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PROCEDE DE PREPARATION D'UNE SOLUTION STABLE D'ORYSANOL
ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS.
La présente invention concerne des compositions utiles au point de vue pharmaceutique, cosmétique et alimentaire, contenant de l'orysanol sous forme dissoute.
Plue particulièrement, la présente invention concerne la solubilisation. d'oryaanol par laquelle il peut être inoorporé soue forme stable et solubilisée. On pensait
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d'abord que l'orysanol était un seul composé pas très différent du groupe des vitamines, mais,en fait,il est composé d'esters d'alcool triperpénique avec le 3- méthoxy-4-hydroxycinnamide:
il y a trois (ou davantage) genres d'esters dont les formules moléculaires des parties principales sont C40H58O4 et C41H6004- En ce qui concerne les propriétés de l'orysanol, celui-ci se présente sous forme de substance cristalline inodore, blanche ou blanche-légèrement jaunâtre, ou bidn sous forme de poudre cristalline qui est stable à l'air et est peu soluble dans l'eau ainsi que peu soluble dans le méthanol et dans l'éther da pétrole mais soluble dans l'acétone et les esters d'acides gras.
Une solution d'orysanol dans le n-heptane présentera une bande d'absorption particulière ayant des maxima d'absorption à 231 m .291 m , et 315 m .
La valeur médicale générale de l'orysanol diffère de celle des hormones connues et analogues en ce qui concerne la composition chimique. L'orysanol est un élément nutritif entièrement nouveau, extrait d'huile végétale, et on a confirmé que l'orysanol agissait principalement sur le système endoorine afin d'en renforcer la fonction. Il dilate les vaisseaux sanguins périphériques pour améliorer la circulation du sang de manière remarquable; il a également des activités antibiotiques et bactéricides. Dans le domaine de la gynécologie, l'orysanol est efficace pour des maladies dues au changement de climat pour lesquelles, jusqu'à présent, on avait utilisé les hormones, les vitamines, les sédatifs et analogues.
Dans le domaine
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du traitement interne, il aéra utilisé pour renforcer la croissance, contre la fatigue due au climat, l'insomnie, les troubles de circulation sanguine, le manque d'énergie etc. Dans le domaine de la derma- tologie, l'orysanol est largement utilisé pour des affections telles que le chloasma dû au climat, l'eczéma facial avec exfoliation, la pityriasis cépha- lique, l'acné vulagaris,les rides, les garcures, l'eczéma chronique, le melasma facial et contre la sénescence de la peau,etc.
En ce qui concerne la solubilisation dans l'eau des vitamines solubles dans les graisses ou d'autres substances solubles dans les graisses,pour ne pas parler de l'orysanol, les recherches effectuées jusqu'à présent ont utilisé de nombreux genres d'agents tensio- actifs et en conséquence on a publié de nombreux rapports à ce sujet. Néanmoins, la plupart d'entre eux concernaient la solubilisation en employant des agents tensio-actifs tels que les esters d'acides gras monocarboxyliques avec le polyoxyéthylène sorbitan, les esters d'acides gras avec le polyoxyéthylène, leséthers d'alcools gras et de polyoxy- éthylène, les dérivés d'huile de ricin et de polyoxy- éthylène et analogues.
Ces agents tensio-actifs sont sensiblement des agents tensio-actifs non ioniques et de plus sont,limités, tels qu'on les a uitilisés,à ceux possédant des polyéthylènes glycols comme radical hydrophile, pour la raison bien simple que le radical hydrophile des polyéthylènes glycols peut être modifia en changeant son degré de polymérisation et qu'on n'a pas eu à sa disposition de radicaux hydrophiles
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autres que ceux mentionnée ci-dessus, ces :adicaux devant être suffisants pour correspondre an radical lyophile ayant un hydrooarbure à longue c@aîbe.
Cependant, on a prouvé que le procédé de solubilisa- tion utilisant les agents tenaio-actifs dont le radical hydrophile eot formé de polyéthylène glycol a aussi des inconvénients tels que ceux mentionnés ci-dessous:
1 ) Les polyéthylènes glycols et les agents tensio-actifs qui les contiennent sont entièrement hétérogènes par rapport aux substances qui se présentent à l'état naturel ainsi que dans les corps vivants, de sorte que, en dépit du fait qu'ils ne soient pas parti- culièrement toxiques, les décréta sur l'hygiène des prodaite alimentaires n'ont pas permis qu'ils soient utilisés.
2 ) On a expliqué que le fait qu'un agent tenaio- aotif ayant un groupe polyéthylène glycol se dissolve dans l'eau provient de ce qu'une micelle se forme, son radical hydrophile étant dirigé vers l'extérieur et son radical lyophile étant dirigé vers la partie médiane et que la liaison éther des polyéthylènes glycols était hydratée et dissoute dana l'eau, mais, comme cette liaison est extrêmement faible, la déshydratation se produira par élévation de température (dans le cas de stérilisation par chauffage). En outre, le point d'opacité peut diminuer remarquablement jusqu'à la température ambiante selon les produits solubles ou les additifs et l'immersion dans l'eau chaude peut provoquer un caractère trouble de sorte que l'emploi pratique peut être quelquefois gêné.
Pour éliminer
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les défauts mentionnés ci-dessus, on a proposé l'emploi de monoesters d'acides gras avec le saccharose.
La présente invention sera maintenant décrite en relation avec les dessins ci-joints dans lesquels !
La figure 1 est un graphique représentant la relation entre la concentration portée en % en abscisses et la transparence portée en % en ordonnées de solutions aqueliseedlestem de saccharose, et
La figure 2 est également un graphique représentant la relation entre la concentration portée en % en abscisses et la transparence portée en 9: en ordonnées d'une solution aqueuse d'esters do raffinose utilisée selon des caractéristiques de la présente invention.
Bien que l'on ait synthétisé depuis longtemps des esters d'acides gras avec le saccharose, le fait que le monoester puisse être obtenu sous sa forme pure a été publié pour la première fois avec le rapport d'Osipow et Coll. dans le magasine Ind. Eng. Chem. 48, 1962. Les monoesters pouvant être utilisée comme détergents, comme produits d'émulsion pour les aliments ou analogues, ces auteurs ont réussi à lea préparer de manière semi- Industrielle.
La formule structurale de ces composés est indiquée ci-dessous :
EMI5.1
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Les monoesters qu'ils ont synthétisés sont, selon leur rapport, les esters de l'acide laurique, de l'acide myristique, de l'acide palmitique, de l'acide stéarique, de l'acide oléique, de l'aoide oaprylique et de l'acide caprylénique qui sont tous des substances sans goût, inodores, non toxiques et non stimulantes. L'ester de l'acide laurique se dissout dans l'eau mais les autres se dissolvent dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétone et analogue. Ils ont la propriété de diminuer la tension superficielle et conviennent pour la fabrication de produits alimentaires et d'injections.
Le procédé de solubilisation par les esters de saccharose n'est cependant pas complet car il implique certaines difficultés pour le réaliser pratiquement.
