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Procédé perfectionné Je synthèse de l'alphbt-dimêthgamsr,a pentylbuténolide.
La présente invention se rapporte à un procédé nouveau
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pour la synthèse de l'alha-bêta-àimthyl-gamma-pentylbuténo11de.
Le composé chimique lealpha-bèta-diméthyl-garuTa-pentyl- buténolide s'est montré constituer un agent aromatisant particu- lièrement agréable pour le tabac ou les produits de tabac. L'in vention qui a pour objet l'utilisation de ce composé comme matiè- re aromatisante pour le tabac est décrite dans la demande de brevet Américain Sérial n 283. 999 en date du 29 mai 1963 au nom de Joseph N. Schumacher et Donald L. Roberts. En raison de l'in- térêt de ce composé, il est tout à fait souhaitable de trouver
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un procédé intéressant pour sa préparation.
La présente invention concerne précisément un procède nouveau pour la synthèse de ce composé. Ce composé, qu'on dési gnera en abrégé ci-après sous le nomllde composé I", répond à la formule de structure:
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Conformément à l'invention, on prépare le composé 1 en condensant d'abord la méthyléthylcétone et le n-hexanal en présen- ce d'un catalyseur alcalin, ce qui donne la 4-hydroxy-3-méthlno- nanone-2 qu'on traite ensuite par l'acide cyanhydrique et un acide aqueux pour obtenir la gamma-lectone de l'acide 2,4-dihydroxy-2,3- diméthylonanoique. Cette dernière lactone est à son tour déshydra- tée par traitement au chlorure ae thionyle ce qui donne le composé 1.
Le procédé peut être illustré par le schéma de réaction ci- après.-
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(4-hydroxy-3-méthylnonanone-2)
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Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter.
EXEMPLE 1
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A. Préparation de la 4-hydroxy-3-méthylnonanone 2. On chauffe à 40*cl 300 ml de méthyléthylcètone et on ajoute 3 ml de solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium. A cette solution, on ajoute 50 g d'hexanol à 92% dissous dans 400 ml de méthyléthylcétone, à raison de 90 ml/heure, On maintient la température constamment à 40 C (on peut observer avec satisfac - tion une température comprise entre 0 et 40 C). Au bout de 10 mi- nutes, on ajoute 3,5 g d'acide tartrique et on refroidit à 25 C.
On filtre le mélange de reaction et on le lave avec une solution aqueuse saturée tiède (40 C) de sulfate de sodium jusque neutra- lite de la phase aqueuse.
On évapore le solvant a 50 au moyen d'un aspirateur à eau; on obtient 75 g de résidu. La distillation de ce résidu
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donne 64p5 g (rendement 'i5;) de l-kydroxy-,3wméthylnonanane-2,falnt d'érullitiont 72-74"C/ 0,3 sim Hë. Ce compose est identifié par son spectre infrarouge et son spectre de résonance magnétique nucléaire. Le résidu obtenu après éli@ination du solvant peut ètre utilisé pour préparer la gamma-lactone de l'acide 2,4-di-
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hydroxy-2.,3-d1mthylnon0!que sans autre purification.
Dans le mode opératoire ci-dessus, on peut remplacer le catalyseur dehydroxyde de sodium par de l'nyàroxyde de potas- sium méthanolique N ou de l'nyùroxyde de trlrnE:thylbenzyle.r=.rr.on1ut'i ou un composé similaire. La distillation du produit brut doit être effectuée en milieu pratiquement neutre pour empêcher la déshydra-
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tation de la bêta-hydroxycétone de la 3-mtYl-3-nonanone-2.
B. Préparation ae la gamma-lactone de l'acide 2,4- dihydroxy-2,3-diméthylnonanoique.
A une solution ae lu0 ni de méthanol, 30 g de 4-hydro- x-3-méthylnonanone-2 et 0,5 g de cyanure de sodiun refroidie à 0 C on ajoute en 20 secondes 43 g diacide eyanhydrioue. On agite
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le mélange de réaction a une température de 0 à 5 C pendant 6 hrs, puis on ajoute en 10 minutes 125 ml d'HCl mélangé avec 150 g de glace.
On peut également utiliser d'autres acides minéraux ou organiques comme l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. On poursuit l'agitation pendant une nuit a température ambiante, Pour éliminer l'HCN on chauffe le mélange de réaction à 55 C pen- dant 5 h., en faisant passer un courant d'air dans le mélange et en dégageant au travers de deux flacons délavage qui contiennent chacun 250 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 30%. Après re- froidissement, on extrait le mélange ae réaction avec 300 ml d'hexane. On extrait la solution d'hexane par 300 ml de solution 2,5 N d'hydroxyde de sodium. On sèche la solution d'hexane sur sulfate de sodium et on évapore le solvant; on obtient comme pro- duit secondaire 3 g de 3-méthyl-3-nonanone-2 impure.
