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Cette invention concerne une méthode dtu\d.li. 3.1'.- d;4 -.- tains composés chimiques ayant une action pharmacodynamique intéressanté, et des compositions thérapeutiques incorporant de tels composes, Plus particulièrement, l'invention concorne une méthode d'administra-
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tion de certaines pyrrol-3-yl cétones aromatiques et hétéroaromatiques ayant des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiquos, et des compositions th6rapoutiquement utiles incorporant de telles substancos.
Diverses pyrrol-3-yl cétones aromatiques et hétéroarornatiquoa ont été déjà décrites par Gardner, Wenis et Lee (J. Org. Chem. 33, 823 l95/). Do tels composta ont été signalés comme "sans int6ret pharmaeologiqu on chimiothêrapoutiquell.
Les composes th6rapoutiquQffiont actifs de cette invention sont par la formule
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dans laquelle R1 est l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou cycloalcoyle n'ayant pas plus de 6 atomes de car-
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bono, bonzylo, bonzoyle, phényle, ou bonzyle, bonzoylo ou phényle halo, alcoxy infériour-ou alcoyl inférieur-substitué, dans lesquels los sub- tituants alcoxyle inférieur et alcoyle inférieur n'ont pas plus de quatre atomes de carbone;
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R2# ll et R sont idontiques ou différents et sont 3.'hydro&ne ou un radical alcoyle inférieur, alc6nyl infériour, ou eycloalcoyie, n'ayant pas plus de 6 atomes do carbone, phényle, ph6nyl-alcoyle inférieur dans lequel l'alcoyle n'a pas plus de quatre atomes de carbone,
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phényle ou ph6nyl-alcoyloinfériour halo-, alcoxy inférieur-ou alcoyle inf6:r:
ieur..fJubstit.ué dans lesquels l'alcoxyle inférieur et ,'a'ooyl, inné- rieur n'ont pas plus do quatre atomes de carbone et
R5 est un radical phényle, naphtyle, biphényle, ou phényle,
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naphtyle, ou biphenyle mono,, di-, ou tri-substituà, dans lesquels les substituant sont des groupements hydroxyle, alcoxyle inférieur, alcoyle inférieur, alcoylène dioxyde inférieur, phénoxyde, nitro, fluor, chlore,
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brome, iode, amine, alcanoyl inférieur amine, benzylidàne amine, alcoyl inférieur amine, ditleoyl inférieur)amine, di talcay.
inférieur)amineN-oxyde, uréidc, mercapto, alcoyl inférieur thio, phénylthio, halo alcoy3einfêrieur, alcanoyle inférieur, alcoyl inf6rieur-sulfonyle, alcoyl inférieur-sulfinyle, sulfamyle, cyano, carboxamide, carbalcoxyle inférieur ou carboxhydrazide7 furyle, pyrryle, thiényle, oxadiazolyle, pyrazolyle, >hi.a'ki:aa,v3, oxazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, pyridyle, imidazolyle, :4x:.y., isoxazolyle, pyrimidinyle, triazolyle ou '
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isothiazolyle,non substitué et mono-, di- ou tri-substitué;
'dans lesquels lesdits substituants sont identiques ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, ou un groupement nitro, amine, hydroxyle, phényle, sulfamoyle, carbamoyle, cyano, trifluorométhyle, mercapto, alcoyle inférieur, alcoyl inférieur thio, alcoxyle inférieur, alcoyl inférieur amine, di-(alcoyl inférieur)amine, alcanoyl inférieur amine, carbalcoxyle inférieur, ou phényl-alcoy inférieur, les chaînes carbonées des substituants substitués aliphatiques ayant de un à six atomes de carbcne.
Tout au long de cette description tous les symboles ont la môme signification que celle qui vient d'être définie, sauf spécification contraire.
Dans les les plus intéressants de cette invention R5 est le radical phényle; l'au des substituants d'un noyau aromatique est le fluor; et R1, R2, R3 et R4 sont l'hydrogène ou un groupement alcoyle n'ayant pas plus de deux atomes de carbone:
R5 est un groupement 2- ou 3-furyle, qu'il soit non substitué ou substitué commo précité, Ion substituants préférés de co radical étant choisis dans le groupe formé par les groupements halogène, nitro, amine, ou alcoyle inférieur, alcoxyle inférieur, ou alcoyl inférieur' thio n'ayant pas plus de quatre atomes de carbone dans leurs chaînes aliphatiques.
On préfère en outre employer comme composés actifs ceux dans lesquels R1 est l'hydrogène et chacun des radicaux R2,R3 et R4 peut être choisi dans le groupe de l'hydrogène, des halogènes, ou des radicaux alcoyle ou cycloalcoyle inférieur n'ayant pas plus de six atomes de carbone. Il est particulièrement souhaitable d'incorporer de tels substituants dans les composés actifs utilisés selon cette invention, quand la partie hétérocyclique du composé est constituée des radicaux préférés : 2- ou 3-furyle; 2- ou 3-thiényle; pyrrol-2-yle ou pyrrol-3- yle; ou 1,'2,5-oxadiazol-3-yle ou 1,2,4-oxadiazol-3-yle.
Do 1- façon la plus inattendue, et contrairement aux révélations de la technique antérieure déjà citée, on a découvert, selon la présente invention, que la catégorie signalée de composés possédait de remarquables propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. De tels composés sont-d'un intérêt particulier pour atténuer les symptômes des états rhumatismaux, arthritiques, allergiques, et autres états inflammatoires.
Par comparaison avec les autres composés anti-inflammatoires non-stéroïdaux connus dans la technique, les composés employés selon la présente invention sont remarquables par leur efficacité, par leur faculté d'atténuer les douleurs profondes, comme le prouve leur action dans le test analgésique de la plaque chaude, et dans leur faculté d'annuler un état inflammatoire expérimentalement provoqué chez des
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animaux.
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Effets Iraux des Composés Anti-Inflammatoires '
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DE Anti- DE Analgé- Dose AntiPy- DL50 Infiant. siqQe rétique Composé - (mct mctlkg) (merlkct) ¯.., ¯ (ma/kc
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<tb>
<tb> 2-Furyl <SEP> 2,5diméthyl-pyrrol-
<tb>
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3-yl cétone Il (6) -1 32 (10) 20 (6) 4.
201
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<tb>
<tb> 3-Furyl <SEP> 2,5diméthyl-pyrrol-
<tb> 3-yl <SEP> cétone <SEP> 23 <SEP> (6) <SEP> --
<tb> 5-Bromo-2-furyl
<tb>
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2 ,5-diméthylpyrrol
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<tb>
<tb> -3-yl <SEP> celons <SEP> 20 <SEP> (6) <SEP> 28 <SEP> (10) <SEP> 45 <SEP> (6) <SEP> >300
<tb> 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl <SEP> 2thiényl <SEP> cétone <SEP> 25 <SEP> (6) <SEP> 64 <SEP> (10) <SEP> --
<tb> 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl
<tb> 1-méthylpyrrol- <SEP> '
<tb> 2-yl <SEP> cétone <SEP> 75 <SEP> (6) <SEP> 47 <SEP> (10) <SEP> >300
<tb> 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl
<tb> pyrrol-2-yl
<tb> cétone <SEP> 35 <SEP> (6) <SEP> 72 <SEP> (10)
<tb> 4-Méthyl-1,2,5oxadiazol-3-yl
<tb> 2,5-diméthylpyrrol-3-yl
<tb> cétone <SEP> 40 <SEP> (6) <SEP> 49 <SEP> (10)
<tb> Ph6nylbutazone <SEP> 25 <SEP> (4) <SEP> 32 <SEP> (10) <SEP> 100 <SEP> (6)-Aspirine <SEP> 125 <SEP> (4) <SEP> 92 <SEP> (10) <SEP> 250 <SEP> (6)
<SEP> 1100
<tb>
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z- Il1 payantMc nombre c;1' nimIH'K tilia6" fiar niveau de donc,
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Effets oraux de composés anti-inflammatoires potentiels dans divers testa sur les rongeurs
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<tb> DE <SEP> 50 <SEP> Anti-Inflam. <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> Analgésique <SEP> Dose <SEP> Antipyré- <SEP> DL50
<tb>
EMI4.2
Com osé J (mg/kg) tique "150 EN-236? (mgJkg) (mqJkq) (mgJkg) 'mqJkq) EN-2367 -(mcr/kcj)
EMI4.3
<tb> 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl
<tb> phényl <SEP> cétone <SEP> 19 <SEP> 1'10) <SEP> IL <SEP> 8 <SEP> (10) <SEP> 100 <SEP> (6) <SEP> 530
<tb> EN-2497
<tb>
EMI4.4
2-Pluorophényl-2,5-diméthyl-
EMI4.5
<tb> pyrrol-3-yl <SEP> cétone <SEP> 14 <SEP> (la) <SEP> 17 <SEP> (10) <SEP> 22 <SEP> (6) <SEP> 650
<tb> EN-2720
<tb> 4-Trifluorométhylphényl
<tb> 2,
5-diméthylpyrrol-3-yl <SEP> cétone <SEP> 14 <SEP> (4) <SEP> 44 <SEP> (10) <SEP> 25 <SEP> (5) <SEP> 600
<tb> Phénylbutazone <SEP> 25 <SEP> (4) <SEP> 32 <SEP> (10) <SEP> 100 <SEP> (5) <SEP> -Aspirine <SEP> 125 <SEP> (4) <SEP> 92 <SEP> (10) <SEP> 250 <SEP> (5) <SEP> 1100
<tb> # <SEP> Entre <SEP> parenthèses, <SEP> nombre <SEP> d'animaux <SEP> utilisés <SEP> par <SEP> niveau <SEP> de <SEP> dose.