L'une d'entre elles concerne le goût et l'odeur. Le rapport d'Osipow et Coll. se rapportant aux esters de saccharose dit qu'ils sont sans goût et nana odeur, mais les estera des acides myriatique ,laurique , oaprique , caprylique et analogues aveo le saccharose sont tous amers tandis que le linoléate et le linolénate ont une forte odeur. De plus, ces composés sont bien solubles dans l'eau sans exception et on suppose qu'ils sont supérieurs à HLB 15. Le palmitate, le stéarate et l'oléate qui sont relativement sans goût et sans odeur. ne conviennent pas pour la solubilisation. La transpa- rence de solutions aqueuses d'esters de saccharose est indiquée sur la figure 1.
En conséquence, le procédé de solubilisation utilisant des esters de saccharose limitera leur utilité
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en ce qui concerne le godt, l'odeur et le pouvoir de solubilisation de ces esters pour la raison bien simple, comme on vient de l'indiquer, que les esters ayant plusieurs double liaisons sont les plus dangereux et que les esters d'acides gras ayant uno chatne carbonée oourte sont plus amers .
En outre, en ce qui concerne la puissance de solubilisation, le radical hydrophile des esters de saccharose est limité en général au saccharose et est insuffisant pour effectuer la solubilisa- tion de l'oryeanol en outre, on ne peut pas le régler 'en modifiant le degré de polymérisation comme c'est le cas pour la série des polyéthylènes glycols et,en conséquence, l'acide gras du radical lyophile seul doit être utilisé.
Du fait que le saccharose possède plus de groupes OH que le oorbitol, le sorbitan ou analogue, ses esters sont également fortement hydrophiles, alors que les esters d'acides grae,ayant un nombre d'atomes de carbone supérieur à celui de l'acide palmitique, les rendront à peine soluble@ dans l'eau si on s'en rapporte à la clarté et dépasseront la limitation du pouvoir de solubilisation. Lee esters de l'acide capronique,dont le nombre de carbones dans la molécule est peu élevé, sont faiblea du point de vue lyophile et en conséquence ne conviennent pas à la solubilisation.
Par suite, pour les esters d'acides gras saturés à chaîne normale, les esters d'acides gras avec le saccharose ayant de 8 à 14 atomes de carbone conviendront relativement à la solubilisation.
Néanmoins, dans la préparation de solution
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d'orysanol, l'emploi des esters de saccharose indiquée ci-dessus n'est pas suffisant en ce qui concerne le pouvoir de solubilisation, le goût et l'odeur de ces esters de saccharose comme on l'a mentionné précédemment.
L'objet de la prdsente invention est de prévoir un procédé de préparation d'une solution stable d'orysanol, de goût et d'odeur excellents, et plue particulièrement de prévoir un procédé de préparation de solution d'orysanol qui soit stable vis-à-vis de variations saisonnières de températures.
D'après ce qui précède, on peut voir que les produite de solubilisation qui satisfont à l'objet mentionné ci-dessus seront excellents loreque leur caractère hydrophile sera supérieur à celui des saccharoses de sorte que l'on doit employer ceux dont la solubilité est supérieure à HLB 15. Par suite de plusieurs études réalisées par la demanderesse, on est arrivé à trouver qu'en admettant que le caractère hydrophile soit supérieur à celui du saccharose, on choisit le raffinoae et ses esters avec les acides gras qui rendront la solubilisation de l'orysanol extrême- ment facile.
En d'autres termes, le but de la présente invention réside dans l'emploi d'esters d'acides gras avec le raffinose comme produits de solubilisation dans la fabrication de solution d'orysanol. Le raffinose est contenu à l'état naturel dans les betteraves à sucre et les graines de coton et c'est un des trisaocha- rides également contenu dans le liquide de déchet du procédé de Stephen formé lorsqu'on prépare le sucroes.
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Sa formule structurale est indiquée ci-dessous :
EMI9.1
La position de la liaison ester du raffinose est inconnue, mais on suppose qu'elle est à la position 6 du galactose considérée d'après le cas de l'ester de saccharose ; on prépare sous forme de mélange le mono- ester, le diester, le triester et analogue.
Les esters d'acides gras avec le raffinoae sont très hydrophiles par rapport aux esters de saccharose et à la série der polyéthylènes glycols indiqués précé- demmment: ils conviennent bien à la solubilisation de l'orysanol. L'ester existe à l'état naturel avec les acides gras etle raffinose sous forme de produit non toxique, inodore et sans goût. En conséquence, la solution de la présente invention convient non seulement pour des produits pharmaceutiques mais aussi pour des produite cosmétiques et alimentaires.
En général, le procédé de solubilisation des vitamines aclubles dans les graisses doit employer un produit de aolubilisation dissous dans un milieu de dispersion (eau), pour préparer ainsi une solution de solubilisant et ensuite on y ajoute un milieu de dispersion (vitamine soluble dans les graisses), afin qu'il soit soluble; dana le cas de l'vrysanol, cette solubilisation peut être bien réalisée de la manière suivante :
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Même si l'orysanol est ajouté à un mélange d'un milieu de dispersion et d'un produit de solubilisa- tion (ester d'acide gras avec le raffinose) et que le mélange est chauffé et agité mécaniquement, la solu- bilisation de l'orysanol sera difficile bien que ce ne soit pas toujours le cas, selon la concentration de l'orysanol dans la solubilisation recherchée. Cependant, dans ce cas, lorsque l'orysanol est dissous dans un eater d'acide gras avec le raffionse chauffé jusqu'à son point de ramollissement et ensuite que la solution est dispersée et dissoute dans un milieu de dispersion, la solution d'oryaanol peut être préparée extrêmement facilement. En outre, dans ce cas, on peut en disposer s'il y a une faible quantité d'eau présente dans l'enter de raffinoae.
En d'autres termes, la solution d'un ester concentré d'acide gras avec le raffinose (la concentra- tion étant supérieure à 50 %, de préférence 90 % et au-dessus) peut être dissoute avec de l'oryeanol en chauffant, et la solution du mélange peut être dissoute par dispersion dana un milieu dispersant.
En conséquence, dans la solubilisation de l'orysanol, il ne sera pas adéquat que le radioal hydrophile d'un produit de solubilisation soit trop hydrophile et, sous ce rapport, l'ester d'acide gras avec le raffinose est un solubilisant satisfaisant pour l'orysanol.
Que le caractère de lyophilicité de l'enter de raffinose soit fort ou faible, cela dépendra du nombre de carbones des composante d'acides gras, et ce qui importe c'est la proportion de la lyophilicité
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par rapport au caractère hydrophile du raffinose, des esters d'acides gras ayant de 8 à 20 atomes de carbone étant les plus convenables;parmi eux on peut citer les esters de l'acide laurique, de l'acide myristique, de l'acide palmitique et de l'acide oléique qui sont les plus souhaitables.
La synthèse des esters d'acides gras avec le raffinose employés dans la présente invention est réalisée en mélangeant les estera d'acides gras et le raffinose dans la diméthylformamide et par échange d'esters avec un catalysear alcalin ;en d'autres termes, le raffinose déshydratera complètement l'ester car il a d'ordinaire de ?'eau de cristallisation sous forme de 5 molécules d'eau.
