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"Substances antibiotiques à noyau stéroîde aminé.et leurs procédés de préparation".
Jusqu'à présent, il était admis que les dérivés de l'Androstane étaient inactifs sur les organismes microbiens, Un tel avis se retrouve dans la littérature, par exemple danst Dissertation Abstracts 66-9305 Tinney, Francis John 1937 - Synthesis and antimicrobial properties of some steroidal amines and amides.
University of Maryland Ph. D.1966 Chemistry, Pharmaceutical. University Microfilms Inc. Ann Arbor,
Michigan. Page 44.
La Demanderesse a découvert que, contrairement à cette opinion, certains dérivés de l'Androstane avaient des activités
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nettement antimicrobiennes, antifungiques et antivirales.
L'action de tels dérivés est particulièrement efficace sur les Cocci et les bactéries à Gram positif et négatif, même deve- nues résistantes à la pénicilline et à la streptomycine, sur les fungi levuriformes et filamenteux et sur divers virus tels que celui de l'influenza,
De plus, les dérivés objets de la présente invention présentent une faible toxicité par voie orale ainsi qu'une thermorésistance appréciable aux températures usuelles de stérilisation.
Les substances conformes à l'invention peuvent être représentées par les schémas configuratifs suivants:
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où la fonation Amine est disposée selon I, en 3Óou 35 et selon II, en 6a ou 6ss où r est une liaison simple avec l'hydrogène 6 en a ou en ou une double liaison 4-5 ou 5-6 où Rl et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène et/ou l'un des substituants suivants:
un halogène tel que le brome ou un groupe méthyle ou éthyle ou en gênerai un radical alkyle saturé ou insaturé où X-H ou R-COOH constituent l'aoide éventuel de salification de l'Amine,
X étant la partie anionique d'un acide minéral et R représentant un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou une chaîne saturée ou insaturée constituant le reste d'un acide organique ou encore un reste "Penicilline".
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L'invention concerne également des procédés de prépara- tion de ces substances par semi-synthèse, soit au départ de stéroîdes aminés tels que les alcaloïdes du Funtumia latifolia dont l'amine en 3 est disposée en a, à savoir:
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la funtumine ou 3a -ammo-20-oxo-(5a)-p egnane la funtumidine ou 3a-amino-20a-hydroxy-(5a)-pregnane soit au départ de stéroîdes non aminés, par exemple la
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dêhydroêpiandrostcrone, la progestérone ou la testostérone.
Le 3a-amino-(5a)-androstana est obtenu par le procédé suivant: Le 3a-amino-170-hydroxy-(S )-androstane obtenu à partir de la funtumine (par exemple conformément au brevet belge N 596.561) est oxydé par l'anhydride chromique en milieu acétique glacial
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et donne le 3a-amino-17- oxo-t."a)androstane, Ce dernier soumis à la réduction de Huang-Milon donne le 3a-amino-(5a)andnostane, Exemple 1) 3a-amino.-lî-oxo-(5a)andrastane 10 g de 3a-amino-7.7a-hydroxy-(5a)-androstane dissous dans 200 ml d'acide acétique glacial sont traités par une solution de 7 g d'anhydride chromique dissous dans 17 ml d'eau. Après addition, on continue l'agitation pendant 4h00. La solution est ensuite alcalinisée à l'ammoniaque et extraite au chlorure de méthylène.
Le chlorure de méthylène est ensuite lavé, séché et évaporé à sec sous vide, Poids: 9,2 g Fus: 148-150 C.
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2) 3a-amino-(5a)-andPostane 5 g de 3a-amino-17-oxo-(,',ct)-androstane sont chauffés à reflux sous azote pendant deux heures en présence de 100 ml de
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diéthylène glycol, 50 ml d'hydrate d'hydr.-azine et 20 g de potasse caustique, On distille l'eau formée par la réaction puis on continue à chauffer la nuit, On refroidit la solution, dilue à l'eau puis on extrait à l'éther. L'éther lavé, séché,
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est êvapor6 à sec4 Poids: 4,3 g = Le produit est ensuite dissous dans 150 ml d'éthanol et aci- difié à pH2 par l'acide chlorhydrique.
Fus. Chlor.: 307-308 C,
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Les 35-amino-androstène-5 et 6 B-amino-ay a Zo- 3 a , 5a-androstane sont obtenus par le procédé suivants La déhydroépiandrosterone soumise à la réduction de Huang-Milon donne le 3s-hydroxy-androsténe-5, Ce dernier traité par le paratoluène sulfochloruru et ensuite par l'acétate de potassium en milieu acétone aqueux donne le 66-hydroxy-cycyZo-3a,So-andro- stane, Ce produit traité par l'acide azothydrique en solution benzénique en présence d'un excès de monoéthérate de trifluorure
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de bore donne le 3B-azido-androstene-S tandis qu'en présence de traces de mono6thérate de trifluorure de bore il donne le 65-azido-oyalo-3a,5a-andPostane,
La réduction de ces pro- duits par l'hydrure de lithium aluminium en solution éthérée donne respectivement le 33-anino-androsténo-5 et le 60-amino- oyaZo-3a"5a-androstane, Exemple! 1) 3 S-hydroxy-andro stene -. 5,.
