<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
NOUVEAUX COMPOSES ÀMOEO-XEÎXYLOeS COUMARYLIQUES LEURS SELS AINSI QUE LEURS PROCEDES DE PREPARATION,
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention est relative à de nouveaux
EMI2.1
composés amino-mêthyl-5 'coumaryliques, ainsi qu'à leur pré- pnration et à leur utilisation.
L'invention concerne, en particulier, les nouveaux
EMI2.2
composes arnâno.r.faky..5 -coumarylicueq de formule
EMI2.3
EMI2.4
d.o.n< :u7. et R, qui peuvent 8tre identiques ou d,. i,'Frz>it, =;nent un radical alkyle inférieur ou un radical x3-cr:Àë,y cy, iufcrieur, :L',.tn de ces symboles pouvant dé- .. ¯ , dr l'hydrogéne, lorsque l'autre désigne un radical .. y," inf prieur, R< et R2 pouvant également former avec r.< i'a:>.;t,. auqu;1 ils sont nliéi un noyau hétérocyclique ;..i<,< 1 J, à ou ? chûinons éventuellement substitué par un ;.-siLr, L -alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou phé- nyl et ,,,3 5 ..grc un groupe ON ou un groupe de formule
EMI2.5
EMI2.6
mum a..au;.l:.- n ce ,t'1.S' qu' peuvent ulàru J.Ut:UvJ.qw;l1:
I vu uj. 1Tùrents, désignent de 1 t hydrogène, un groupe alkyle 3.nf rieur su un groupe alkylaryle monocyclique, R4 et R5 pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un. noyau hétérocyclique azoté à six chaînons.
<Desc/Clms Page number 3>
L'invention concerne, plus particulièrement en- core, les composés de formule I, dans-laquelle:
EMI3.1
- lorsque R3 désigne le radical -CmJH2' R, et.R sont iden- tiques et désignent un radical alkyle inférieur pu un radical ' hydroxyalkyle inférieur, l'un des symboles R1 et R2 pouvant désigner de 1'hydrogène lorsque l'autre désigne, un radical alkyle inférieur, R1 et R2 pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocycli-
EMI3.2
que azoté à 5', 6 ou 7 chaînons 6vcntueilcr;c,nt substitué par un radical alkyl.e inférieur, hydroxyalkyl#. inférieur ou phéne ;
- lorsque R désigne 1* radical -Cil, RI Vt t., sont identiques et désignent un radical alkyle infér ur ou 1 et R forment avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un noyau hétérocy-
EMI3.3
clique azoté à six chaînons êvcntucll-,riçnt substitue par un radical ûlkylc inférieur ou par un radical pliénylv.
Le térxé "inférieur''', tel qu'il >1=-t utilisé dans le présent mémoire, 3ie;nifi'=: que If.s rdicux n question \." '11- tiûnne:nt iioins de. 5 >Éum<;= de carbone..
Le noyau hétérocyciiquc "iZuté pr('o..::nt d':,:1. \,);j composés ,uiv('!,nt l'invention peut ôtri ur. pcy::t, ,l.t..-M .ïzno, métbyl2-'pipridino, '1êtny J....)..pi p .:;r,i di '10 t :a6t ;1;: l-..-pl:' .r'.2"' dino, pyrroÜdi!10, :arry:.o..na, huï'r.f,7y1.m-3rin.., n-'tnc" thylp;!. PQr' 1 ,r.) -;..(7,... ,.:d:'o:yûtJyl-pi 9"';1.'1\ z1!:-" 1:flC:r;'i, ipé- rcsinc t,x, .r; .<.:c;,,tvyàâ ctt;ancslwir., ; i >'tr-liyd rv : , , qi,> i ,;;>1 ôi iii ut analogues.
EMI3.4
1.'in..< n'.,).t;l. ,:ut1C.:1"'!\.I, 'I1:.;:.:i }'';'..: ":1::-- 1':Id'lit ')n n..!1 toxiques /E7;;c "", '.-;j.d-.: :¯ : r' "'<m>', " Éi'l fori'Jl' 1 ' i: ,,:"'i..j: . <f ;r.;nï , 1'tw==.,i r, j,.;, '.c::t:'. m:i7rß r ;'¯:. \..;:.. ';b(- ii '):,,1. \:; :. : r '111 i , ,, ' -..\-- rL.'.Ht. J;.r : . ,rj,.:" ,. t r .;i .- ..:..;.m:;lHJlt.;..\01 t é p i' . à-
<Desc/Clms Page number 4>
sives, associées à une action anorexigène qui, dans certains cas, s'accompagne de propriétés sympathomimétiques et/ou an- ti-cholinestérasiques.