Par exemple. 3 moles de raffinose sont dissoutes dans 4 litres da diméthylformamide avec une mole d'ester méthylique d'acide gras ; on ajoute à la solution 30g de carbonnate de potassium et on la chauffe pendant 5 heures à 95 C sous pression réduite de 100-200 mmHg pour effectuer l'échange d'esters ;
ensuite, âpres avoir retiré le solvant par chauffage, il est extrait à l'iao- propanol ou à l'isobutanol de manière à le séparer du raffinons ; le solvant est retiré par chauffage, de aorte que la recristallisation est réalisée avec le dichloréthane, Les acides gras utilisés ici doivent avoir une pureté de 90 %. Selon les quantités d'ester méthy- lique d'acides gras, il se formera des monoesters, des diesters, des triesters, mais, dans le présent procédé, n'importe lequel d'entre eux peut être utilisé et on peut également disposer de leures mélanges de la même manière.
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On indiquera maintenant dans le tableau I les propriétés physico-chimiques dea monoesters d'acides gras avec le raffinoae que l'on peut ainsi obtenir, et la transparence de la solution aqueuse de ces esters sera indiquée sur la figure 2 qui indique la relation entre la concentration et la transparence de la solution aqueuse d'ester de raffinose utilisée dans la présente invention.
TABLEAU 1
EMI12.1
<tb> Esters <SEP> Aspect <SEP> Indice <SEP> Raffi- <SEP> Tension <SEP> superfi- <SEP> Indice <SEP> Point
<tb>
<tb>
<tb> d'acides <SEP> extérieur <SEP> de <SEP> nose <SEP> ciolle <SEP> - <SEP> W/V <SEP> d' <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> gras <SEP> et <SEP> de <SEP> et <SEP> sapoin- <SEP> libre <SEP> , <SEP> @ <SEP> ester <SEP> ramol-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> raffinose <SEP> propriétés <SEP> fica- <SEP> (%) <SEP> % <SEP> 0,1% <SEP> 0,05 <SEP> % <SEP> lisse-
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> ment
<tb>
<tb> ( C)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Laurate <SEP> Poudre <SEP> blan-81,3 <SEP> 3,4 <SEP> 33,80 <SEP> 38,40 <SEP> 38,20 <SEP> 90,2 <SEP> 85-90
<tb>
<tb>
<tb> che <SEP> ;
goût
<tb>
<tb>
<tb> légèrement
<tb>
<tb>
<tb> amer
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Myristate <SEP> Poudre <SEP> blan-
<tb>
<tb>
<tb> che, <SEP> pas
<tb>
<tb>
<tb> amère <SEP> 79,5 <SEP> 3,8 <SEP> 37,75 <SEP> 39,50 <SEP> 40,57 <SEP> 85,4 <SEP> 67-69
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Palmitate <SEP> 75,5 <SEP> 4,5 <SEP> 38,25 <SEP> 40,30 <SEP> 41,75 <SEP> 86,5 <SEP> 60-62
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> " <SEP> 81,0 <SEP> 5,5 <SEP> 42,78 <SEP> 43,55 <SEP> 44,26 <SEP> 85,3 <SEP> 48-50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Olétae <SEP> 82,5 <SEP> 7,5 <SEP> 39,20 <SEP> 40,87 <SEP> 41,66 <SEP> 77,5 <SEP> 53-54
<tb>
Les quantités d'esters d'acides gras avec le raffinose utilisées dans la présente invention varieront non seulement selon les buta dana lesquels la présente invention est utilisée,
mais aussi selon le nombre d'atomes de carbone des composants d'acides gras ; généralement une partie d'orysanol est dissoute dans 1000 parties d'oau et les quantifia seront d'environ 10 à 100 parties d'ester d'acide gras avec le raffinose de manière
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à pouvoir dissoudre complètement l'orysanol.
La solution contenant de l'orysanol ainsi obtenue grâce à la présente invention peut être applicable pour être utilise comme aliments, comme produits pharmaceu- tiques, comme commétiques,à l'état non modifié car elle peut être obtenue comme on l'a décrit dans ce qui précède. Cependant, en lui ajoutant simplement des ingrédients nécessaires dans ces différents buts, la demanderesse a réalisé d'autres études pour essayer de préparer une solution renfermant de l'orysanol qui est beaucoup plus 3table vis-à-vis des divers changemente de températures et du pH.
En général. lorsque la quantité de produit de solabilisatio augmente, l'intervalle de températures stables du système solubilisant passera sur le côté inférieur et, lorsque la concentration du produit de solubilisation augmente, la différence de résistance à la temperature augmentera de manière aiguë comme cela est bien sonnu. Cependant, le point de trouble et la f.ormation de trouble par auite de variation de température ne seront pas reconnus dana la solution dans laquelle on uttliae un agent tensio-actif ionique alors qu'on reconnaîtra un phénomène particulier à l'agent tensio- actif non ionique.
Par exemple, lorsqu'on emploie comme produit de solubilisation un ester de monoacide gras avec le poly- oxyéthylène sorbitan, l'opacité commencera généralement à environ 70-90 C deviendra complète à 100 C et la solution se séparera à l'occasion en deux couches.
Par refroidissement, elle reviendra à sa transparence
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originale, tandis que d'autre part le point de trouble s'abaissera, en général, pendant un court instant lorsqu'on chauffe et qu'on refroidit à maintes reprises entre 40 et 80 C.
La solution d'orysanol dans des esters d'acides gras avec le raffinose selon dea caractéristiques de la présente invention se dissoudra et sera bien claire dans le système à trois composants raffinose-oryaanol-eau : même si on réalise un chauffage pendant un court instant jusqu'à 100 C. l'opacité n'interviendra pas, et môme dans le cas où d'autres substances nécessaires au point de vue pratique seront ajoutées, on ne peut pas dire que la solution soit absolument stable vie-à-vie des variations de température et de pH.
En outre, il sera nécessaire d'ajouter un solvant auxiliaire à la solution d'orysanol pour que la résistance à la température soit complètement conservée dans une gacnme étendue de pH au moins entre-20 et 37 C en tant qu'intervalle de variation saisonnière de températures ainsi que dans l'intervalle 40-100 C comme variation de température pour la préparation.
Par auite des études et des recherches, la demanderesse a découvert que la résistance pratique à la température de la solution pouvait être remarquable- ment augmentée en ajoutant un ou plusieurs genres de sucres réducteurs et de leurs composés métalliques complexes solubles dans l'eau comme solvants auxiliaires à la solution d'orysanol que l'on peut obtenir aveo les esters d'acides gras avec le raffinose.
