BE654149A - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
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Perfectionnements à de nouveaux dérivés de la chromone et compositions pharmaceutiques en contenant.
La présente invention a pour objet des perfectionne- ments aux dérivés de la chromone ainsi que de nouveaux dérivés de 'celle-ci et elle englobe les compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
On a trouvé que certains nouveaux acides chromone-2- carboxyliques, comme ils seront définis ici, possèdent une ac- tivité en tant qu'inhibiteurs de la réaction antigénes-anti - corps.
,
Selon la présente invention,on donne naissance à de ,nouveaux composés constitués par des acides chromone-2-carboxy- liques de formule:
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EMI2.1
dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy ou aminoalcoyloxy substitua R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoyle, alcoyloxy aminoalcoyloxy substitué; R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy ou R6 et R7 forment ensemble une chaîne choisie parai les chaînes de formule CH2)4 -O (CH2O2) OCH2O $CH23 O(CH2)3 CH=CH2-O OU NH-C(R15R16)CH2O (dans laquelle R15 est un atome d'hydro- gèhe ou un groupe alcoyle ou alcoyloxy et R16 est un atome d'hydrogène ou R15et R16 forment ensemble un atome d'oxygène cétonique);
R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy à condition que: a) 'pas plus que trois des R5 R6 R7 et R8 soient des atomes d'hydrogène; b) R5 ne soit pas un groupe méthoxy quand R6 et R7 ou R8 sont des atomes d'hydrogène et R8 ou R7 est un groupe méthoxy c) R5 ne soit pas un groupe méthoxy quand R6 et R7 forment une chaîne -CE=CE-0- et R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy. d) R6ou R7 ne soit pas un groupe méthyle, méthoxy ou éthoxy quand les autres groupes sont des hydrogènes; et ' e) R6 et R7 ne soient pas tous deux des groupes méthoxy quand R5et R8 sont des hydrogènes.
Un composé préféré conforme à la présente inven- tion a pour formule:
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EMI3.1
dans laquelle R9 et R12 sont tous deux des atomes d'hydrogène et l'un d'eux un atome d'hydrogène et l'autre un groupe alcoyloxy, R10 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle contenant au moins deux atomes un groupe hydroxy, un groupe alcoyloxy contenant au moins trois atomes de carbone ou un groupe aminoalcoyloxy substitué et R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy contenant au moins trois atomes de carbone; ou R10 et R11 forment ensemble une chaîne choisie parmi les
EMI3.2
chaînes de formule: -(CH2)4-' -o(CÜ2)20-, -OCH2 0-e -(cx2).., -11l1CO-CH2-0-, -O-(CH2)3- et -NHCID{eCH20-$ pas plus que trois des B9. R10, R11 et R1z étant des hydro- gènes.
D'autres variantespréférées du composé conforme à la présente invention ont pour formulez
EMI3.3
EMI3.4
dans laquelle R13 est un groupe aminoalcoy?oxy substitué et R14est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy.
Les sels qui,sont les dérivés préférés des nouvel- les variétés du dérivé de la chromone conforme à l'inven- tion, et qu'on peut mentionner ici comprennent=:
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les sels "d'ammonium et d'amine, les sels métalliques tels ' que les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium.
Les esters des variétés du nouveau dérivé de la chromone conforme à la présente invention comprenenent les esters d'âlcoyle simples comme les esters méthylique et éthylique, et des esters plus complexes dérigés d'al- cools'substitués présentant la formule: HO-R1-N(R2R3) dans laquelle R1 est un groupe alcoylène (par exemple :
un groupe alcoylène inférieur:.possédant de un à six atomes de carbone) et R2 et R3 sont identiques ou différents' et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle (par exemple, un groupe.alcoyle intérieur) ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote adjacent, un noyau hétérocyclique comme un noyau pipéridinique ou pyrrolidinqiue
Les amides des variétés du nouveau dérivé de la chromone conforme à la présente invention comprennent des amides avec l'ammoniac et des amines simples comme la méthylamine, la diméthylamine ainsi que des amides avec des amines plus complexes comme des amines de for mules : H2N-R1-N(R2R3) et H2N-R1-COOH (dans lesquelles
R1 R2, R3 ont les significations précédemment énoncées)..