<tb>
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Méthodologie (1) Test Anti-Inflammatoire (Rat)
L'injection sous-plantaire de carraghénine (0,1 ml d'une suspension à 1 %) dans la patte postérieure du rat provoque la formation d'un oedème qui est inhibée par la prémédication avec des agents anti-inflammatoires.
Los valeurs de la DE 50 représentent les doses calculées pour lesquelles 50 %'des animaux présentent une réduction d'enflure supérieure à deux déviations'standard d'une moyenne témoin (n = 87).
(2) Test Analgésique (Souris)
L'injection intrapéritonéale de phénylquinone (c'est-à-dire de phényl-p-benzoquinone, Eastman), provoque des contorsions chez les souris. Ce phénomène est inhibé par la prémédication avec des agents 'analgésiques. Les valeurs de la DE 50 ont été calculées à partir du pourcentage d'animaux, à chaque niveau de dose, qui présentaient au moins 50 % de contorsions de moins que les animaux témoins, dans la pél'iode d'observation de 30 minutes.
(3) Test Antipyrétique (Rat)
Des rats soumis à une injection sous-cutanée de 1 ml, de levure do bière à 15 % ont des températures corporelles élevées le lendemain. La dose de composé de test nécessaire pour réduire la tempéra- ture corporelle de 1,65 C en trois heures,a été considérée arbitrairement comme la dose antipyrétique efficace, et est ainsi indiquée dans le Tableau.
(4) DL50 (Souris)
Des groupes de 10 animaux ont reçu des doses orales des composés à tester, et les valeurs de la DL50 ont été calculées par des méthodes statistiques standard.
L'indométhacine, le phénylbutazone et l'aspirine suppriment l'inflammation mais seuls les composés de la présente invention annulent les inflammations déjà produites. bans le test du "granulome à pastille de coton", bien des composés de cette invention ont une activité égale à celle de l'hydrocortisone.
Les composés sont thérapeutiquement utiles quand ils sont administrés à des mammifères par voie orale, parentérale, ou rectale.
La voie orale est préférée. Bien qu'ils puissent être administrés sous forme de composés purs, la solubilité dans l'eau limitée de beaucoup des composés employés dans la pratique de cette invention rend avanta- geuse leur combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que l'amidon, le sucre, le talc, et les produits semblables, pour former des poudres qui peuvent être utilisées directement ou insérées dans des capsules de gélatine, ou encore transformées en comprimés.
Les lubrifiants convenables comme le stéarate de magnésium,
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s liants comme la gélatine, et des agents dés@ntégrants comme le carbonate de sodium en combinaison avec l'acide @trique, peuvent être utilises pour former des comprimés, ils peuvent aussi être formulés sous forme de suspensions ou d'émulsions dans des excipients liquides convenables.
Les composés de formule :
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dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou cycloalcoyle n'ayant pas plus de 6 atomes de carbone, benzyle, benzoyle, phényle, ou benzyle, benzoyl ou phényle halo-, alcoxy inférieur-ou alcoyl inférieur-substitué, dans lesquels les substituants alcoxyle inférieur et alcoyle inférieur n' ont pas plus de quatre atomes de carbone.
R, R3 et R sont identiques ou différents'et sont l'hydre- gène ou un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou cycloalcoyle n'ayant pas plus de six atomes de carbone, phényle, phényl alcoyle inférieur dans lequel l'alcoyle n'a pas plus de quatre atomes de carbone, phényle ou phényl-alcoyl inférieur halo-, alcoxy inférieur- vu alcoyl inférieur- substitué, dans lesquels l'alcoxyle inférieur et l'alcoyle inférieur n'ont pas plus de quatre atomes de carbone;
et
R5 est @n radical phényle, naphtyle, biphényle, ou phényle, naphtyle, ou biphénylc mono-, di- ou tri-substitué, dans lesquels les substituants sont des groupements hydroxyle, alcoxylo inférieur, al- coyle inférieur, alcoylènedioxyde inférieur, phénoxyde, nitro, fluor, chlore, brome, iode, amine, alcanoyl inférieur amine, benzylidèneamine, alcoyl inférieur amine, di(alcoyl inférieur) ami @, di(alcoyl inférieur) amine-N-oxyde, uréide, mercapto, alcoyl inférieur thio, phénylthio, halo alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, alcoyl inférieur-sulfonyle, alcoyl inférieur-sulfinyle, sulfamyle;
cyano, carboxamide, carboalcoxyle inférieur, ou carboxhydrazide; furyle, pyrryle, thiényle. oxa- diazolyle, pyrazolyle, thiadiazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazi- nyle, pyridyle, imidazolyle, tétrazolylo, isoxazolyle, pyrimidinyle, triazolyle, ou isothiazolyle non substitué et mono-, di- ou trisubstitué;
dans lesquels lesdits substituants sont identiques ou dif- férent@ et sont l'hydrogène, un halogène, ou un groupement nitro, aminé, hydroxyle, phényle, sulfamoyle, cyano, trifluorométhyl., mercapto, alcoyle inférieur, alcoyl inférieur tiiio, alcoxyle inférieur, alcoyl inférieur amine, di(alcoyl inférieur)amine, alcanoyl inférieur amin,
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carbalcoxyle inférieur, ou phényl-alcoyle inférieur, les chaînée car- bonées des substituant$ substitués aliphatiques ayant de 1 à 6 atomes de carbone, peuvent aire préparés en faisant réagir des composée de formule :
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avec un composé susceptible de fournir le radical
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ou bien avec son équivalent, en présence d'un catalyseur de FriedelCrafts, R1, R2, R3, R4 et R5 étant comme définis ci-dessus.
Beaucoup de composés de cette invention peuvent aussi être préparés par réaction d'un chlorure d'acide avec un dérivé de Grignard d'un pyrrole approprié.
Autrement un composé de formule I peut être préparé par une variante do la méthode Vilemoier-Haack telle qu'elle-est décrite par Kleinspehn et Briod [J. Org. Chem., 26, 1652 (196117. L'interaction d'un pyrrole approprié avec un arylamide N,N-disubstitué, par exemple un morpholide ayant la structure arylique désirée, en présence de POCl3, fournit la cétone désirée.
La réaction de Friedel-Crafts, qui constitue une méthode de synthèse nouvelle et préférée, est effectués dans les meilleures conditions avec du chlorure d'aluminium comme catalyseur, dans un solvant inerte tel que le tétrachloroéthane.
On peut employer d'autres catalyseurs de Friedel-Crafts, tels que l'éthérat de trifluorure de bore et le chlorure stannique.
On peut utiliser avec succès dans la réaction d'autres solvants, tels que le nitrométhane. le chlorure de méthylène, le benzène et le nitrobenzène. On peut aussi employer des mélanges de solvants, le tétrachloroéthane mélangé au nitrométhane a donné de bons résultats.
On comprendra que les furyl-phényl, pyridyl et thiényl-2,5di(alcoyl inférieur)pyrrol-3-yl cétones n'entrent pas dans le cadre des composés nouveaux de cette invention.
Les exemples suivants sont fournis pour servir d'illustra- tiens non limitatives des compositions thérapeutiques préparées selon les modes de réalisation préférée de la présente invention. Dans les exemples suivants, tout comme ci-dessus, toutes les parties et tous les pourcentages sont donnés en poids et toutes les températures en degrés C, sauf indication contraire,
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Exemple
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FLUOROPHENYL 2.5-DIMETHYLPYRROIr3-Yh CETONE A une solution de Grignard préparée à partir de 17,5 g de magnésium, 79,2 g de bromure d'éthyle et 300 ml d'éther, on a ajouté,
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goutte à goutte en agitant, 57,1 g de 2, 5-diméthyl-pyrrole dans 50 ml d'éther. L'agitation a été poursuivie pendant 20 minutes après la fin de l'addition.