Les saccharides utilisée comme solvants auxiliaires
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dans le présent procédé sont ceux qui sont connus comme saccharides réducteurs tels que les monosaccha-
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rides et le3 Jldhdrlde3 très souhaitables. Le sucroee q '.1 n'a )t1a 3 prcpriété réductrice ne convient pas. Par'n. "-23 )n03chr1J9P, par exemple les hexoses tels que .:.e .. :, . w: , 1.3 glco3e, le galactose, le mannose donneront de3 résultats satisfaisant. Les sacchariè."3 invertis compo8"3 d'un mélange de fructose et de giuco:e p:u:¯r.r êtro également utilisée. Le fructose ou le glucose est disponible sous n'importe quelle forme, dextrogire ou lévogire ou bien un
EMI15.2
mélange. Te; pP.r.098 tels que le ribose peuvent être
EMI15.3
aussl 'J1." '-.:.l'.-3.
Les Jr:)3eJ tels que l'érythrose ou les =L><?>3 t11J q>;e la dihydroxyacétone peuvent 2tre e ; :' m ;., ',1;11113<)3 ma13 ne sont pas si stables.
Parmi les iisaccharides, par exemple les
EMI15.4
dihoxcs^3 t.13 .3 le lactose, le maltose et le cérébiose peuvent .oi:",> <;til13>ôs.
Les nétaux de composta complexes métalliques solubles dans l'eau de ces sucres réducteurs sont le calcium, le magnésium, le strontium, le baryum, le titane, le vanadium, le chromo, le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le zinc,etc...
La liaison des composes complexes métalliques
EMI15.5
des sucre3 7'é(uct'!'.l!':J es évidente d'après les exemples indiqués Ct-C330U9 de composé complexe gluco-ferreux (a) et de comptez ,lexa galacto-titanique (b) :
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EMI16.1
Les proportions d'addition des solvants auxiliairea, à savoir un ou plusieurs genres de sacchrarides réducteurs et de leurs composés complexes métalliques solubles dans l'eau seront souhaitables lorsque le rapport molaire d'un saccharide réducteur à un ion métallique sera au moins 2:1 et au-desaus, de préférence 4:1 à 32;1 ou davantage.
La raison pour laquelle la saccharide réducteur est en excès par rapport à l'ion métallique est que 1) l'ion métallique constituera un hydroxyde avec un ion OH dans une solution aqueuser alcaline,d'une part, tandis que 2) l'ion métallique constituera un composé complexe avec un saccharide (dans l'intestin par exemple) dans la même solution aqueuse alcaline d'autre part, car on présume qu'il y a une relation spéciale entre l'ion OH et le saccharide. En conséquence, on exigera l'emploi de sucre en excès afin de supprimer la tendance de l'ion métallique à former un hydroxyde. En d'autres termes, il est souhaitable,lorsqu'on emploie ces solvants auxi- liaires,que les composés complexes métalliques des saccharides réducteurs soitn stables eux mêmes.
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La quantité additionnelle d'un tel solvant auxiliaire variera -selon les divers buts de la prépara- tion et il sera très souhaitable d'ajouter des sucres réducteurs dont le rapport molaire entre les ions métalliques et le3 sucres est au moins supérieur à 2: 1, et les composés comolexes solubles dans l'eau suivant le rapport de 0,1-0,9 partie pour une partie d'orysanol dans une solution dont le rapport molaire entre l'orysanol/ ester d'acide gras avec le raffinose/eau est 1:10:1000 et au-dessus. Le procédé d'addition peut être réalisé de n'importe quelle manière consistant à dissoudre dans l'eau au préalable ou à l'ajouter à la solution d'orysanol.
Lorsqu'on fait le l'oxysanol dissous dans l'eau de cette manie an lut ajoutant un ester d'acide gras avec le raffinose, comme produit solubilisant, et en outre en ajoutant un ou plusieurs genres de sucres réducteurs et de leurs compose:! complexes métalliques solubles dans l'eau comme solvants auxiliaires, la résistance à la température est extraordinairement améliorée de sorte qu'il eat maintenant possible de préparer une solution stable d'oryoanol dan3 une gamme importante de condition de pH pratiquement suffisante pour des variations de températures saisonnières comprises entre-20 et 37 C ainai que pour des variations de températures de préparation comprises entre 40 et 100 C.
Pour solubiliseru d'autres additifs en pratique dans la solution contenant de l' orysanol, il estégalement possible d'employer un ester de saccharose ou un solu- bilisant glycolique du polyéthylène.
Dans le ces où les composants de produits
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pharmaceutiques en général, de produite pharmaceutiques qu'on peut administrer oralement, d'alimente, de aoamé- tiques à préparer doivent contenir en dehors de l'oryeanol par exemple de l'huile de vitamine A, ou du palmitate, de l'acétate, ou de l'alcool et la vitamine B2 etc, cea produits, s'ils éta@ent nombreux, amèneraient la formation de troubles entre -20 et 37 C, o'est-à-dire les variations pratiques de températures saisonnières, et entre 40 et 100 C qui représentent lea variationa de températures de préparation ; tout ceci peut entraîner des difficultés pratiques dans la réalisation de la présente invention.
Ces difficultés peuvent être éliminées en utilisant comme solvant auxiliaire un ou plusieurs genres de saccharides réducteurs et de leurs complexes solubles dans l'eau.
Dane la présente invention, l'alcool peut être utilisé comme solvant (milieu de dispersion.) à la place de l'eau.
EXEMPLE 1.
100 mg d'orysanol aont ajoutes à divers esters d'acides gras avec le raffinose chauffés jusqu'à 90-100 C et sont dissous ; les mélangea sont ensuite dissous dans l'éthanol et, après avoir retiré l'éthanol par chauffage, ils sont ajoutés à 10 cm3 d'eau, de sorte qu'on obtient des solutions d'orysanol.
La transparence des solutions a été déterminée avec un spectrophotomètre Beckman du type B (longueur d'onde utilisée 650 m ). Les résultats sont indiqués dans le tableau II. Les solutions ayant une transparence
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supérieure à 93% sont claires au peint de vue macros- copique.
TABLEAU II
Transparence (%)
EMI19.1
<tb> Esters
<tb>
EMI19.2
\ a 39 f if ii no>s Laurate Myristate Palmitate Oléate
EMI19.3
<tb> Quantités
<tb>
<tb> ajoutée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 10: <SEP> 1000 <SEP> 87,5- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 15 <SEP> 1000 <SEP> 93,0 <SEP> 93,0 <SEP> - <SEP> 92,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 20 <SEP> : <SEP> 1000 <SEP> 96,0 <SEP> 97,0 <SEP> 85,0 <SEP> 94,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 25 <SEP> 1000 <SEP> 97,5 <SEP> 98,5 <SEP> 93,0 <SEP> 95,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 30: <SEP> : <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> - <SEP> 94,0 <SEP> 96,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> :
<SEP> 35 <SEP> :10000 <SEP> - <SEP> - <SEP> 96,0 <SEP> 98,0
<tb>
EMI19.4
i ¯¯¯¯¯¯¯ ¯ ¯¯¯¯ 0 Les quantités ajoutes raprésentent le rapport en
EMI19.5
poids oryoanol/ester de raffinose/eau.
D'après la description précédente, on comprend que, pour obtenir une solution stable renfernant: de l'orysanol, l'emploi d'esters d'acides gras avec le raffinoae comme produits de solubilisation donnera d'excellents résultats avec des concentrations convenant à l'usage pratique.