On acidifie la solution d'hydroxyde de sodium et on extrait par 250 fil d'hexane. On sèche la solution d'hexane sur sulfate de sodium. On évapore le solvant; on obtient 28,3 g (ren- dément 73%) de gamma lactone de l'acide 2,4-dihydroxy-2,3-diméthyl- nonanoique, qu'on identifie par son spectre infrarouge et son spectre de résonance magnétique nucléaire. Par cnromatographie sur acide silicique on constate que cette matière est homogène.
La conversion de la 4-hydroxy-3-méthylonannone-2- en l'alpha-hydroxylactone peut également être effectuée à l'aide d'acide cyanhydrique formé in situ à partir de cyanure de sodium et d'un acide comme l'acide chlorhydrique., l'acide sulfurique.. l'acide phospholique, .L'acide acétique, etc. Il est cependant pré- férable d'utiliser couse ci-dessus ae l'HCN gazeux. D'autres soi- vants comme l'éthanol, l'alcool isopropylieue, l'alcool n-propy- lique et le dioxane peuvent également être utilisas.
C. Déshydratation de la gamma-lactone de'l'acide 2,4- dihydroxy-2,3-diméthylno@anoique.
On chauffe ,: 30 C une solution contenant 10 g de gamma lactone de l'acide 2,4-dihydroxy-2,3-diméthylnonanoïque et 50 ml de pyridine et on ajoute o,5 g (4 ml) de chlorure de thionyle.
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On chauffe le mélange de réaction à 80 C pendant 3 hrs 30 ; peut en fait observer des températures comprises entre environ
40 et 105 C. On coule ensuite le mélange de réaction dans 200 ml . d'eau froide, et on filtre sur une matière filtrante. On lave la matière filtrante par 300 ml d'hexane qu'on utilise ensuite pour extraire le filtrat aqueux. un extrait la solution d'hexane par 450 ml d'HCl 6N puis 50 ml de bicarbonate'de sodium a 5%. On sèche ensuite la solution d'hexane sur sulfate de sodium et on la traite par du charton. La distillation de l'hexane donne 7,5 g (rendement 82%) du composé I dont la pureté, par chromatographie en'
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phase vapeur,est de 37%.
Le compose I présente un pv4,càt upoullitioh de 3?-"9 C/0,2 mm Hg et un indice de réfraction n;0 de 1,4657.
On peut observer d'autres modes opératoires de déshydrata- tion que ceu- écrits ci-cessus et utiliser d'autres agents aéshydra- tants tels que l'oxychlorure de phosphore. Ainsi par exemple on peut effectuer la déshydratation à l'aide d'anhydride sulfureux et de chlorure de thionyle dans un solvant comme la diméthylfor- mamide et la pyridine. L'exemple ci-après illustre une telle opé- ration de déshydratation: EXEMPLE II
On dissout u,04 m de gamma-lactone d'acide 2,4-dihydro-
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xy-Z,3-dim';thylnonanoi\.jue dans un mdange de dim';thy1J.o:,mamide et de pyridine et on traite par du chlorure de thionyle et de . l'anhydride sulfureux.
On dilue le mélange de réaction par 1000 ml d'eau et on extrait-avec trois portions de 100 ml d'hexane..
On extrait la solution d'hexane par 5 portions ue 200 ml d'acide . chlorhydrique 6N froid, 5 portions de 200 ml d'eau et 2 portions de 100 ml de carbonate de sodium . 5. La solution d'hexane est ensuite traitée sur sulfate de sodium et charbon puis filtrée et évaporée sous pression réduite; on obtient le composé 1.
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Improved process I synthesize alpha-dimethgamsr, a pentylbutenolide.
The present invention relates to a new process
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for the synthesis of alha-beta-imthyl-gamma-pentylbuteno11de.
The chemical compound alpha-beta-dimethyl-garuTa-pentyl-butenolide has been shown to be a particularly pleasant flavoring agent for tobacco or tobacco products. The invention which relates to the use of this compound as a flavoring material for tobacco is described in the United States patent application Serial No. 283,999 dated May 29, 1963 in the name of Joseph N. Schumacher and Donald L. Roberts. Owing to the interest of this compound, it is quite desirable to find
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an interesting process for its preparation.
The present invention relates specifically to a new process for the synthesis of this compound. This compound, which will be referred to in abbreviated form below under the name of compound I ", corresponds to the structural formula:
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In accordance with the invention, compound 1 is prepared by first condensing methyl ethyl ketone and n-hexanal in the presence of an alkali catalyst, to give 4-hydroxy-3-methlnonanone-2 which is then treated with hydrocyanic acid and an aqueous acid to obtain the gamma-lectone of 2,4-dihydroxy-2,3-dimethylonanoic acid. The latter lactone is in turn dehydrated by treatment with ae thionyl chloride to give compound 1.
The process can be illustrated by the reaction scheme below.
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(4-hydroxy-3-methylnonanone-2)
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The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
EXAMPLE 1
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A. Preparation of 4-hydroxy-3-methylnonanone 2. 300 ml of methyl ethyl ketone are heated to 40% and 3 ml of 30% aqueous sodium hydroxide solution are added. To this solution, 50 g of 92% hexanol dissolved in 400 ml of methyl ethyl ketone are added at a rate of 90 ml / hour. The temperature is kept constantly at 40 ° C. (a temperature of between 0 ° C. can be observed with satisfaction. and 40 C). After 10 minutes, 3.5 g of tartaric acid are added and the mixture is cooled to 25 ° C.