Ensuite, on a ajouté 100 g de chlorure de 4-fluorobenzoyle dans 200 ml de benzène sec, en un laps de temps de 15 minutes..
L'agitation a été ensuite continuée pendant encore deux heures.
On a ajouté 100 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 25 % pour apaiser la réaction. La couche organique a été recueillie, lavée à l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, de nouveau à l'eau, et séchée. La concentration a fourni 115 g (rendement 88 %) du produit, P.F. 120-125 C. La recristallisation dans le benzène a élevé le P.F. à 129-130 .
En utilisant du 2,5-diéthylpyrrole à la place du 2,5-diméthylpyrrole, on utilise la méthode précédente pour préparer la 2,5-diéthyl- pyrrol-3-yl 4-fluorophényl cétone.
Exemple 2
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Par la méthode do l'Exemple 1, en utilis":" ""-à-wénures d'acide appropriés â la place du chlorure de ¯;:orobenzoyle, on a préparé les produits suivants : 2,5-D.méthylgyrraJ-.,-'' ;4nyl cétone, P.F. 132-133 , à partir du chlorure il"" ><1.-GY.e* : .., .':..Jrophényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F. h56-l58 , à partir du chlorure de 4-chlorobenzoylo.
2-Fluorophényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F. 143-145 , à partir du chlorure de 2-fluorobenzoyle.
3-Fluorophényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F, 141 , à partir du chlorure de 3-fluorobonzoyle.
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2,4-Dichlorophényl 2,5-dimdthylpyrrol-3-yl cétone, P.F. 1% - 195 à partir du chlorure de 2,4-dichlorobenzoyle. ,
3,4-Dichlorophényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P. F, 219- 220 , à partir du chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle.
2,6-Diméthoxyphényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, @.F.
232-233 , à partir du chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle.
EMI8.5
3,4,5-Triméthoxyphényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétftai 3'.F.
155-k56 , à partir du chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. , 2,5-Diméthylpyrrol-à-yl 1-naphtyl cétone, P.F. .6u 367 , partir du chlorure de 1-naphtoyle.
On utilise également la méthode de l'Exemple 1 pour préparer
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les 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétones suivantes La rt-benzyloxyphênyl cétone à partir du chloru@ de 4-
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benzyloxybenzoyle.
La 2-allyloxyphényl cétone à partir du chlorure de 2-allyl- oxybenzoyle.
La 4-phénylthiophényl cétone à partir du chlorure de 4- phénylthiobenzoyle.
La 2-butylphényl cétone à partir du chlorure de 2-butylbenzoyle.
Exemple 3
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215.-DIMETHYLPYRROL-3-YL 3-NITROPHENYL CETONE
A une solution de 113,6 g d'éthérat de trifluorure de bore, de 100 ml de.benzène anhydre et de 74,2 g de chlorure de 3-nitroben-
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zoyle,on a a joute 38,1 g de 2,5-àim6thyl-pyrrole. Le récipient réaction- nel était équipé d'un tube desséchant, et on a laissé reposer le mé- lange pendant 72 heures. Le contenu du récipient a été versé sur 200 g de glace et d'eau, et le produit a cristallisé. Il a été recueilli par filtration, dissous dans du benzène, décoloré par passage dans une courte colonne d'alumine, et récupéré par élimination du benzène. ta recristallisation dans l'éthanol a donné 50,0 g (rendement 52,4 %)du produit, P.F. 223-224 .
Exemple 4
Par la méthode de l'Exemple , en utilisant les halogénuree
EMI9.3
d'acide appropriés à la place du chlorure de 3-nitrobenzoyle, on a préparé les produits suivants : 2-Méthylphényt 2,5¯diméthylpyrxa.-3-yl cétone, P.F. 146-1470. 3-Méthylphényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F. 172-174", 4-mdthylphdnyl 2/5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F. 137-139 .
3-Tx'ßluorométhylphényX,2,5-diméthy.pyxrol-3-yl cétone, P.F. 145-146 .
2-Méthoxyphényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone.. @ 1410.
4-Méthoxyphényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F. 102- 103'.
EMI9.4
2-Naphtyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F. z.81-182'.
2,5-Diméthylpyrrol-3-yl 4-nitrophényl cétone, P.F. 195-196 .
On utilise aussi la méthode de l'Exemple 3 pour préparer les 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétones suivantes :
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La 4-phénoxyphényl cétone, la 3,4-méthyléne-dioxyphény, cé.tone, la 4-méthylthiophényl cétone, la 2-(N,lT-diméthylcarboxamidophé- nyl) cétone, la 4-méthylsulfonylphényl cétone, les o-, m- et p-biphényl
EMI9.6
cétones, la 4-propionylphényl cétone, la 4-carbéthoxyphényl cétone,la 4-oyanophényl cétone, ot la 2-diméthylaminophényl cétone.
Exemple 5 2-HYDROXYPHENYL 2j, 5-DITiETI3YhPYRRaIr-3-YL CETONE
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On a fait passer un courant rapide de gaz chlorhydrique dans 20 ml de pyridine jusqu'à ce que le reflux cesse. On a ajouté une portion de 5,0 g de 2-méthoxyphényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone. Le mélange résultant a été chauffé à 175-180 pendant deux heures, puis versé dans 40 ml d'eau. La solution aqueuse a été extraite cinq fois avec des portions de 20 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits combinés d'acétate d'éthyle ont été évaporés. Le résidu a été extrait à l'aide do aoudo aquouse à 10 %. La solution alcaline résultante a été traitée avec du charbon de bois, filtrée et acidifiée. Le produit phénolique a précipité.
Il a été recristallisé dans l'éthanol et fondait à 110,5- 111,5 .
Exemple 6
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4- liNOPHENYL 2.5-DTP:':1'I3YLPYRROL-3-YL CETONE
Une portion de 10 g de 2,5-diméthylpyrrol-3-yl 4-nitrophényl cétone, 300 ml d'éthanol et 1,0 g de palladium à 10 % sur charbon, ont été combinés et secoués sous une atmosphère do 20,4 kilogrammes d'hydrogène pendant 20 minutes. La filtration du catalyseur et l'évaporation du solvant ont laissé le produit cristallin, P.F. 152-153 .
Exemple 7 .
EMI10.2
11- FOnM1\HtDOPI,ENYL 2, 5- Dn1ETINLPYmOL-:S- YL CETONE
Le produit de l'Exemple 6 a été chauffé pendant cinq minutes avec de l'acide formique, et la solution résultante a été versée dans de l'eau. Le composé brut de formamide a cristallisé, et après recristallisation dans le diméthylformamide et l'eau, il fondait à 210-212 .
EMI10.3
Exemple tI-DEN7.YLïDI:NEAMINOPFII;luYL 2,5-DihtlâTIiYLEYRitOIr3-'iL CITOh?l
Le produit de l'Exemple 6 a été chauffé dans l'éthanol avec une quantité équimolaire de benzaldéhyde en présence d'une goutte d'acide sulfurique. La concentration a fourni le dérivé benzylidène.
Exemple 9
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-BENZYIa"3I'IINOPfiEi:YL 25-DTIIï;THYLPYI",I:f3.-3-'YL CETONE
Le composé benzylidène de l'Exemple 8 a été réduit avec de l'hydrogène en présence de palladium à 10 % sur charbon, par la méthode de l'Exemple 6, pour produire le dérivé benzyle.
Exemple 10
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Z . 5-DII2I:TFIYLPYRItOIr 3-YL 4-UREIDOPHENYL CETONE La 4-aminophényl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone peut être dissoute dans l'acide chlorhydrique dilué et chauffée avec du cyanate de potassium aqueux pour former le dérivé ,(uréide.
Exemple 11
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1.2.5-TRIATtIYLiYP.rOL-3-l'L PH-'-NYL CETOl1E Un mélange de 56,8 g d'éthérat de trifluorure de bore, de 28,11 g de chlorure de benzoyle, de 21,8 g de 1,2,5-triméthylpyrrole
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et de 50 ml de benzène anhydre, a été laissé au repos pendant 72 heures en l'absence d'humidité. Il a été ensuite agité dans 150 g de glace et d'eau. La couche organique a'été recueillie et concentrée. Le résidu. a été agité pendant 30 minutes avec de la soude aqueuse pour éliminer l'acide benzoïque non transformé. Le produit organique a été extrait dans du benzène. La solution benzénique a été séchée et décolorée par passage dans une colonne d'alumine.
La concentration de la solution
EMI11.1
bon6niquQ et la refroidissement ont donné 36 9 de produit brut qui, après recristallisation dans le benzène, fondait à 90-91 .
Exemple 12 @
EMI11.2
2 , 5-DTbIETHYIrl-PFiENYLPYIROTr-3-YL PiIENYL CETONE On a fait réagir le 2,5-dimdthyl-1-phénylpyrrole, P.F. 50- 51 , avec du chlorure de benzoyle dans les conditions de l'Exemple 11, Le produit fondait à 129-130 .
