yJ-17p-hydroygona -.- rte-3 one in continuous administration.
A subject of the invention is also the preparation of a composition for the regulation of. * fertility., as described above, according to which a fertility regulator bearing an alkyl radical of several carbon atoms in position 13 is combined with an acceptable pharmaceutiquelJlent vehicle.
The above description is given with reference to the particular case of the human species, but it is obvious that its principles are also applicable in the case of animals and that the amount of fertility regulating agent that should be used administering daily is then different.