5 g de déhydro6piandrostérone sont chauff6s à reflux sous azote pendant 2h00 en présence de 100ml de diéthylene glycol 5C1 ml d'hydrate d'hydrazine et 20 g de potasse caustique. On distille l'eau formée par la réaction puis on continue à chauffer la nuit, On refroidit la solution, dilue à l'eau puis on extrait à l'éther. L'éther, lavé, séché, est évaporé à sec.
Poids : 4 g Fus: 123 C,
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2) Tas late de 3Rydoxy-androstène-5 4 g de 30-hydroxy-androstène-5 sont dissous dans 15 ml de pyridine anhydre en chauffant légèrement; à la solution tiède on ajoute 4 g do paratoluène sulfoahlorrure. On laisse la nuit
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en contact, On jette sur 200 ml d'éther puis on ajoute 200 ml d'eau. La solution est de nouveau extraite à l'éther. L'éther est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et distillé, Le
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résidu est recristallie6 dans l'éther, Poids : 5,2 g Fus 192 C.
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3 6B-hYdrxv-ool-3a.Sa-androstane 5 g de tosylate de 38-hydroxy-awdroaténa-5 sont dissous dans 150 ml d'acétone; on ajoute 6 g d'aoétate de sodium dissous dans 150 ml d'eau, On chauffe à reflux pendant 2h00. La solu- tion diluée à l'eau bicarbonatée est extraite par l'éther.
L'éther, lavé, séché, distillé, laisse un résidu de 4 g qui cristallise dans l'acétone, Fus: 172 C.
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4) 3B-azido-androstène-S 2 C de 6a-hydroxy-oyolo-3a.5a-androstane pont traités à la température du laboratoire par 10 cm3 de solution benzénique d'acide azothydrique en présence de 2 cm3 de monoéthérate de trifluorure de bore. Après 3h00 d'agitation, la solution est lavée à l'ammoniaque. Le benzène est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et distillé à sec sous vide.
Poids : 1,8 g - Cristallisation dans l'acétone Fus : 132 C.
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5) 6S-ax3do-a ata-3a,ân-androsténe-5 procédé identique au 4) mais 0,5 em3 de monoéthfirate de trifluorure de bore.
Fus : 115 C.
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6),-30-amino-androstène-6 1 g de 30-azido-androstène-6 est dissous dans 50 om3 d'éther .anhydre et réduit par l'hydrure de lithium-aluminium (0,5 g) à la température du laboratoire pendant 4h00. L'excès de réactif est détruit par les procédés habituels. Le solvant est séparé,
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s6ch'l distil16 à sec, \Poids : 800 mg .
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La produit est dissous dans leéthanol et acidifié à pH2 par l'acide chlorhydrique, Fus:
(Chlorhydrate)300 C
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7) 68-aminoo a 6aandrostne procéda identique au 6)
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Fuss (Chlorhydrate) 3t?0 , Les dérivés 55 homologues des précédents décrits ci-des" (Sa) sont préparés au départ d'un stéroîde porteur d'une double .
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liaison 5-6 par exemple la progestérone, la prégnenolone, la testostérone, lequel stéroîde est soumis à une amination réduc- trice-réaction classique- qui dans une même opération intro- duit un reste aminé en3 et place l'hydrogène 5 en 8.
Le haut pouvoir antibact6rien de ces substances sur les Cocci et Bactéries à Gram positif et à Gram négatif est
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illustré a, titre indicatif, dans le tableau suivant où les activités sont exprimées en microgrammes par millilitres et corpespondent au seuil d'inhibition in vitro.
1 2 3 4 5
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3a-amino-5a-androstane 1,5 10-1,5 795-8o 1'0 9-10 3a-amino-5a-androstane en présence de Sérum 22,5 ' 20-22,5 3a-amino-58..androstane 1,2 1,0 50 0,9 7 36-anino-androstene-5 1,5 1$5 9 1,25 8 68-amîno-ayoto-3a 5a-androstane 3 2,5 inactif 1,75 inactif 3s"amino-17-oxo'' (5a)" androstane inactif inactif inactif Pénicillinate de 3a-
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amino-Sa-androstane 0,9 1976 11 0,5-0,?5 12 1. 3taphytoooocus Aureus 2* Sta...phylococcus Aureus pénieillino-streptomyoino- résistant,
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3. Bacterium Coli
4, Corynebacterium diphteriae
5. Pseudomonas aeruginosa.
Il est remarquable de constater l'absence d'activité du
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produit intermédiaire (Sa-amino-17-oxo-(Sa)-androstane ce qui semble conformer la conclusion de l'Auteur américain Tinney précité sur l'inactivité des dérivés de l'Androstane, alors qu'une très nette activité des dérivés selon l'invention est particulièrement mise en évidence.
Ces substances peuvent être employées, sous forme de sal, en solution hydro-alcoolique pour usage interne, par voie orale, parentérale, ou en aérosol; et sous forme de base, en solution en solvants pour usage externe, lotion ou spray, ou en solution en excipient gras, pour usage externe ou:: pour usage interne (voie anale).
REVENDICATIONS.
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