L'invention englobe une composition pharmaceuti- ' que contenant un dérivé de la chromone de l'invention ou un de ses sels, esters ou amides, en association avec un support ou un diluant pharmaceutique. Le support pharma- ceutique peut être solide ou liquide.. Cela peut être par exemple un support approprié pour la préparation de solution, suspension, lotion, crème, comprimés, pommade ou cachets. si on le désire, on peut y incorporer d'autres composants actifs.
Les compositions pharmaceutiques répondant
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à la présenta invention peuvent se présenter sous un* forme
EMI5.1
arproprléo A l'utilisation orale, par injections, pour Ilusaso extçrne ou par iPmaiation. les cQron1t10n$ à administrer par voie orale rouvent se présenter sous foré de conprimés, comprimés enrobés, yoxsmdes, susr-ns1on6 aqueuses ou huileuses ou solutions, é=ul$1ons ou cachets. Les excipiente phar- r.eut.cus des comprié5 et analotuex comprônnent des diluants Inertes corme le carbonate de alc1um oet (ou) des agents dé$1ntêtrnnts cosse l'amidon ou l'acide alginiquû et (ou) des lubrifiants comme le .t6arat. de macn6s1um et (ou) des édulcorants ou den parfuma cocme le glucose, le dextrose, le sucrose, le glycérol, la vanilline, ou l'extrait d'orange.
D'autre excipients
EMI5.2
réponeant 4 d'autres présentations de-compuaitions telles que les solutions ou émulsions comprennent des agents de suspension comme la carboxy-m4tbyleellulose, sel de sodium et (ou) des agents &mul$1ounants ou des mouillants . comme les produits de condensation de l'onde d'éthylène et d'un alcool gras, le monoléate de glycéryle ou le monoldate de sorbitane et (ou) des agents de protection
EMI5.3
coi.me le 2--hydroxybenzoate de méthyle.
Los etsulsions ou solutions-huileuses ou produits appropriés contiennent comme excipient une graisse ou huile animale ou végétale comme l'huile d'arachides, l'huile de graines de soja, l'huile de noix de coco ou des composés comme l'oléate d'éthyle, l'acide oléique, l'acide stéarique ou le stéarate de polyéthylèneglycol. Des formules d'aérosols peuvent comprendre l'un quelconque des produits de charge à bas point d'ébullition couramment employés et qui peuvent être des formules aqueuses ou anhydres.
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EMI6.1
ti)e (I('mpoit.1ons r4sult<,ntde l'invention montrent une activité nti-anphy14ctlque qui a été démontr4t sur des vùlontui1'o$ humains souffrant d'asthme allergique spé.. cl1'1quo..
Ntl; b,1.f'itüibiy les effets pathologiques qui sui- vent l'am1nltrt1on d'ant1tnes À des sujets sensibles sent -not4ibler- nt diminues. Ces compositions sont également upp1'Q1{.(\u dan: le traitement de tout état dans lequel UI1B e mt1n1$on d'antiiéne extrinsèque avec l'anticorps y,t ;'ùp0n'lablù en premier lieu de'la maladie, par exemple l'asthme le rhume des foins, l'urtioaire et les troubles analogues.
Ces compositions possèdent aussi des propriétés
EMI6.2
thérnpeut11es à condition que l'antigène intrinsèque se combina avec l'anticorps dans des maladies auto-immunisantes,
EMI6.3
par exemple l'arthrito rhumatismale, ledrythrème-lupus systémique et les troubles analogues. les diverses variétés du composé conforme à la présente invention peuvent être préparées de différentes manières. Dans la description qui suit des divers procédés
EMI6.4
pxéccnis<s, on se limitera au mode de préparation dès acides et des esters de la formule I. Celle-ci comprend naturellement les moyens de préparer des acides et esters selon les formules II et III, puisque cette hypothèse entre dans le cadre de la formule I.