@
Les composés suivant l'invention peuvent se pré- parer à partir d'un ester de formule
EMI4.1
dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut et Alk est un radical alwyle inférieur, do préférence lu radical thylc, ce composa do formule II étnnt transformé on un composa do formulu 1 par des procédés connus en soi.
Dans une première forma do réalisation du procédé du préparation des composas de formule I, on transforme di- rectement un composé de formule II en un composé de formulo I (1) par réaction avec de l'ammoniaque ou avec une amino appropriée, (2) le composa de formule 1 obtonu étant dven- tuclloment transformé en nitrilc par l'action do POCl3, lors- que R, désigne un groupe -CONH2 dans ce composé de formule I.
Ces réactions peuvent sa schématiser comme suit, dans le ans où l'on part d'un ester éthylique de formulo II
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Dans une seconde forme do réalisation du procédé do préparation des composés do formula I, on transforme in- directement un ester de formule: II en un composé de.formule I, (1) en saponifiant ledit ester, de manère à obtunir l'a- cide correspondant, (2) en transformant ensuite cet acide en chlorure, d'acide, par exemple par réaction avec du ci:
la- rure de thionyle, (3) en transformant ce chlorure d'acide en un composé de formule I par réaction avec de l'ammoniac ou avec une amine et, le cas échéant, lorsque R désigne un groupe -CONH en transformant le composé de formule I un @ nitrile par réaction avec du POC13",
Ces réactions peuvent se schématiser comme suit, dans le cas où l'on part d'un ester éthylique de ,formule II:
EMI5.2
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
D'autres particularités et détails de l'invention ressortiront des exemples suivants, qui décrivent la prépa- ration de quelques composés suivant l'invention :
Exemple I
Le coumarylate d'éthyle est chlorométhylé puis aminométhylé en position 5, suivant la méthode décrite par
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
A.L, Mndzhoyan et A.A. Aroyan dans Izvest. Akad.Nauk. Armuyan S.S.R. Khim. Nauki 11, 45 (1958) pour l'obtention du diméthyl- an1inométhyl-5 .coumurylate d'àthyle et du diéthylominométhyl-5
EMI7.2
coumurylute d'éthyle.
On obtient ainsi les composas suivants qui répon-
EMI7.3
dent à la formule (II): - l'isopropylc'ninomHthyl-5 coumùrylute d'éthyle (chlorhydrate; .F. 207-210 C) le bis-(-hydroxY0thyl) aminomethyl-5 coum,.ryl:.#e d'éthy- le (chlorhydrate, P.F. 14-915 C ) le bis-(n-butyl) am3.no;Éthy1-5 c-'umarylate d'éthyle (chlorhydrate, P.i' s 1 Î.,.-1 16 C ) - le pyrral.dino^::-.thyl 5 coumurylüte d'éthyle (chlorhydrate, 1 .I' , 2lO-2i2 C) z le pipsridinonethyl-5 coamurylvte d'éthyle (chlorhydrnta, ri 0 Ï41 213-215'C) - le (méthyl-4 pipillridino) méthyl-5 coumt,rylate d'éthyle (chlorhydrate, P.F. 224-225 qu) - le (mthyl-3 pipridino) mthyl-5 coumirylute d'Whyle
EMI7.4
(chlorhydrate, P.F. 221-222 C)
EMI7.5
- le (mëthyl-2 pip'ridino) muthyl-5 coumurylute d'éthyle (chlorhydrate, Fez. 2;.-239 C) w l'h:
xumthylineiminornthyl- 5 coumarylate d'éthyle (chlorhydrutc, P.F. 223-225 J) -. le trunsdwc.:hy:lrociuir.ol.inomthyl.5 coumurylote d'dthy- le (chlorhydrate, P.F. 1J6-1BBOC) ... le t'Etrahydroisoquinolcino'ncthyl-5 coum.-.iryltite d'éthyle (chlorhydrate, P.F. 229-231 CC) - le .orpholinoréthyl-5 coumurylut-e d'tthyle (chlorhydrate, i'.I . 245-246 C) - le (mthyl-,4 ripcrazino) mcthyl-5 coumur;:ttc d'uthylc (dichlorhydruto, P.F. .15..;..; ,j
<Desc/Clms Page number 8>
Exemple II
48.5 g (0,15 mole) de chlorhydrate de pipéridino- méthyl-5 coumarylate d'éthyle sont introduits dans 250 ml d'éthunol uqueux à 50 %.