Exemple 13
EMI11.3
l-CYCLOHBXYL-2 , S-DIMETHYLPYRROL--YL PHENYL CETONE
De la cyclohexylamine (1,1 mole) et de l'acétonylacétone (1,0 mole) ont été chauffées à reflux dans le benzène en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, jusqu'à ce qu'il ne se
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forma plus d'oau. La distillation a fourni le 1-oyclohoxyl-2,5-dimôthyl- pyrrole, P.F. 47-48 . Co dernier a été transformé en produit, de P.F. 127-127,5", par traitement avec du chlorure de benzoyle dans les con- ditions de l'Exemple 11.
Exemple 14 fil
EMI11.5
1-BEN?YIr2 5-D h1E'L'iIYLPYRROIr-3-YL P13ED1YL CEMNE De la benzylamine (1,1 mole) et de .'tc4tonylac6tone (1,0 mole) ont été chauffées à reflux dans le benzène en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré, jusqu'à ce qu'il ne
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se forme plus d'eau. La distillation a fourni le 1-benzyx-2,5-diméthyl- pyrrole, P.F. 48-49 . Ce dernier a été transformé en produit, de P.F. 67-68 , par traitement avec du chlorure de benzoyle dans les conditions de l'Exemple 11.
De la même façon, en partant de benzylamines substituées de façon appropriée, on peut préparer les composés suivants
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1- 2-Chlorobenxyl).-2.5-ài.méthylpyxrol-3-yl phényl cétone.
1-(4-Butylbenzyl)-2,5-diméthylpyrrol-3-yl 2-chlorophényl cétone.
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1- (3-Ethoxµbenzyl)-2,5-diméthylpyrrol-3-yl phényl cétone.
Exemple 15 2 ,h5-TRIN'HYLPYRROL-3-YL PHENYL CETONE Une solution de 32,4 g de benzoylacétone et de 20 , 2 g de
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2,3-butanodione monoxime dans 250 ml d'acide acétique et 30 ml d'eau, a été traitée avec 40 g de poudre do zinc. De la chaleur s'est dégagée
<Desc/Clms Page number 12>
et le mélange a commencé à bouillir. Quand la réaction initiale s'est calmée, le mélange a été agité et chauffé à reflux pendant 20 minutes.
Il a été ensuite versé sur la glace. Le produit précipité a été recueil- li et recristallisé dans le toluène; P.F. 174 .
Exemple 16 2,4-DIMETHYL-5-PROPYLPYRROL-3-YL PHENYL CETONE
On a mis en suspension 100 g de 5-propyl-2,4-diméthylpyrrole- 3-carboxylate d'éthyle dans 800 ml d'acide phosphorique à 60 %, et on a chauffé en agitant dans une atmosphère d'azote. L'ester s'est liqué- fié à 1300 et s'est en même temps décarboxylé. Le chauffage a été pour- suivi à 103-108 pendant 30 minutes quand / dégagement d'anhydride car- bonique a cessé.
La solution a été versée sur de la glace, neutralisée avec de l'ammoniaque glacé, l'huile qui s'est séparée a été reprise dans de l'éther, séchée,et après évaporation du solvant le résidu a été distillé sous vide ; a obtenu 55 g de 5-propyl-2,4-diméthylpyrrole, PE16nm 86-80 . Le pyrrole a été benzoylé avec du chlorure de benzoyle et un éthérat de trifluorure'de bore dans le benzène, selon la méthode de l'Exemple 3,pour'donner le produit, de P.F. 152-153 .
Exemple 17
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2-BENZYIr4 , 5-DTIIETHYLPYRROïr-3-YL 2-FLUOROPHENYL CETONE Le 2-benzyl.-4,5-diméthylpyrrole-3-carboxylate de méthyle, P.F. 115-115,5 , a été décarboxylé comme décrit à l'Exemple 16, pour donner un 2-benzyl-4,5-diméthylpyrrole, P.F. 51-52 . Ce dernier a été transformé en la 2-fluorophényl cétone à l'aide de chlorure de 2- fluorobenzoyie par la méthode de l'Exemple 1.
Exemple 18
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2 L4DIMETHYLPYRR01,-3-YL PHENYL CETONE L'acide 4-benzoyl-3,5-diméthylpyrrole-2-carboxylique, P.F. 185-186Q (décomposition), a été décarboxylé dans une atmosphère d'azote en le portant à son point de fusion jusqu'à ce que le dégagement de . gaz carbonique-, ait cessé. L'huile résiduelle a été diluée avec du toluène et refroidie pour donner le produit, P.F. 129-130 .
EMI12.3
2-METHYL-5-PHENYLPYRROL-3-YL PHENYL CETONE
Le 2-méthyl-5-phénylpyrrole a été traité avec du trifluorure de bore et du chlorure de benzoyle dans le benzène, par la méthode de l'Exemple 3, pour fournir le produit désiré, de P.F. 206-207 après cristallisation dans l'éthanol.
D'une façon analogue le 2-(4-chlorophényl)-5-méthylpyrrole,
P.F. 125-126 , conduit à la 5-(4-chlorophényl)-2-méthylpyrrol-3-yl
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phényl cétone, et le 2,4-dimthßl-5-phénylpyrro7.e, P.F. '7 , produit la 2,4-diméthyl-5-phénylpyrrol-3-yl phényl cétone.
Exemple 20
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.-I SOPROPYL-2 5-DiMETHYLPYRROL-3-YL PI-1NYL CETONE
<Desc/Clms Page number 13>
Un mélange de 233 g de 2,5-diméthylpyrrole, 500 ml d'isopropanol, 225 g de potasse à 85 % et 10 ml d'eau, a été chauffé dans une bombe pendant 20 heures entre 200 et 250 . Après refroidissement, le contenu de la bombe a été concentré et dilué avec de l'eau et de l'éther.
La couche -éthérée a été distillée pour donner 250 g de 3-ispro- pyl-2,S-diméthylpyrrole, P.E. 195-205 . Ce dernier a été transformé en la phényl cétone par réaction avec du chlorure de benzoyle, par la méthode de l'Exemple 3; P.F. 183-184 ,
Exemple 21
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4-ISOBUTYIo-2,5-DIaIÉTHYLPYRROL-3-YL PHENYL CETONE
Ce composé a été préparé par la méthode de l'Exemple 20 en utilisant de l'isobutanol à la place d'isopropanol, Il fondait à 190- 1910.
Exemple 22
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4-IiEXYL-2 5-DIMETHYLPYRROL-3-YL 4-FLUOROPHENYL CETONE
Ce composé a été préparé par la méthode de l'Exemple 20 en utilisant de l'hexanol à la place de l'isopropanol et du chlorure de 4-fluorobenzoyle à la place du chlorure de benzoyle.
Exemple 23 4-CYCLOHEXYL-2,5-DIMETHYLPYRROL-3-YL PIIENYL CETONE
On a fait réagir du 2,5-diméthylpyrrole avec du cyclohexanol
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comme décrit à l'Exemple 20, pour produire le 3Lcyclohexyl-2,5-di.méthyl- pyrrole, P.F. 118-119 C. Ce dernier a été transformé en produit désiré par réaction avec le chlorure de benzoyle selon la méthode de l'Exemple 3.
Exemple 24
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2-CHLOROBENZOYL -2 5-DIME r'YLPYRROL-3-YL 2-CHLOROPHENYL CETONE
Quand la méthode de l'Exemple l'a été exécutée avec du chlorure de 2-chlorobenzoyle, un sous-produit, bouillant à 240-250 sous 0,25 mm de Hg., fondant à 112-114 après cristallisation dans l'éthanol, a été obtenu en plus du composé de l'Exemple 25. On a constaté qu'il s'agissait du dérivé 1-(2-chlorobenzoyle) de la 2-ehlorophényl 2,5- diméthylpyrrol-3-yl cétone.
Exemple 25
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2-CHLOROPHIÉNYL 2,5-DIMETHYLPYRROL-3-YL CETONE
Le produit de l'Exemple 24 a été chauffé à reflux pendant ' cinq heures avec un excès de soude alcoolique aqueuse. La dilution avec de l'eau a fait précipita le produit, P.F. 141-142 .
Exemple 26
<Desc/Clms Page number 14>
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Inctrêdient Diqiloml2rimé 2"Fluoï'ophényl 2,5-diinâthylpyrrol-
EMI14.2
<tb>
<tb> 3-yl-cétone
<tb> Lactose <SEP> USP <SEP> 100
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,2
<tb> Polyvinylpyrrolidone
<tb> Alcool <SEP> absolu <SEP> à <SEP> volonté
<tb>
Mélanger le médicament et le lactose, tamiser à travers un tamis de 40 mesh et bien remélanger. Dissoudre la PVP dans l'alcool et granuler la masse pulvérisée, tamiser à travers un tamis do 12, sécher à 43-49 C jusqu'à une teneur en humidité de 1,5 %.