Un mode de réalisation de l'invention, peut' consister dans un procédé de préparation des diverses variâtes de l'acide chromone-2-carboxylique et de leurs esters de formule:
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EMI7.1
dans laquelle R5 R6 R7 et R8 ont les significations men- tionnées ci-dessus et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. Ce procédé comprend la cyclisation par chauffage, si besoin est en présence d'un catalyseur de cyclisation, d'un alpha-gamma-dicéto-ester de formule :
EMI7.2
dans laquelle R' est un groupe alcoyle inférieur et ensuite, si on le désire, l'hydrolyse de l'ester, s'il s'en est formé, pour produire .1''acide désiré.
La cyclisation peut s'effectuer directement par chauffage de l'alpha-gamma-dicéto-ester, en l'absence de tout catalyseur de cyclisation, en présence d'un .
= solvant comme le glycérol anhydre. Par ailleurs, la cycli sation peut s'effectuer en chauffant, en présence d'un solvant approprié comme l'acide acétique glacial contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique ou bromhydrique,' une solution d'acétate de sodium dans l'acide acétique bouillant ou en présence d'éthanol contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique.
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Suivant les conditions exactes de cyclisation, le produit obtenu peut se présenter sous forme d'ester ou d'acide libre. Quand l'ester est formé, celui-ci peut être converti en acide libre par hydrolyse, par exemple par chauffage avec son équivalent de soude dans l'éthanol, 'avec(du bicarbonate de sodium aqueux, ou par chauffage avec un acide minéral aqueux dilué, si nécessaire en présence d'un solvant comme l'acide acétique.
L'alpha-gamma-dicéto-ester de formule V peut être préparé de différentes manières. Ainsi, par exemple, le dicéto-ester peut être préparé par condensation d'un 'oxalate de'dialcoyle tel que l'oxalate de diéthyle, avec une o-hydroxy-acétophénone de formule:
EMI8.1
en présence d'un catalyseur de condensation. Les catalyseurs de condensation appropriés comprennent, par exemple, des alcoolates de métaux alcalins tels que l'éthylate de sodium, l'amidure sodique, le sodium métallique et l'hydrure de sodium, la condensation peut être effectuée en présence d'un solvant, par exemple l'éthanol ou le dioxanne.
Les composés de la formule VI peuvent être préparés de différentes manières suivant la nature exacte des substituants R5 à R8 et la disponibilité des différentes matières premières.
Ainsi, ces composés de formule VI peuvent être préparés par acétylation d'un phénol de formule:
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EMI9.2
suivi du r4arrangeae;t de 7ries pour donner la compo.. correspondant de formule VI.
L'alrha-gmmà-d1céto-ester de formule V peut aussi itrj préparé pAr la condensation d'un tatar y'uvlq,ue de formules C!i 3-co-cooRe lx dans laquelle Rn est un groupe alcoyle, 4vontuellemente en présence d'un agent de condensation come un alcoolat* de métal alcalin tel que léthlate de sodium, l'aaidure sodée, le sodium métallique ou l'hydrure de sodium, de préférence en présence.d'un solvant organique comme l'éthanol
EMI9.3
ou le dioxanne avec un ester de l'acide hydro5cr-banoque de formule;
EMI9.4
Un autre mode de réalisation de la présente invention peut consister dans un procédé de préparation
EMI9.5
des diverses variétés diacide chromone-2-carbolique et leurs sels de formule:
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EMI10.1
dans laquelle R R5 R6 R7 et R8 ont les significations définies ci-dessus, ce procédé comprenant la cyclisation par chauffage d'un alpha-gamma-dicéto-ester de formulet
EMI10.2
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur comme le groupe méthyle en présence d'un agent de désalcoylation et ensuite éventuellement, l'hydrolyse de l'ester, s'il s'en est formé, en acide libre .Les agents de désalcoyla tion appropriés pouvant être utilisés, comprennent par exem ple le chlorure d'aluminium dans un solvant inerte comme le nitrobenzène ou le tétrachloréthane, l'acide iodhydri- que dans l'acide acétique ou le chlorhydrate d'aniline éventuellement, en présence d'un solvant inerte comme le nitrobenzène.
Comme dans le cas de la cyclisation d'un alpha- gamma-dicéto-ester de formule V, l'acide résultant peut se présenter sous la forme d'un est'er ou sous la forme d'un acide libre. Quand'l'acide est estérifié, il peut être hydrolysé en acide libre, comme décrit ci-dessus.