The reaction mixture is filtered and washed with a lukewarm (40 ° C) saturated aqueous solution of sodium sulfate until the aqueous phase is neutral.
The solvent is evaporated to 50 by means of a water aspirator; 75 g of residue are obtained. The distillation of this residue
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gives 64p5 g (yield 'i5;) of 1-kydroxy-, 3wmethylnonanan-2, erupting falnt 72-74 "C / 0.3 sim Hë. This compound is identified by its infrared spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum. The residue obtained after removal of the solvent can be used to prepare the gamma-lactone of 2,4-di- acid.
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hydroxy-2., 3-d1mthylnon0! only without further purification.
In the above procedure, the sodium hydroxide catalyst can be replaced with N methanolic potassium hydroxide or trine E: thylbenzyl nyroxide or the like. The distillation of the crude product should be carried out in a practically neutral medium to prevent dehydration.
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tation of the beta-hydroxyketone of 3-mtYl-3-nonanone-2.
B. Preparation of 2,4-dihydroxy-2,3-dimethylnonanoic acid gamma-lactone.
To a lu0 ml solution of methanol, 30 g of 4-hydro-x-3-methylnonanone-2 and 0.5 g of sodium cyanide cooled to 0 C are added over 20 seconds 43 g of eyanhydrioue diacid. We shake
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the reaction mixture has a temperature of 0 to 5 C for 6 hrs, then 125 ml of HCl mixed with 150 g of ice are added over 10 minutes.
It is also possible to use other mineral or organic acids, such as sulfuric acid or phosphoric acid. Stirring is continued overnight at room temperature. To remove HCN, the reaction mixture is heated to 55 ° C. for 5 hours, passing a stream of air through the mixture and evacuating through it. two wash bottles each containing 250 ml of 30% sodium hydroxide solution. After cooling, the reaction mixture is extracted with 300 ml of hexane. The hexane solution is extracted with 300 ml of 2.5N sodium hydroxide solution. The hexane solution is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off; 3 g of impure 3-methyl-3-nonanone-2 are obtained as a side product.
The sodium hydroxide solution is acidified and extracted with 250 μl of hexane. The hexane solution is dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated off; 28.3 g (73% yield) of 2,4-dihydroxy-2,3-dimethyl-nonanoic acid gamma lactone are obtained, which can be identified by its infrared spectrum and its nuclear magnetic resonance spectrum. By chromatography on silicic acid it can be seen that this material is homogeneous.
The conversion of 4-hydroxy-3-methylonannone-2- to alpha-hydroxylactone can also be carried out using hydrocyanic acid formed in situ from sodium cyanide and an acid such as the acid. hydrochloric acid., sulfuric acid .. phospholic acid,. acetic acid, etc. However, it is preferable to use the above-mentioned HCN gas. Other solvents such as ethanol, isopropyl alcohol, n-propyl alcohol and dioxane can also be used.
C. Dehydration of 2,4-dihydroxy-2,3-dimethylno anoic acid gamma-lactone.
A solution containing 10 g of gamma lactone of 2,4-dihydroxy-2,3-dimethylnonanoic acid and 50 ml of pyridine is heated: 30 ° C. and 0.5 g (4 ml) of thionyl chloride is added.
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The reaction mixture is heated at 80 ° C. for 3 hrs 30 min; can in fact observe temperatures between about
40 and 105 ° C. The reaction mixture is then poured into 200 ml. of cold water, and filtered through a filter material. The filter material is washed with 300 ml of hexane which is then used to extract the aqueous filtrate. extracting the hexane solution with 450 ml of 6N HCl then 50 ml of 5% sodium bicarbonate. The hexane solution is then dried over sodium sulfate and treated with charton. Distillation of hexane gives 7.5 g (yield 82%) of compound I, the purity of which, by chromatography in '
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vapor phase, is 37%.
Compound I exhibits a pv4, side upullitioh of 3? - "9 C / 0.2 mm Hg and a refractive index n; 0 of 1.4657.
Other dehydration procedures than above can be observed and other air-drying agents such as phosphorus oxychloride can be used. Thus, for example, the dehydration can be carried out using sulfur dioxide and thionyl chloride in a solvent such as dimethylformamide and pyridine. The example below illustrates such a dehydration operation: EXAMPLE II
0.04 m of 2,4-dihydro- acid gamma-lactone is dissolved.
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xy-Z, 3-dim '; thylnonanoi \ .jue in a mixture of dim'; thy1J.o :, mamide and pyridine and treated with thionyl chloride and. sulfur dioxide.
The reaction mixture is diluted with 1000 ml of water and extracted with three 100 ml portions of hexane.
The hexane solution is extracted with 5 portions of 200 ml of acid. cold 6N hydrochloric acid, 5 portions of 200 ml of water and 2 portions of 100 ml of sodium carbonate. 5. The hexane solution is then treated over sodium sulphate and charcoal then filtered and evaporated under reduced pressure; we obtain compound 1.