Tamiser à travers un tamis de 16 et ajouter le stéarate de magnésium (tamisé au préalable à travers un tamis de 40 mesh). Bien mélanger et comprimer en tablettes-.
Exemple 27
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Inmédient Mg/capsule 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl p1)ényl cétono 50
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<tb>
<tb> Lactose <SEP> 150
<tb> Cab-0-Sil <SEP> (Marque <SEP> de <SEP> Fabrique <SEP> Enregistrée) <SEP> 2,5
<tb>
Bien mélanger, tamiser à travers un tamis de 60 mesh et amal-
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gamer dans des capsules de gélatine dure doyblq,qyo;%U::;a Exemple 28
EMI14.6
<tb>
<tb> Ingrédient <SEP> Quantité/100 <SEP> ml
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 4-aminophényl <SEP> 2,5-diméthylpyrrol-3-yl <SEP> cétone <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> Solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> 25 <SEP> ml
<tb> Parfum <SEP> qs
<tb> Colorant <SEP> qs
<tb> Sirop <SEP> de <SEP> sucre <SEP> USP <SEP> qs
<tb> Eau <SEP> à <SEP> volonté
<tb>
Dissoudre le médicament dans une quantité minimale d'eau.
Ajouter la solution de sorbitol, les colorants ot le parfum et compléter avec du sirop de sucre.
Exemple 29 ingrédient Mg/suppositoire 4-Méthylphényl 2,5-diméthylpyrrol-
3-yl cétone 100 mg Beurre do Cacao cs
Le médicament et le beurre de cacao sont combinés, soigneu- sement mélangés, et mis sous forme de suppositoires de 2 grammes.
Exemple 30
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2-FURYL 2 5-DMETIiYLPYitROIr3-YL CETONE
Un ballon de 12 litres a été muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre intérieur, d'un tube d'addition de solide, d'un
<Desc/Clms Page number 15>
condenseur à reflux avec un tube desséchant, et d'un tube d'addition de gaz,
On a fait barboter de l'azote sec à travers le mélange ré. actionne! tout au long de la réaction.
Huit litres de 1,1,2,2-tétrachloroéthane, 475 g (5 moles) de 2,5-diméthylpyrrole et 655 g (5 moles) de chlorure de 2-furcyle,' ont été versés dans le ballon et l'agitation a commencé. Tout en re- froidissant pour maintenir la température en-dessous de 30 , on a ajouté 655 g (5 moles) de chlorure d'aluminium, en 30 minutes. On a ensuite retiré le bain de glace, on l'a remplacé par une enveloppe chauffante, et la température interne a été portée à 90-95 . Ce domaine de température a été maintenu pendant 7,5 heures, en agitant con- tinuellement.
Au bout de ce temps, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et versé dans 5 litres de glace et d'eau en agitant vigoureusement. Après agitation pendant une heure, les couches ont été séparées et la partie aqueuse a été extraite encore avec deux portions de 1000 ml do tétrachloroéthane. Toutes les couches organiques ont été réunies, lavées successivement avec deux portions de 1000 ml de soude aqueuse à 10 % et deux portions de 1000 ml d'eau, puis séchées sur un Tamis Moléculaire 4A.
Après séparation de l'agent desséchant par filtration, le solvant a été évaporé sous pression réduite, en maintenant la température du bain en dessous,de 60 . L'agitation de l'huile résiduelle avec quatre portions successives de 2000 ml d'hexane a donné un solide brun qui pesait 570 g après filtration.
Le solide a été soigneusement extrait à l'éther, et on a séparé un résidu insoluble foncé. La solution éthérée a été décolorée à l'aide d'alumine neutre, Après concentration et refroidissement à -30 on a obtenu 495 g de 2-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone, P.F.
97-98 .
Le composé indiqué est aussi préparé par réaction du dérivé de Grignard du 2,5-diméthylpyrrole avec du chlorure de 2-furoyle. Au départ, le réactif de Grignard est préparé en plaçant 3,6 g de magnésium dans un ballon à fond rond dans un dispositif préservé de l'humidité, et la dispositif est ensuite purgé à l'azote sec. on ajoute ensuite une quantité suffisante d'éther anhydre pour recouvrir le ma- gnésium (20 ml)..
On ajoute ensuite 2 g d'iodure de méthyle pour amorcer la réaction. Des que la réaction commenco, on ajoute,une solution de 14,3 g d'iodure de méthyle dans 25 ml d'éther sec, en agitant, à une vitesse suffisante pour maintenir le reflux. Une fois l'addition terminée, le reflux et l'agitation sont poursuivis pendant une heure.
<Desc/Clms Page number 16>
On arrête ensuite le chauffage externe et on ajoute goutte à goutte une solution de 9,5 g de 2,5-diméthylpyrrole dans 10 ml d'éther sec, à une vitesse suffisante pour maintenir le reflux. L'agitation est poursuivie pendant encore 30 minutes, temps pendant lequel il se forme un précipité lourd.
On ajoute 30 ml de benzène sec et on refroidit le mélange réactionnel au-dessus de -10 . Tout en agitant, on ajoute lentement une solution de 14,3 g de chlorure de 2-furoyle ,dans 20 ml de benzène, en maintenant la température interne entre -la et -50 . L'agitation ost poursuivie pendant encore deux heures pendant que le mélange réactionnel revient à la température ambiante.
Le mélange réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace, et on ajoute 30 ml do chlorure d'ammonium aqueux à 25 %, puis 100 ml d'eau. Les couches sont ensuite séparées ot la couche organique est lavée successivement à l'eau, avec deux portions de 50 ml de soude aqueuse à 10 %, et de nouveau a l'eau. Après séchage, le solvant est chassé sous pression réduite et le résidu'est trituré avec cinq portions de 20 ml d'hexane, puis filtré. Le produit est dissous dans le benzène et décoloré par passage dans une courte colonne d'alumine. La concentration de l'éluat benzénique fournit 14 g de produit pur, P.F. 98-99 .
Le composé ainsi préparé est incorporé dans la composition suivante destinée à servir de capsule :
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<tb>
<tb> ingrédient <SEP> Mg/Capsule
<tb>
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2-Furyl 2,5-dimêlhylpyrrol-3-yl cétone 15
EMI16.3
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 150
<tb> Cab-0-Sil <SEP> ( <SEP> silice <SEP> colloïdale) <SEP> 2,5
<tb>
Le mélange ci-dessus est bien mélangé, tamisé à travers un tamis de 60 mesh et amalgamé dans des capsules de gélatine dure à double noyau.
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Des composés anti-inflammatoires analogues sont préparés en employant la méthode de l'Exemple précédent, en faisant réagir d'autres halogénures d'acide appropriés à la place du réactif chlorure de 2- furoyle. De cette manière on prépare les composés suivants que l'on peut administrer en capsule!ou d'une autre façon.
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4,5-Dibromo-2-furyl 2, s-dimévhy.pyrrol.-?- yl cétone 5-Bromo-4-isopropyl-2-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone 4-Bromo-5-méthyl-2-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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3-Chloro-2-furyl 2,j-diméthylpyrrol-3-yl cétone 5-Néthoxy-2-furyl 2,5-diméthylpyrroi-3-yl cétone 3,5-Dichloro-2-furyl 2,, 5-dimé,'aylpfrxoï-3.-yl cétone 5-Acétyl-2-furyl 2<5-in;-:hylpyrrul-s-'. cétone 5-ri-hoxyrnéthyl-2-furyl 2, !::-diméthylpyrrol;',;;
" yI cétone 5-Isopropoxy-2-furyl 2,S-diméthylpyrrol-3-yl cétone
<Desc/Clms Page number 17>
5-Méthyl-4-sulfamoyl-2-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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2 , 5-Diméthylpyrrol-3-yl 5-pipéridirO-2-furyl cétone l 5-Ethylthio-2-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone. Exemple 31
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Comprimés contenant de la 5-bromo-2-furvl 2 5-diméth rrol-3- 1 cétone
Le composé actif ci-dessus est préparé en faisant réagir du chlorure de 5-bromo-2-fqroyle avec le dérivé de Grignard du 2,5diméthylpyrrole.
Afin de former le réactif de Grignard, 19,02 g de
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'c, 5-diniéthylpyrrolo sont ajoutés goutte à goutte en agitant à une so- lution do Grignard préparée à partir de 5,84 g de magnésium et de 26,4 g de bromure d'éthyle dans 200 ml d'éther anhydro. Le mélange est agité pendant 30 minutes après que l'addition soit terminée. Une solution de
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50,3 g de chlorure de 5±bromo-2-ùroyle dans 150 ml de benzène anhydre est ajoutée, et le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures, puis chauffé à reflux pendant 0,5'heure. On ajoute 35 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 25 % pour apaiser la réaction. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, et avec de l'eau, puis séchée.