@ EXEMPLE 2.
EMI19.6
Ester d'acide myriatique avec le raffinoae 1500 mg Orysanol 100 " Composé complexe gluco-ferreux 10 " Fructose 5000 " Eau iC0 ml
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EMI20.1
-1901euCine 30 mg ±-leucine 100 " Chlorhydrate de L-lysine 110 " L-phénylalanine 60 " L-méthlonine 90 " L-thréonine 60 " L-triptophane 30 " L-valine 90 " Chlorhydrate de L-arginine 210 m Chlorhydrate de L-histidine 100" L-aspertate de potassium 100 L-aepartate de magnésium 100 Glycine 300 " Glutamate de sodium 50 " Aluool D-pan'"woth6nyllq'le 30 " Vitamine B6 5 " Acide citrique 200 " Acide d,1-ma14ique 100 " Acide lactique 0,3 ml Sorbite 5000 mg
L'enter de raffinoee eat chauffé jusqu'à 90 C et on lui ajoute des criataux d'orysanol qui sont complè- tement fondus ;
le mélange est ajouté peu à peu dans une solution formée en dissolvant au préalable un complexe gluco-ferreux prépare au préalable et du fructose après avoir confirmé que la solution résultante n'était pas trop trouble, on ajoute la solution restante tout d'un coup, on refroiditjusqu'à 20 C et on verse dans le mélange B ; on obtient ainsi la solution recherchée.
La solution d'orysanol ainsi obtenue sera
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satisfaisante vis-à-vis de variations de températures saisonnières et elle sera très stable et pourra être un agent nutritif enrichi excellent pour être administre par voie crale comme médicament.
EXEMPLE 3.
EMI21.1
Ester d'acida palmitique avec le raffinoae 100 mg Orysanol 10 " Composé complexe fruoto-calcique 10 w Glucose 50 " Gluconate de calcium 5 " Eau 100 ml Chlorure de thiamine 5 mg Vitamine 32 0,5" B Chlorhydrate de pyridoxine 1 Acide a:iC )rb p;1 25 " Amide dc l'aciJa nicotinique 10 "
Les substances précédentes produiront par un procède semblable à celui de l'exemple 2 une préparation très atable renfermant de l'oryeanol qu'on peut utiliser comme injections intramusculaires-hypodermiques.
EXEMPLE 4.
EMI21.2
Ester d'acide oléique avec le raffinoae 100 mg Orysanol 10 " #Composé complexe fructo-magnéeian 10 " Glucose 50 " "Eau carbonatée 100 ml Essence de fruit 1000 mg Sucrose icooo " Acide citrique 5 "
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Les substances précédentes sont préparées par un procédé semblable à l'exemple 2 de sorte qu'on peut obtenir des boissons nutritives très arables contenant de l'oryaanol.
EXEMPLE 5.
EMI22.1
Ester d'a;ide laurique avec le raffinose 300 mg Oryaanol 30 " A Composé complexe laoto-titanique 10 " Cérébiose 50 " Eau 100 itanine 6 5 Pantothénate de calcium 10 " AllantoIne ' 10 " B Acétoacétate diacide de sodium 1 " Alcool éthylique 10000 " Arginate de sodium 50 " Ester méthylique de l'acide paraoxybenzoïque 10 " Parfum en quantité oonve
Les aubetances précédentes sont préparées par un procédé semblable à l'exemple 2, de aorte qu'on peut obtenir une solution très stable contenant de l'orysanol.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
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PROCESS FOR PREPARING A STABLE SOLUTION OF ORYSANOL
AND NEW PRODUCTS THUS OBTAINED.
The present invention relates to compositions useful from a pharmaceutical, cosmetic and food point of view, containing orysanol in dissolved form.
More particularly, the present invention relates to solubilization. of oryaanol by which it can be inoorporé soue stable and solubilized form. We thought
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first that orysanol was a single compound not much different from the vitamin group, but, in fact, it is composed of triperpene alcohol esters with 3-methoxy-4-hydroxycinnamide:
there are three (or more) kinds of esters whose main parts molecular formulas are C40H58O4 and C41H6004- Regarding the properties of orysanol, it is presented as an odorless white or white crystalline substance - slightly yellowish, or bidn as a crystalline powder which is stable in air and is sparingly soluble in water as well as sparingly soluble in methanol and petroleum ether but soluble in acetone and esters of 'Fatty acids.
A solution of orysanol in n-heptane will exhibit a particular absorption band having absorption maxima at 231 m, 291 m, and 315 m.
The general medical value of orysanol differs from that of known hormones and analogues in chemical composition. Orysanol is an entirely new nutrient, extracted from vegetable oil, and orysanol has been confirmed to act primarily on the endoorine system to enhance its function. It dilates peripheral blood vessels to improve blood circulation remarkably; it also has antibiotic and bactericidal activities. In the field of gynecology, orysanol is effective for diseases due to climate change for which, heretofore, hormones, vitamins, sedatives and the like have been used.
In the field
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internal treatment, it aera used to strengthen growth, against fatigue due to the climate, insomnia, blood circulation disorders, lack of energy etc. In the field of dermatology, orysanol is widely used for conditions such as climate chloasma, facial eczema with exfoliation, cephalic pityriasis, acne vulagaris, wrinkles, garcures, chronic eczema, facial melasma and against senescence of the skin, etc.
Regarding the water solubilization of fat soluble vitamins or other fat soluble substances, not to mention orysanol, the research done so far has used many kinds of agents. surfactants and consequently numerous reports have been published on the subject. However, most of them concerned solubilization using surfactants such as esters of monocarboxylic fatty acids with polyoxyethylene sorbitan, esters of fatty acids with polyoxyethylene, ethers of fatty alcohols and polyoxy. - ethylene, castor oil and polyoxyethylene derivatives and the like.
These surfactants are substantially nonionic surfactants and moreover are, as used, limited to those having polyethylene glycols as hydrophilic radical, for the simple reason that the hydrophilic radical of the polyethylenes glycols can be modified by changing its degree of polymerization and that no hydrophilic radicals have been available
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other than those mentioned above, these adicals must be sufficient to correspond to a lyophilic radical having a long-cured hydroarbon.
However, it has been proven that the solubilization process using tenio-active agents whose hydrophilic radical is formed from polyethylene glycol also has drawbacks such as those mentioned below:
1) Polyethylene glycols and the surfactants that contain them are completely heterogeneous with respect to substances which occur naturally as well as in living bodies, so that, despite the fact that they are not Particularly toxic, the decrees on the hygiene of food products did not allow them to be used.
2) It has been explained that the fact that a tenacotif agent having a polyethylene glycol group dissolves in water results from a micelle being formed, its hydrophilic radical being directed outwards and its lyophilic radical being directed towards the middle part and that the ether bond of the polyethylene glycols was hydrated and dissolved in the water, but, since this bond is extremely weak, dehydration will occur by raising the temperature (in the case of sterilization by heating). Further, the opacity point may decrease remarkably up to room temperature depending on the soluble products or the additives and immersion in hot water may cause cloudiness so that practical use may sometimes be hampered.