Sous bonne agitation on ajoute 16,8 g (0,3m) de KOH duns 50 ml d'eau. On chauffe jusqu'à l'ob- tention d'une coluticn limpide,
On distille l'dcool sous vide et on acidifie pur HCl conc. Après refroidissement, l'acide pipéridinométhyl- 5 coumarylique précipite sous forme de son chlorhydrate (P.F. 260-262 C) qui est filtré et séché.
Les 29,5 g (0,1 mole) de chlorhydrate obtenu sont introduits dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant ascendant t contenant 120 m1 de chlorure de thionyle. On chauffe pendant 2 heures à 80 C. puis on évupore le chlorure dû thionylo sous vide. Le solide obtenu est pulvérisé rapide- ment et transféré duns un ballon contenunt 600 ml do benzène sec. On faitpasser un dourunt de NH sec tout en maintenant la température entre 10 et 15 C,
Lorsque le milieu est devenu basique, on filtre
EMI8.1
lu p.pc=r,dinom,Ghyl-5 coUtnurylomide qui sa trouve en sus- pension sous forme do chlorhydrute.
Ce chlorhydrate filtré est ensuite dissous dns de l'eau. On alcualinse la solu-
EMI8.2
tion equeusa par Nu 2C05 ot on filtre, love et sèche la pi- pér.dïnométhyl-5 coumurylumide qui précipite (13,6 g; P.F.
188 C).
En opératn de la même munière, mais en utilisunt, uu lieu d'ammoniac, un excès d'amine primaire ou secondaire que l'on fait réagir avec le chlorure d'ucide pendant plu- sieurs heures à 20 C, on obtient: - à partir de diétjylamine, la N-dithyl (pipéridinométhyl)-5 coumarylamide qui est cristallisée sous forme de chlorhydrate
EMI8.3
(P .F'.. 198... ':19 C)
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
- à partir disaprapy::;nine, lu N-isopropyl (piperidinonte- thyi>-5 coumrywamida (P.F. lo9-" o c> '<' à partir de b'.::1zylr.;nin<:', lu N-bûnzyl (pip±ridinométhyl)-5 coumurylamide ( ,x" î1')-1 î7 C) à partir de piperidine, la (pip>sridinom6thyl-5 coumuroyl)- 1 pip6ridine qui ast (:r L3tüllis';
e sous forme de chlorhydrutc (P.P. c 23?"5.,9 C) o- à. purtir de morpholinc, la (morpholinomthyl"'5 cour.wroyl )-1
EMI9.2
morpholine (chlorhydrate P.F. 217-221 C)
EMI9.3
x3",ZIx On dissout 5,71 8 (0,02 m) de pip'ridinnréthy.-5 cournurylute dt6thyle duns 25 ml d'une solution alcoolique à. j3 % de nuthyl,a3.no. On luisso rupoaor pendunt 4t:' heuns à lu température de 20 C. On verso dans l'ouu puis Qxtroit à l'éthcr. Le solution ùth4rC-i Jst 1.,VGO à l'ouu, ecr1é;: puis 3Vupor"e. L'huila résiduelle est trunsformue en ^llorhydrü:'.
On obtient Ninei 4,5 fi de ^h,arhyrirat tic 1t-othy. (pir;,r1. dinotndthyl)-5 iaraZSiR lr.LGlÎii,L...l.% (P.?'., 26L-2É5 à)< In utilisant. à't,utro; ist#rs iivec ltommoniuque ou l'aminé appropriée, 6n nrlpurc< l'i>oprJpyiaminomlthyl-5 'x'.Ol:l;lïlr .,l:i'C,# (P.F. e .4""..(.Ô .r.) la d.r,!4thyl: incmthyl. cournúryl0id (P.F ' " <6-139 C) la dithYlumic1tyl-: couuryl1dc (P.F. Il+2-l13"C) ... la tia.(3.r.yïro,ytry1);.ainoms"hylw court.rylzmiû (P.F.