Après concentration on obtient un solide, P.F. 165-167 . Le produit est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/benzène (1 :1) pour donner des cristaux jaunes, P.F. 166- 167 .
Le composé ainsi préparé est incorporé dans la composition suivante pour la mise en comprimés s
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Têdient Mc,(Compr3.rné 5-Bromo-2- ùryl 2,5-diméthylpyrrol-
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<tb>
<tb> 3-yl <SEP> cétone <SEP> 25
<tb> Lactose <SEP> USP <SEP> 100
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,2
<tb>
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Polyvinylpyrrolidone 6
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<tb>
<tb> Ethnol <SEP> absolu <SEP> à <SEP> volonté
<tb>
Le produit cétone est d'abord mélangé avec le lactose, le mélange est tamisé à travers un tamis de 40 mesh, et remélangé. La PVP est dissoute dans l'alcool et utilisée pour granuler la masse en poudre, après quoi le mélange est tamisé à travers un tamis de 12, et séché a 43-49 C jusque' une teneur en humidité de 1,5 %.
La masse est ensuite tamisée à travers un tamis de 16, et on lui ajoute du stéarate de magnésium (qui a été tamisé au préalable à travers un tamis de 40 mesh). La composition est mélangée et mise sous forme de comprimés par compression.
Exemple 32
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suppositoires contenant de la 3-furvl 2,5-diméthvlpvrrol-3-vl cétone Le produi ci-dessus, est préparé par réaction du chlorure de
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3-furoyle avec le réactif de Grignard du 2,5-diméthylpyrrole. Au départ, le chlorure de 3-furoyle est préparé en chauffant un mélange de 20 g d'acide 3-furoique et de 30 g de chlorure de thionyle, au bain de vapeur pendant 8 heures. L'excès de chlorure de thionyle est évaporé, et le résidu est extrait deux fois avec du benzène, puis distillé pour
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donner la chlorure de 3-furoyo'. P.E, 4fi, 5 sous 15 mm.
On ajoute ensuite 3,43 g de 2,5-diméthylpyrrole à une solution de Grignard préparée à partir de 0,9 g de magnésium et de 4,07 g de bromure d'éthyle dans 30 ml d'éther. Le mélange est agité pendant 30 minutes après que l'addition soit terminée. On ajoute une solution de 4,4 g du chlorure de 3-furoyle dans 15 ml de benzène anhydre, et le mélange' est agité sous azote pendant'deux heures, puis chauffé à reflux
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pendant 0,5 heure. On ajoute 5 ml de chlorure d 1 ammoii.4-=. *.qut-ux- a lez pour apaiser la réaction. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, et avec de l'eau, puis séchée. Après concentration on obtient un solide de P.F. 90-95 .
Le produit est décoloré sur une colonne d'alumine, recristallisé deux fois dans le benzène et séché sous vide pour donner un solide, P.P.
99-100 .
Le composé actif ainsi préparé est soigneusement mélangé avec du beurre de cacao pour fournir des suppositoires do 2 g de la composition suivante :
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ingrédient PzcrfSunpositoire 2-Furyl 2$5-diméthylpyrrol-3-yl cétone 100 Beurre de cacao qs
Des composés thérapeutiquement actifs analogues sont préparés par réaction d'autres halogénures d'acides à la place du chlorure de 3-furoyle, en employant la méthode de l'Exemple précédent. On prépare ainsi les composés suivants :
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5-hcétyl-3-furyl 2,5-dimthylpyrro,-3-y3, cétone 2,5-Diméthyl-3-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone 2-liéthyl-s-phényl-3-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl iétone 5-Bromo-3-furyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
Exemple 33
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suspension de 2,5-diméthylpyrroi-3-VI 2-thiényl cétone
Le composé actif ci-dessus est préparé par réaction du chlorure d'acide 2-thiophène carboxylique avec le dérivé de Grignard du
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2,5-diméthylpyrrole.
Le réactif de Grignard est d'abord préparé en ajoutant 16,14 g de 2,5-diméthylpyrrole à une solution de Grignard préparée à partir de 4,12 g de magnésium et de 10,7g de bromure d'éthyle dans 150 ml d'éther anhydre, Le mélange est agité pendant 30 minutes après la fin de l'addition.
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On ajoute ensuite une aolution de 25 g de chlorure d'acide
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2-thiophénacqrboxyliqu dans 100 ml de,benzène anhydre. Le mélange ré- actionnel est agité pendant deux heures, puis mis à reflux pendant 30 minutes. On ajoute 30 ml de chlorure d'ammonium aqueux pour apaiser la réaction.
La couche organique est séparée, lavée à l'eau, avec du bicar-
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bonn%o da sodium aqueux t 10 %, at nvoa do l'oau, puin cÓoh6Q. 1lxn -concentration on obtient deux produits. Le second produit donne des aiguilles jaunes, P.F. 124,5-125 , après recristallisation dans le benzène.
Le compdsé ainsi préparé est dispersé dans une solution de PVP ayant la composition suivante :
Ingrédient
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, B.imâthylpyrra3.-.by9. 2-thiényl cétone 15 mg/LI Carboxyméthylcellulose sodique 7 MSP 1 % pa,yviny.pyrrolidona (Plasdone, Marque de
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<tb>
<tb> Fabrique <SEP> Enregistrés) <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> (monooléate <SEP> de <SEP> sorbitane) <SEP> 0,1-0,5 <SEP> %
<tb>
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Mdthylparabon (p-hydroxybenzoate de méthyle) 0,1E3 % Propylparaben (p-hydrdxybonzoate de propylo) 0,02 %
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<tb>
<tb> Eau <SEP> qs
<tb>
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tA ç1i1Qt'tJ1Qn tint 1")f6f1nt'Î$c on {11!;1AQlvnt;
c'PA1'Qt1 10 m6thy;'.. paraben et le propylparaben dans de l'eau bouillante, en laissant re- froidir la solution, en ajoutant le monooléate de sorbitane, et en mélangeant bien. La PVP et la CNC sont dissoutes séparément dans de l'eau, après quoi le produit cétone actif est dispersé dans la solu-
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tion de PVP, et les deux solutions sont bien mélangde's.O.S.
Les cétones actives analogues sont préparées de la manière décrite l'Exemple 33, en utilisant d'autres réactifs chlorures d'acide thiophènecarboxylique, De cette manière, on prépare les cétones sui- vantes 1
EMI19.9
,5-Diméthylpyrrol-3-yl-3-méthylthio)-2-thiényl cétone 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl 4-méthyl-2-thiényl cétone 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl S-méthoxy-2-thiényl cétone 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl 3-thiényl cétone
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2,4,5-Trirnéthylpyrrol-3-yl 5-nitro-3-thiényl cétone 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl 2,5-di-tort-butyl-3-thiênyl cétone.
Exemple 34 Emulsions contenant de la 2,5-Dimétliylpvrrol-1-méthylpyrrol-2-21 cétone Le composé actif ci-dessus est préparé par réaction du chlo-
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rura de ,-méthylpyrrolQ-2-caxbonyle avec le dérivé de Grignard du 2,5-dim6thylpyrrole. Le réactif chlorure d'acide est d'abord obtenu en ajoutant 60 g do chlorure de thionyle en agitant à une solution-
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de 58 g d'acide l-méthylpyrrole-2-carboxylique et de 102 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre. Le mélange est mis à reflux pendant une heure, puis il est filtré et évaporé pour chasser les solvants.
Après distillation, on obtient 40 g de chlorure de l-méthylpyrrole-2- carbonyle, P.E. 72-74 sous 1,0 mm.
On ajoute ensuite 10,03 g de 2,5-diméthylpyrrole, goutte à goutte en agitant, à une solution de Grignard préparée à partir de 5,84 g de magnésium et de 26,4 g de bromure d'éthyle dans 200 ml d'éther anhydre.. Le mélange est agité pendant 30 minutes après la fin de l'addition.On ajoute une solution de 31 g de chlorure de l-méthylpyrrole-2-carbonyle dans 100 ml de benzène anhydre, et le mélange réactionnel est agité pendant deux heures, puis chauffé à reflux pendant 0, 5 heure. On ajoute 35 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 25 % pour apaiser la réaction. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, et avec de l'eau, puis séchée. Après concentration, on obtient 32 g d'un produit, de P.F. 120-125 , en deux récoltes.
Le produit est recristallisé deux fois dans le benzène puis séché sous vide pour donner 31 g (80 %) d'un solide, P.F. 138,5-140 .