To eliminate
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the defects mentioned above, the use of fatty acid monoesters with sucrose has been proposed.
The present invention will now be described in relation to the accompanying drawings in which!
FIG. 1 is a graph showing the relationship between the concentration plotted in% on the abscissa and the transparency plotted in% on the ordinate of aqueliseedlestem solutions of sucrose, and
FIG. 2 is also a graph showing the relationship between the concentration plotted in% on the abscissa and the transparency plotted on 9: on the ordinate of an aqueous solution of raffinose esters used according to characteristics of the present invention.
Although esters of fatty acids have long been synthesized with sucrose, the fact that the monoester can be obtained in its pure form was first published with the report of Osipow et al. in the magazine Ind. Eng. Chem. 48, 1962. Since monoesters can be used as detergents, as emulsion products for food or the like, these authors have succeeded in preparing them in a semi-industrial manner.
The structural formula of these compounds is shown below:
EMI5.1
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The monoesters they synthesized are, according to their ratio, the esters of lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, oaprylic acid and caprylenic acid which are all tasteless, odorless, non-toxic and non-stimulating substances. The ester of lauric acid dissolves in water, but the others dissolve in solvents such as methanol, ethanol, acetone and the like. They have the property of reducing surface tension and are suitable for the manufacture of food products and injections.
The process of solubilization with sucrose esters is not, however, complete because it involves certain difficulties in practically carrying it out.
One of them concerns taste and smell. The report by Osipow et al. referring to sucrose esters says that they are tasteless and odorless, but esters of myriatic, lauric, apric, caprylic and the like with sucrose are all bitter while linoleate and linolenate have a strong odor. In addition, these compounds are well soluble in water without exception and are believed to be superior to HLB 15. Palmitate, stearate and oleate which are relatively tasteless and odorless. not suitable for solubilization. The transparency of aqueous solutions of sucrose esters is shown in Figure 1.
Accordingly, the solubilization process using sucrose esters will limit their usefulness.
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as regards the godt, the odor and the power of solubilization of these esters for the very simple reason, as we have just indicated it, that the esters having several double bonds are the most dangerous and that the acid esters fatty with a carbonaceous or short caste are more bitter.
Further, with regard to the solubilizing potency, the hydrophilic radical of the sucrose esters is generally limited to sucrose and is insufficient to effect the solubilization of oryeanol furthermore, it cannot be controlled by altering. the degree of polymerization as is the case with the polyethylene glycol series and, therefore, the fatty acid of the lyophilic radical alone should be used.
Due to the fact that sucrose has more OH groups than oorbitol, sorbitan or the like, its esters are also strongly hydrophilic, whereas the esters of fatty acids, having a number of carbon atoms higher than that of acid palmitic, will make them scarcely soluble in water based on clarity and will exceed the solubilization power limitation. The esters of capronic acid, which have a low number of carbons in the molecule, are lyophilically low and therefore not suitable for solubilization.
Therefore, for the normal chain saturated fatty acid esters, the fatty acid esters with sucrose having 8 to 14 carbon atoms will be relatively suitable for solubilization.
Nevertheless, in the preparation of solution
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of orysanol, the use of the sucrose esters indicated above is not sufficient with regard to the solubilizing power, the taste and the odor of these sucrose esters as mentioned previously.
The object of the present invention is to provide a process for preparing a stable solution of orysanol which has excellent taste and odor, and more particularly to provide a process for preparing an orysanol solution which is stable against. with regard to seasonal variations in temperature.
From the above, it can be seen that the solubilization products which satisfy the above-mentioned object will be excellent when their hydrophilic character is greater than that of the sucrose, so that those whose solubility is higher should be employed. greater than HLB 15. As a result of several studies carried out by the applicant, it has been found that by admitting that the hydrophilic character is greater than that of sucrose, the raffinoae and its esters with the fatty acids which will make the solubilization are chosen. extremely easy orysanol.
In other words, the aim of the present invention lies in the use of esters of fatty acids with raffinose as solubilization products in the manufacture of orysanol solution. Raffinose occurs naturally in sugar beets and cottonseeds and is one of the trisaochariders also contained in the waste liquid from Stephen's process formed when preparing sucroes.
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Its structural formula is shown below:
EMI9.1
The position of the raffinose ester bond is unknown, but it is assumed to be at position 6 of the galactose considered from the case of the sucrose ester; the monoester, diester, triester and the like are prepared as a mixture.
The esters of fatty acids with raffinoae are very hydrophilic compared with the esters of sucrose and the series of polyethylene glycols indicated above: they are well suited for the solubilization of orysanol. The ester exists naturally with fatty acids and raffinose as a non-toxic, odorless and tasteless product. Accordingly, the solution of the present invention is suitable not only for pharmaceutical products but also for cosmetic and food products.
In general, the process of solubilizing fat-soluble vitamins should employ a solubilizer dissolved in a dispersing medium (water), thereby preparing a solubilizing solution and then adding a dispersing medium (vitamin soluble in fat). fats), so that it is soluble; in the case of vrysanol, this solubilization can be carried out in the following way:
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Even if orysanol is added to a mixture of a dispersion medium and a solubilization product (fatty acid ester with raffinose) and the mixture is heated and stirred mechanically, the solubilization of orysanol will be difficult although this is not always the case, depending on the concentration of orysanol in the desired solubilization. However, in this case, when orysanol is dissolved in a fatty acid eater with the raffionse heated to its softening point and then the solution is dispersed and dissolved in a dispersing medium, the oryaanol solution can be prepared extremely easily. In addition, in this case, it can be disposed of if there is a small amount of water present in the raffinoae enter.
In other words, the solution of a concentrated fatty acid ester with raffinose (the concentration being greater than 50%, preferably 90% and above) can be dissolved with oryeanol by heating. , and the solution of the mixture can be dissolved by dispersing in a dispersing medium.
Accordingly, in the solubilization of orysanol, it will not be adequate that the hydrophilic radioal of a solubilization product is too hydrophilic and, in this connection, the fatty acid ester with raffinose is a satisfactory solubilizer for orysanol.
Whether the lyophilicity character of raffinose enter is strong or weak, it will depend on the number of carbons of the fatty acid components, and what matters is the proportion of lyophilicity.
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with respect to the hydrophilic character of raffinose, esters of fatty acids having from 8 to 20 carbon atoms being the most suitable; among them there may be mentioned the esters of lauric acid, of myristic acid, of palmitic and oleic acid which are the most desirable.
The synthesis of fatty acid esters with raffinose employed in the present invention is carried out by mixing the fatty acid esters and raffinose in dimethylformamide and by exchanging esters with an alkaline catalyst; in other words, the raffinose will completely dehydrate the ester because it usually has water of crystallization in the form of 5 water molecules.