72-'71 G) lu bis(n"'butyl) Hinonthyl-5 o',nH'rylt:l"1ido (P.F, bzz l46"C) - la pyrr O.yt.2d3.1'1c7::'1,.':t " n.t,z(:le::^",Jli.lt'L'v'sG (P.F. 5 -1>4 'G) - (rxr hy1-, ?iperidinon!éthyl)-5 #oumaryw;ridc i#.> .
176-177?C)
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
- la (méthyl-3 pipGridinomdthyl)-$ coumurylumide (P.F.
180-181'G) - lli(màµhyl-2 pipGfidinométhyl )-5 coumftrylsmide (P.F.
.!55-15éJ ±) - l'hùximiéthylùniminooe6thyl-5 coumurylaMido (P.F. 16:3-164 C) - la tronsdécuhydroquino16inomôthyl-; coumtirylamide (P.F.
A 19-220"0) - la t0trahyàroisoquino16inotl<ithyl'-s coumurylamide (P.F.
190-11 - la <norpholinoinéthyl-5 couinurylumide (P.F. 176-177 C) .* la 14-lthy.i (pipéridinométhyl)-5 coumdrylumide z'. 80-8210) - lt1 11-n-licxyl (pip$ridinomëthyl)-'5 cotmurylumide (P.F. 74...
7C) '< 1' H-ph6netHyl (piperidinomGthyl)-5 coumurylomide (P.F.
136.' '"n) -. !. (mt>,l"':t- pipr:'Jzino }m6thyl...S coutnurylumide (P.F. l7- "&9) l.t1 (r.hydro:x:yêthyl"'4 pipéruzino)méthyl-5 coumorylumido 'd-4>oxiltt, P.i''. 234--ê-350C) le (ph'ny.î-1 pipµruzino)inéthyl-5 coumtiryldmide (P.F.
19.195).
E?!R...S On di':5out duns 350 ml de benzène anhydret 11#6 g (0,li,3 m) de pipéridinom6thyl-5 coumtirylomide, Sous reflux on ajouta,, goutte à goutte,. une solution de 18#4 g (0,12 ce) ''. PQ(,;l,. 1ms 150 nl do bC:1.zànc. On chauffe pondunt 2 heures ?. Or,, .lvi porc la btinzène 30US vide, reprend le résidu par 1 t ew., filtre la solution et alcalinise par K2 %.003 L'hui.... le qui se sépara ùst c-xtriiite vu chlorure de méthylène. A- près êvuportltion du solvunt, l'huile résiduelle est trans- formeo on ox >1;ite de M-pip4ridinoniethyl-5 cyuno-2 benzofuranne, il g(P.F. 186-1873C).
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
En opc:run4 de lu m.lme manière, on obtient: - le (ti'I'ïy3.-:,. pipé=idi:;omGthyl)-5 cyuno-2 benzofurunnc (J.ilûij W lo g5Ii C - le ([nethyl-3 pipéridinométhyl)-5 cybno-2 bcnzofuranne (oxalil'-40, P.F. ï'3.'y Cj - le diéthvluninométhyl-5 cymio-2 h<nzofurunne (oxalate, 8 IF 72-74 C) - Le(Ndphsnyipiprz.no)mcthy..5 cyiJno-2 bcnzofurunne (P,F. 133r5wa34r5 C) (dshydrsiEtiotyfia l'umidû correspondante d;.'ns
EMI11.2
la toluène).
EMI11.3
±à,giijg[±¯,qg0"1,é.
It- Composes .t5.nomfthyl..5 coumuryliqucs d(. formule
EMI11.4
EMI11.5
dans laquelle R, et R2, qui peuvent être idontiquoa ou différents, dàsicnunt un zilkyl, inférieur nu un r:x dieul hydroxyulkyl? in!'é, ri''}úl" i ',in dc cçs t)l!!1h11t:llS pouvunt désigner de l 'hydrof;'nl), lorsque l'autre -je signe Jn ""aiai alkyli3 inférieur, t11 ot 12 pouvant 16;>lciu;nt forc: nvoc À 'Jtome d'azote .uq-cc;l ils :;ont 1i(s un royti,., i ,lt. ;t<Jycliqu:. ;,z<;té 5, /u 7 shin'.'ns ':v(:ntud c:,!!t1t curst1t\,.: r.ÍI un r<idi," iil .'.'IKylc. inf'i'r, .1ydroy.Y.i.l\yl, lt.i;'ri .:r ou T)hl. (y1<. <t n, iéaixnù un #roupù <Jt.l ou un roup- à<: fJrn.;Jl< :
EMI11.6
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.