Le composé ainsi préparé est émulsifié dans la composition suivante :
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<tb>
<tb> Ingredient <SEP> Gramme$/Litre
<tb> 2,5-Diméthylpyrrol <SEP> 1-méthylpyrrol-2-yl <SEP> cétone <SEP> la,0
<tb> Huile <SEP> de <SEP> Mats <SEP> 500
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> Sorbitane <SEP> polyoxyéthylénique <SEP> 50
<tb> Monooléate <SEP> de <SEP> Sorbitane <SEP> 50
<tb> Sucrose <SEP> USP <SEP> 50
<tb> Méthylparaben <SEP> USP <SEP> ils
<tb> Propylparaben <SEP> USP <SEP> 0,2
<tb> Solution <SEP> de <SEP> Sorbitol <SEP> 5,0
<tb> Parfum <SEP> qs
<tb> Colorant <SEP> qs
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb>
Le médicament actif est d'abord dissous dans l'huile de mais à l'aide d'un léger chauffage.
L'huile est ensuite mélangée au monostéarate de sorbitane polyoxyéthylénique et au monooléate de sorbitane, et réchauffée à 50 C, Le mélange de sucrose et de parabon est dissous dans de l'eau chauffée à 60 C, et la phase aqueuse résultante est ajoutée à la phase huileuse en agitant. La solution de sorbitol est ensuite ajoutée, et on laisse refroidir l'émulsion, après quoi on ajoute le parfum. Q.S. et bien mélanger.
On peut ajouter'à l'huile do mais 0,05 % d'hydroxyanisole butylé comme antioxydant.
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Les exemples suivants illustrent la préparation d'autres pyrrol-3-yl cétones hétéroaromatiques qui font preuve d'une action thérapeutique selon la présente invention. De telles substances peuvent être administrées aux mammifères dans diverses formulations décrites ci-dessus ou bien, autrement, elles peuvent être incorporées à d'autres excipients pharmacoutiquement acceptables convenables en vue d'une administration par voie orale, parentérale, ou rectale ; Exemple 35 3,4,5-Trichloro-2-furyl 2,5-diméthyl-pyrrol-3-yl cétone
On fait passer du chlore gazeux dans du 2-furoate de méthy rapidement agité, pendant trois heures.
Le produit qui distille du mélange réactionnel à 137-147 sous 14 mm est hydrolysé à l'aide de soude aqueuse à 40 %. La réaction est exothermique et le sel de sodium do l'acide 3,4,5-trichloro-2-furoïque précipite. Le mélange est aci- difié et extrait à l'éther. La solution éthérée est évaporée pour donnor l'acide 3,4,5-trichloro-2-furoïque, P.F. 176-177 . 10 g de l'acide et 50 ml de chlorure de thionyle sont chauffés au bain de vapeur jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'anhydride sulfureux ni d'acide chlorhydrique. Le mélange est évaporé deux fois à partir de benzène, et le résidu est distillé pour donner le chlorure de 3,4,5-trichloro-2furoyle, P.E. 112-116 sous 14 mm.
On ajoute 6,34 g de 2,5-diméthylpyrrole à une solution de Grignard préparée à partir de 1,7 g de magnésium et de 7,7 g de bromure d'éthyle dans 70 ml d'éther anhydre. Le mélange est agité pendant 30 minutes après la fin de l'addition, On ajoute une solution de 11,2 g de chlorure de 3,4,5-trichloro-2-furoyle dans 70 ml de bensène anhydre, et le mélange réactionnel est agité pendant deux heures puis mis à reflux pendant 0,5 heure. On ajoute 12 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 25 % pour apaiser la réaction. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueu:. à 10 %, et avec de l'eau, puis séchée. Apres concentration on obtient 5 g de solide, P.F. 195- 200 .
Le produit est soumis à une chromatographie sur alumine et recristallisé deux fois dans le benzène pour donner des plaquettes jaunes qui fondent à 202-203 après séchage sous vide.
- Exemple 36 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl 5-Nitro-2-Furyl cétone
On ajoute 13,3 g de 2,5-diméthylpyrrole à une solution de 32 g d'éthérat de trifluorure de bore et de 26 g de chlorure de 5- nitro-2-furoyle dans 50 ml de benzène. Après repos à la température ambiante pendant 72 heures, le mélange réactionnel est versé sur 60 ml de glace et d'eau, et le solide est recueilli par filtration. Après purification, il fond à 209-210 .
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Exemple 37
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5-Amino-2-Furyl 2,,,5-Diméthylbrrrol-3-vl cétone
Une portion de 10 g de 2,5-dimêthylpyrrol-3-yl 5-nitro-2furyl cétone, 300 ml d'éthanol, et 1,0 g de palladium à 10 % sur charbon, sont combinés et secoués sous une atmosphère de 20,4 kilogrammes d'hydrogène pendant 20 minutes.
La filtration du catalyseur et l'évaporation du solvant donnent le produit cristallin.
Exemple 38
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5-FormamidoPhénvl 2,5-DiméthvlPvrrol-3-vl cétone
Le produit de l'Exemple 37 est chauffé pendant cinq minutes avec de l'acide formique, et la solution résultante est versée dans l'eau. Le formamide brut cristallise et est purifié par recristallisation dans le diméthylformamide et dans l'eau.
Exemple 39
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2-Furvl 1,2.5-Triméthyln,yrrol-3=yl cétone
Un mélange de 56,8 g d'éthérat de trifluorure de bore, de 26,0 g de chlorure de 2-furoyle, de 21,8 g de 1,2,5-triméthylpyrrole et de 50 ml de benzène anhydre, est laissé au repos pendant 72 heures en l'absence d'humidité. Il est ensuite agité dans 150 g de glace et d'eau. La couche organique est recueillie et concentrée. Le résidu est agité pendant 30 minutes avec de la soude aqueuse pour éliminer l'acide 2-furolque. Le produit organique est extrait dans le benzène. La solu-
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tion bong4g ',quo ont <3iami<So pour ttonnof le pr.ciy.L.
Exemple 40 2-Furvl 2,5-Diméthvl-l-Phénvlpvrrol-3-vl céton On fait réagir du 2,5-diméthyl-1-ph6nylpyrrolo,P.P. 50-51 , avec du chlorure de 2-furoyle dans les conditions de l'Exemple 39 pour obtenir le produit, P.F. 154-155 , avec un rendement de 54 %.
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De même, le 1-cyclohexyl-2,5-dim6thylDyrrole, P.F. 47-48 , est transformé en 1-cyclohemyl-2,5-diméthylpyrroX-3-yl 2-furyl cétone; le 1-benzyl-2,5-diméthylpyrrole, P.F. 48-49 , est transformé en 1benzyl-2,5-dim6thylpyrrol-3-yl 2-furyl cétone; et le 1-allyl-2,5diméthylpyrrole est transformé en 1-allyl-2,5-dim6thylpyrrol-3-yl 2-furyl cétone par les méthodes correspondantes.
Exemple 41
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3-Isobutvl-2,5-Diméthrrrol-3-Y1 2-Puryl cétone
On ajoute 33 g de 3-isobutyl-2,5-diméthylpyrrole à une solution de Grignard préparée à partir de 5,7 g de magnésium et de 34 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther anhydre. Le mélange est agité pendant 30 minutes après que l'addition soit complète. On ajoute 31 g de chlorure de 2-furoyle, dissous dans 100 ml de benzène, et le mélange est agité pendant deux heures.
On ajoute 75 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 25 % pour apaiser la réaction. Les couches sont
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séparées et la couche organique est lavée à l'eau et à la soude. La couche organique est séchée sur carbonate de calcium et évaporée pour ' donner 30 g de solide, P.F. 220-224 . Après deux recrist.ailisations dans l'éthanol, le produit fond à 224-225 .
Par la méthode de l'Exemple 41, en utilisant des pyrroles appropriés à la place du 3-isobutyl-2,5-diméthylpyrrole, et des halogénures d'acide appropriés à la place du chlorure de 2-furoyle, on prépare les composés suivants :
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3-Butyl-2,5-diméthylpyrrol-3-yl, S-méthyl-2-furyl cétono 3-isoprolyl-2,5-diméthylpyrrol-3-yl 2,,5-triméthyl-3- furyl cétone
4-Bromo-5-méthoxy-2-furyl 2,5-diéthylpyrrol-3-yl cétone 3-Ethyl-2-méthyl-5-phénylpyrrol-3-yl 5-tert-butyl-2-furyl cétone
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2-Méthyl-5-phénylpyrrol-3-y1 5-sulfamoyl-2-furyl cétone 4-Cyclohexyl-2,5-diméthylpyrrol-3-yl 5-propargyl-2-furyl cétone .