For example. 3 moles of raffinose are dissolved in 4 liters of dimethylformamide with one mole of fatty acid methyl ester; 30g of potassium carbonate is added to the solution and it is heated for 5 hours at 95 ° C. under reduced pressure of 100-200 mmHg in order to effect the ester exchange;
then, after removing the solvent by heating, it is extracted with iaopropanol or isobutanol so as to separate it from the raffinons; the solvent is removed by heating, so that the recrystallization is carried out with dichloroethane. The fatty acids used here must have a purity of 90%. Depending on the amounts of fatty acid methyl ester, monoesters, diesters, triesters will be formed, but in the present process any of them can be used and there can also be available. their mixes in the same way.
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The physicochemical properties of fatty acid monoesters with raffinoae which can thus be obtained will now be indicated in Table I, and the transparency of the aqueous solution of these esters will be indicated in FIG. 2 which indicates the relationship between the concentration and transparency of the aqueous raffinose ester solution used in the present invention.
TABLE 1
EMI12.1
<tb> Esters <SEP> Appearance <SEP> Index <SEP> Raffi- <SEP> Tension <SEP> superfi- <SEP> Index <SEP> Point
<tb>
<tb>
Acids <tb> <SEP> exterior <SEP> of <SEP> nose <SEP> ciolle <SEP> - <SEP> W / V <SEP> of <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> bold <SEP> and <SEP> from <SEP> and <SEP> sapoin- <SEP> free <SEP>, <SEP> @ <SEP> ester <SEP> ramol-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> raffinose <SEP> properties <SEP> fica- <SEP> (%) <SEP>% <SEP> 0.1% <SEP> 0.05 <SEP>% <SEP> smooth-
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> ment
<tb>
<tb> (C)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Laurate <SEP> Powder <SEP> blan-81.3 <SEP> 3.4 <SEP> 33.80 <SEP> 38.40 <SEP> 38.20 <SEP> 90.2 <SEP> 85 -90
<tb>
<tb>
<tb> che <SEP>;
taste
<tb>
<tb>
<tb> slightly
<tb>
<tb>
<tb> bitter
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Myristate <SEP> Powder <SEP> white
<tb>
<tb>
<tb> che, <SEP> not
<tb>
<tb>
<tb> bitter <SEP> 79.5 <SEP> 3.8 <SEP> 37.75 <SEP> 39.50 <SEP> 40.57 <SEP> 85.4 <SEP> 67-69
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Palmitate <SEP> 75.5 <SEP> 4.5 <SEP> 38.25 <SEP> 40.30 <SEP> 41.75 <SEP> 86.5 <SEP> 60-62
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stearate <SEP> "<SEP> 81.0 <SEP> 5.5 <SEP> 42.78 <SEP> 43.55 <SEP> 44.26 <SEP> 85.3 <SEP> 48-50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Olétae <SEP> 82.5 <SEP> 7.5 <SEP> 39.20 <SEP> 40.87 <SEP> 41.66 <SEP> 77.5 <SEP> 53-54
<tb>
The amounts of fatty acid esters with raffinose used in the present invention will vary not only depending on the buta in which the present invention is used,
but also according to the number of carbon atoms of the fatty acid components; Usually one part of orysanol is dissolved in 1000 parts of water and the amounts will be about 10 to 100 parts of fatty acid ester with raffinose so
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to be able to completely dissolve orysanol.
The orysanol-containing solution thus obtained by the present invention can be applicable for use as foods, as pharmaceuticals, as cosmetics, in the unmodified state since it can be obtained as described in what precedes. However, by simply adding to it the ingredients necessary for these various purposes, the Applicant has carried out further studies to try to prepare a solution containing orysanol which is much more stable with respect to the various changes in temperature and pH.
In general. as the amount of solubilizer increases, the stable temperature range of the solubilizer system will shift to the lower side, and when the concentration of the solubilizer increases, the temperature resistance difference will increase sharply as is well known . However, the cloud point and cloud formation due to temperature variation will not be recognized in the solution in which an ionic surfactant is used while a particular phenomenon will be recognized in the surfactant. non-ionic active.
For example, when a mono fatty acid ester with polyoxyethylene sorbitan is employed as the solubilizer, the opacity will generally begin at about 70-90 C will become complete at 100 C and the solution will occasionally separate in half. layers.
By cooling, it will return to its transparency
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original, while on the other hand the cloud point will generally drop for a short time when heating and cooling repeatedly to 40 to 80 C.
The solution of orysanol in fatty acid esters with raffinose according to features of the present invention will dissolve and be quite clear in the raffinose-oryaanol-water three-component system: even if heating is carried out for a short time. up to 100 C. the opacity will not intervene, and even in the case where other substances necessary from the practical point of view are added, one cannot say that the solution is absolutely stable life-to-life of the temperature and pH variations.
In addition, it will be necessary to add an auxiliary solvent to the orysanol solution so that the temperature resistance is completely maintained within a wide range of pH at least between -20 and 37 C as a range of seasonal variation. of temperatures as well as in the range 40-100 C as temperature variation for the preparation.
As a result of studies and research, applicants have found that the practical temperature resistance of the solution can be remarkably increased by adding one or more kinds of reducing sugars and their water-soluble complex metal compounds as solvents. auxiliaries to the orysanol solution obtainable from fatty acid esters with raffinose.
Saccharides used as auxiliary solvents
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in the present process are those which are known as reducing saccharides such as monosaccha-
EMI15.1
very desirable wrinkles and jldhdrlde3. The reducing sucroee q '.1 a) t1a 3 is not suitable. Par'n. "-23) n03chr1J9P, for example hexoses such as.:. E ..:,. W:, 1.3 glco3e, galactose, mannose will give satisfactory results. The sacchariè." 3 invertis compo8 "3 of a mixture fructose and giuco: ep: u: ¯rr ettro also used. Fructose or glucose is available in any form, dextrorotatory or levogy or alternatively a
EMI15.2
mixed. You; pP.r.098 such as ribose can be
EMI15.3
also 'J1. "' -.:.l'.-3.
Jr:) 3eJ such as erythrosis or = L> <?> 3 t11J q>; e dihydroxyacetone can 2 be e; : 'm;.,', 1; 11113 <) 3 ma13 are not so stable.
Among the isaccharides, for example
EMI15.4
dihoxcs ^ 3 t.13 .3 lactose, maltose and cerebiosis can .oi: ",> <; til13> ôs.
The water-soluble metal complex compost netals of these reducing sugars are calcium, magnesium, strontium, barium, titanium, vanadium, chromo, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, etc ...
Binding of complex metal compounds
EMI15.5
sugars3 7'é (uct '!'. l! ': J is evident from the examples given Ct-C330U9 of gluco-ferrous complex compound (a) and of count, galacto-titanium lexa (b):
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EMI16.1
The proportions of addition of the auxiliary solvents, namely one or more kinds of reducing sacchrarides and their water-soluble metal complex compounds will be desirable when the molar ratio of a reducing saccharide to a metal ion is at least 2: 1 and above, preferably 4: 1 to 32; 1 or more.