Exemple 42
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2,5-Diméth-vlpyrrol-3-vl Pvrrol-2-vl cétone
Une solution de 44,4 g d'acide pyrrole-2-carboxylique et de 40,8 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 20 minutes, à une solution de 43,2 g de chloroformate d'éthyle dans 100 ml de benzène anhydre à 0 C. Le mélange est filtré après repos 20 minutes de plus à 0 . L'ester éthylique de l' anhydride d'acide carbonique et d'acide 2-pyrrole carboxylique recueilli est dissous dans 50 ml de benzène anhydre contenant 113,6 g d'éthérat de trifluorure de bore. On ajoute 38,1 g de 2,5-diméthylpyrrole à la solution qui est maintenue à la température ambiante pendant 72 houres. Le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau glacée.
La couche organique est séparée, lavée deux fois à l'eau, séchée et évaporée pour donner une huile qui est traitée avec de la
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soude aqueuse à 40 % pendant une heure. Le mélange est dilué avec de l'eau et extrait deux fois à l'éthor,. Après évaporation des fractions éthérées séchées, on obtient une huile qui cristallise après tritura-
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tion avec un mélange oyclohexane-benzéne, pour donner un solide, P.F. 140-147 , lequel est recristallisé deux fois dans le benzène et séché sous vide pour donner des cristaux à P.F. 156-157 .
Par la méthode de l'Exemple 42, en utilisant les acides appropriés, on prépare les composés suivants :
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5-16thyl-2-pyrazolin-5-yl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone ,3-Isobutyl-4-mdthyl-2-pyrazolin-4-yl 2,5-diméthylpyrrol- sayl cétone Di(2,5-diméthylpyrrol-3-yl)cétone 1 ..il
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2, 5-D3.méthylpyrxol-3-y. 4-benzy,-2.5-d3méthy,pyrro,-3-yl cétone
Exemple 43
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5-Dimdth 1 rral-3- 1 4-Pyridvl cétone Une solution de 59,40 g de chlorsr'srmate d'éthyle dans 100 ml de benzène anhydre à 0 est ajoutée, en agitant, à une solution de 67,65 g d'acide isonicotinique et de 56,1 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre. Le mélange est agité à 0 pendant 20 minutes puis filtré.
L'ester éthylique de l'anhydride d'acide carbonique et d'acide pyridine-4-carboxylique recueilli est dissous dans 15 ml de benzène anhydre et mis do côté.
On ajoute, goutte à goutte en agitant, 47,5 g de 2,5-dimé- thylpyrrole à une solution de Grignard préparée à partir de 13,4 g de magnésium et de 60,53 g de bromure d'éthyle dans 500 ml d'éther anhydre. Le mélange est agité pendant 30 minutes après la fin de l'addition.
La solution benzénique de l'ester éthylique d'anhydride d'acide carbonique et d'acide pyridine-4-carboxylique est ajoutée, et le mélange est mis à reflua pendant trois heures. La réaction est apaisée avec de l'eau. La couche organique est séparée et traitée avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis extraite à l'éther. La couche aqueuse est traitée avec de la soude aqueuse à 40 % puis extraite à l'éther. L'extrait éthéré est séché et évaporé pour donner un solide, P.F. 192-193 , qui est soumis à une chromatographie sur alumine avec du benzène, puis recristallisé deux fois dans le benzène et séché sous vide pour donner des cristaux à P.F. 197-198 .
D'une façon analogue, l'acide pyrazinotque produit la 2,5-
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dim6thylpyrrol-3-yl pyrazinyl cétone, l'acide 3-pyridinecarboxylique produit la 2,5-diméthylpyrrol-3-yl 3-pyridyl cétone, et l'acide pyri- midine-2-carboxylique produit la 2,5-diméthylpyrrol-3-yl pyrimidin- 2-yl cétone.
Exemple 44
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2-Méthvl-5-Phénvlpvrrol-3-vl 3-Thiényl cétone
Le 2-méthyl-5-phénylpyrrole est traité avec du trifluorure de bore et du chlorure d'acide 3-thiophènccarboxylique dans le benzène, par la méthode de l'Exemple 39, pour donner le produit désiré.
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D'une façon analogue, le 2-%4-chlorophênyl)-5-m6thylpyrrole, P.F. 125-126 , conduit à la 5-(4-chlorophényl)-2-méthylpyrrol-3-yl 3-thiényl cétone, et le 2,4-diméthyl-5-phénylpyrrole, P. F. 74 , produit la 2,4-diméthyl-5-phénylpyrrol-3-yl phényl cétone.
Exemple 45
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2- (2-Chlorophényl)-5-Méthvl-4-Isoxazolvl 2,-5-Dimêthyl-Pyrrol-3-yl cétone
On ajoute 28,5 g de 2,5-diméthylpyrrole à une solution de Grignard préparée à partir de 8,5 g de magnésium et de 38,5 g de
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bromure d'éthyle dans 300 ml d'éther anhydre. Le mélange est agité pendant 30 minutes après la fin de l'addition. On ajoute 87 g de chlorure
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de 3- (2-clilarophénxl)-5-méthyh4-,soxaxolecarbonyle, et le mélange ré- actionnai est agité .pendant deux heures, puis mis à reflux pendant 30 minutes. On ajoute 50 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 25 % pour apaiser la réaction. La couche organique est séparée, lavée à l'eau; avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %, et avec de l'eau, puis séchée. Après concentration, le produit cristallise.
Après décoloration
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su'" une courte colonne.<d'alumine, la recristallisation dans le benzène. et le séchage sous vide, on obtient un solide à P.F. a7a,5-1?9 . ' . par la méthode de l'Exemple 45, en utilisant les acides'ap- propriés, on prépare les composés suivants 2-Benzyl-5-méthyl-4-oxazolyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
5-Méthyl-2-phényl-4-oxazolyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone 4-Méthyl-5-oxazolyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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3-soxazo71.2,4,5-triméthylpyrrol-3-yl cétone 5-Méthyl-4-isoxazolyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone 2-Mercapto-l-méthylimidazol-5-yl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone I-Benzylimidazol-2-yl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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3-Mêthyl-5-isothiazolyl 2,
5-diméthylpyrrol-3-yl cétone 2,5-Diméthylpyrrol-3-yl tétrazol-5-yl cétone 5-Acétamido-2-thiazolyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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2-Hydroxy-4-méthyl-5-thiazolyl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
Exemple 46
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-Méth l-1 2 5-Qxadiazol-3- 2,5-Diméthv1pvrrol-3-vl cétone 14,6 g de monohydrate d'aide 4-méthyl-l,2,4-oxadiazole-3carboxylique sont distillés àz6otrop.',,quement avec du benzène pour éliminer une mole d'eau, on ajoute 20,4 g de triéthylamine, et le mélange est refroidi. On ajoute 23,6 g de chlorure de thionyle, et le mélange est agité pendant deux heures, puis filtré. Le filtrat est dilué avec du benzène et évaporé deux fois pour donner le chlorure de
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4-m6thyl-1,2,5-oxadiazole-3-carbonyle.
On ajoute 8,07 g de 2,5-diméthylpyrrole à une solution de Grignard préparée à partir de 2,06'g de magnésium et de 9,35 g de bromure d'éthyle dans 75 ml d'éther anhydre. Le mélange est agité pendant 30 minutes après la fin de l'addition. On ajoute une solution de 11,9 g de chlorure de 4-méthyl-l,2,5-oxadiazole-3-carbonyle dans 40 ml de benzène anhydre. Le mélange est agité pendant deux heures puis mis à reflux pendant 30 minutes. On ajoute 15 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 25 % pour apaiser la réaction.
La couche organique est séparée, lavée à l'eau, avec du bicarbonate de sodium aqueux à 10 %,
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et avec de l'eau, puis séchée, Après concentration on obtient un total
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de 14,2 g t83 6) de solide, P.F. 130-1439, Le produit est décoloré sur une colonne d'alumine, recristallisé deux fois dans le benzène et sé- ché sous vide pour donner, des plaques jaunes, P.F. 144-145 .
Par la méthode de l'Exemple 46, en utilisant les acides appropriés, on prépare les composés suivants: 5-Méthyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl 2,4,5-triméthylpyrrol-3-yl cétone
4-Carbamoyl-1,2,5-thiadiazol-3-yl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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5-Ac6tamido-1,3,4-thiadiazol-2-yl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone 5-Cyano-v-triazol-4-yl 2,5-diméthylpyrrol-3-yl cétone
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1-enzyl-5-mercapto-1,H-l, 2, 3-triazox--y. 2,5-diméthylpyrrol- 3-yl cétone
On se rendra compte que diverses modifications peuvent être apportées aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus, sans s'écarter du champ d'application des méthodes et des compositions de la présente invention.
Par conséquent, il est entendu que la précédente description doit être considérée dans un sens illustratif et non limitatif.