The reason that the reducing saccharide is in excess of the metal ion is that 1) the metal ion will constitute a hydroxide with an OH ion in an alkaline aqueous solution, on the one hand, while 2) the ion metal will form a complex compound with a saccharide (in the gut for example) in the same alkaline aqueous solution on the other hand, since it is presumed that there is a special relationship between the OH ion and the saccharide. Accordingly, the use of excess sugar will be required in order to suppress the tendency of the metal ion to form a hydroxide. In other words, when employing these auxiliary solvents, it is desirable that the metal complex compounds of the reducing saccharides themselves be stable.
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The additional amount of such an auxiliary solvent will vary depending on the various purposes of the preparation and it will be very desirable to add reducing sugars having a molar ratio of metal ions to sugars at least greater than 2: 1. , and water-soluble comolex compounds in the ratio of 0.1-0.9 part to one part of orysanol in a solution whose molar ratio between orysanol / fatty acid ester with raffinose / water is 1:10: 1000 and above. The addition process can be carried out in any way consisting of dissolving in water beforehand or adding it to the orysanol solution.
When making the oxysanol dissolved in water for this mania by adding a fatty acid ester with raffinose, as a solubilizer, and further adding one or more kinds of reducing sugars and their compounds: ! water-soluble metal complexes as auxiliary solvents, the temperature resistance is extraordinarily improved so that it is now possible to prepare a stable solution of oryoanol under a wide range of pH conditions practically sufficient for temperature variations seasonal between -20 and 37 C as well as for variations in preparation temperatures between 40 and 100 C.
In order to dissolve other additives in practice in the solution containing orysanol, it is also possible to employ a sucrose ester or a glycolic polyethylene solubilizer.
In those where product components
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Pharmaceuticals in general, pharmaceuticals that can be administered orally, foodstuffs, aoametics to be prepared must contain besides oryeanol for example vitamin A oil, or palmitate, acetate , or alcohol and vitamin B2 etc, these products, if they were numerous, would cause the formation of disorders between -20 and 37 C, that is to say the practical variations of seasonal temperatures, and between 40 and 100 C which represent the variation in preparation temperatures; all of this can lead to practical difficulties in carrying out the present invention.
These difficulties can be overcome by using as an auxiliary solvent one or more kinds of reducing saccharides and their water-soluble complexes.
In the present invention, alcohol can be used as a solvent (dispersion medium.) Instead of water.
EXAMPLE 1.
100 mg of orysanol added to various fatty acid esters with raffinose heated to 90-100 C and dissolved; the mixtures are then dissolved in ethanol and, after removing the ethanol by heating, they are added to 10 cm3 of water, so that orysanol solutions are obtained.
The transparency of the solutions was determined with a Beckman type B spectrophotometer (wavelength used 650 m). The results are shown in Table II. Solutions with transparency
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greater than 93% are clear when painted macroscopically.
TABLE II
Transparency (%)
EMI19.1
<tb> Esters
<tb>
EMI19.2
\ a 39 f if ii no> s Laurate Myristate Palmitate Oleate
EMI19.3
<tb> Quantities
<tb>
<tb> added
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP>: <SEP> 10: <SEP> 1000 <SEP> 87.5- <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP>: <SEP> 15 <SEP> 1000 <SEP> 93.0 <SEP> 93.0 <SEP> - <SEP> 92.5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP>: <SEP> 20 <SEP>: <SEP> 1000 <SEP> 96.0 <SEP> 97.0 <SEP> 85.0 <SEP> 94.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP>: <SEP> 25 <SEP> 1000 <SEP> 97.5 <SEP> 98.5 <SEP> 93.0 <SEP> 95.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 30: <SEP>: <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> - <SEP> 94.0 <SEP> 96.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP>:
<SEP> 35 <SEP>: 10000 <SEP> - <SEP> - <SEP> 96.0 <SEP> 98.0
<tb>
EMI19.4
i ¯¯¯¯¯¯¯ ¯ ¯¯¯¯ 0 The added quantities represent the ratio in
EMI19.5
oryoanol / raffinose ester / water weight.
From the foregoing description, it is understood that, in order to obtain a stable solution containing: orysanol, the use of fatty acid esters with raffinoae as solubilization products will give excellent results with concentrations suitable for practical use.
@ EXAMPLE 2.
EMI19.6
Myriatic acid ester with raffinoae 1500 mg Orysanol 100 "Gluco-ferrous complex compound 10" Fructose 5000 "Water iC0 ml
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EMI20.1
-1901euCine 30 mg ± -leucine 100 "L-lysine hydrochloride 110" L-phenylalanine 60 "L-methlonine 90" L-threonine 60 "L-triptophane 30" L-valine 90 "L-arginine hydrochloride 210 m Hydrochloride L-histidine 100 "Potassium L-aspertate 100 Magnesium L-aepartate 100 Glycine 300" Sodium glutamate 50 "Aluool D-pan '" woth6nyllq'le 30 "Vitamin B6 5" Citric acid 200 "D, 1-ma14ic acid 100 "Lactic acid 0.3 ml Sorbite 5000 mg
The raffinate is heated to 90 ° C and added orysanol salts are added which are completely melted;
the mixture is added little by little into a solution formed by pre-dissolving a gluco-ferrous complex previously prepared and fructose after confirming that the resulting solution was not too cloudy, the remaining solution is added all of a sudden , it is cooled to 20 C and poured into mixture B; the desired solution is thus obtained.
The orysanol solution thus obtained will be
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satisfactory with respect to seasonal temperature variations and it will be very stable and may be an excellent enriched nutrient for administration by the blood as a medicament.
EXAMPLE 3.
EMI21.1
Palmitic acid ester with raffinoae 100 mg Orysanol 10 "Fruoto-calcium complex compound 10 w Glucose 50" Calcium gluconate 5 "Water 100 ml Thiamine chloride 5 mg Vitamin 32 0.5" B Pyridoxine hydrochloride 1 Acid a: iC) rb p; 1 25 "Nicotinic acid amide 10"
The foregoing substances will produce by a procedure similar to that of Example 2 a very stable preparation containing oryeanol which can be used as intramuscular-hypodermic injections.
EXAMPLE 4.
EMI21.2
Ester of oleic acid with raffinoae 100 mg Orysanol 10 "# Fructomagnesium complex compound 10" Glucose 50 "" Carbonated water 100 ml Fruit essence 1000 mg Sucrose icooo "Citric acid 5"
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The foregoing substances are prepared by a process similar to Example 2 so that highly arable nutritional drinks containing oryaanol can be obtained.
EXAMPLE 5.
EMI22.1
Lauryl acid ester with raffinose 300 mg Oryaanol 30 "A Laoto-titanium complex compound 10" Cerbiosis 50 "Water 100 itanine 6 5 Calcium pantothenate 10" AllantoIne '10 "B Acetoacetate sodium diacid 1" Ethyl alcohol 10,000 "Sodium arginate 50" Paraoxybenzoic acid methyl ester 10 "Perfume in sufficient quantity
The foregoing aubetances are prepared by a method similar to Example 2, from aorta that a very stable solution containing orysanol can be obtained.
The present invention is not limited to the exemplary embodiments which have just been described; on the contrary, it is susceptible of variants and modifications which will appear to those skilled in the art.