L'alpha-gamma-dicéto-ester de formule XI peut être préparé de manière analogue à l'apha-gamma-dicéto
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de formule V par exemple par condensation d'un oxalate de dialcoyle, comme l'oxalate de diéthyle, avec une o-alcoyl oxyacétophénone de formule:
EMI11.1
en présence d'un catalyseur de condensation ou par con- densation d'un ester pyruvique de formule IX avec un ester d'un acide o-alcoyloxy-benzoique de formule:
EMI11.2
éventuellement en présence d'un catalyseur de condensa- tion.
Un autre mode de réalisation encore de la présente invention peut consister dans un procédé de " ' préparation de diverses variétés d'acide chromone-2-' carboxylique et leurs esters de formule:
EMI11.3
-dans laquelle R,R5 R6 R7 et R8 ont les significations
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définies ci-dessus, ce procédé comportant la mise en réaction à températures élevées d'une o-hydroxy-acétophénone de formule:
EMI12.1
avec un acide dihalo-acétique de formule=: R-O-C(X)2-COOR XIV dans laquelle X est un halogène, par exemple un atome de chlore,et ensuite, éventuellement, l'hydrolyse de l'ester s'il s'en est formé, en acide libre.
Les réactifs sont de préférence, utilisés en quantités essentiellement équimoléculaires et la réaction s'effectue normalement en présence d'un catalyseur comme du platine, du palladium ou du ruthénium métallique finement .divisé. Un composé approprié de formule XIV est,par exem- ple, l'éthoxydichloroacétate d'éthyle.
Un autre mode de réalisation de l'invention peut encore consister dans un procédé de préparation de diverses variétés de l'acide chromone 2-carboxylique de formule:
EMI12.2
dans laquelle R5R6 R7 et R8 ont les significations définies ci-dessus, ce procédé consistant à faire réagir une o-hydroxy-acétophénone de formule:
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EMI13.1
EMI13.2
avec mu ester de forauleî x...co ...('OOR1 XVI cosme par exemple, le chlorure d'tthoxalyle, de*préférence en présence d'un *gant fixateur des acides. Des *Cents
EMI13.3
fixateurs d'acide appropriés utilisables comprennent par exemple des bases organiques cotss.o la pyridine# la dïêthyl- aniline et la triéthylamine.
Un autre sodé de réalisation de l'invention peut aussi consister dans un procédé de préparation de verses
EMI13.4
variétés d'acide chroI::one...;Z...carboxy11cue de tormule:
EMI13.5
dans laquelle R, R6 R7 et R8 ont les significations définies ci-dessus, ce procédé consistant à oxyder la
EMI13.6
2-métll-chromone correspondante de formule:
EMI13.7
Un agent d'oxydation particulièrement approprié ici est le dioxyde de sélénium, l'oxydation s'effectuant sous l'effet de la chaleur en présence d'un solvant inerte comme le dioxanne.
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Un autre mode de réalisation de l'invention peut
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t;;111r,Qt1t COn1fter dans un procédé de préparation de d4âve,,Lou v,'.l'lJt6::; d'acide chromone 2-carboxyliqua de formule :
EMI14.2
EMI14.3
dans laquol1a n5, n6, n7 et RS ont les significations données ci-dessus, ce procédé consistant à oxyder une 2-.formYl-chror:onQ de formule:
EMI14.4
L'oxydation s'effectue, de préférence, dans des conditions relativement modérées pour éviter l'oxydation de toute chaîne latérale. De préférence, l'oxydation s'et-' fectue en utilisant l'acide chromique comme agent d'oxy- dation à température ambiante ou au-dessous de la tempéra-' ture ambiante (par exemple 0 C environ) en présence d'un solvant tel que l'acide acétique.
La 2-formyl-chromone de formule XVIII peut être - préparée de différentes manières. Ainsi, par exemple, on peut la préparer par acidification, notamment par traite-. ment avec un acide minéral, dilué du produit de la réaction
EMI14.5
de la -n1trosod1méthylan11ine avec une 2-méthyl-chromone de formule:
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EMI15.1
ou avec un iodure de 2-méthyl-chromone-pyridinium de' formule;
EMI15.2
On peut préparer l'iodure de 2-méthyl-chromone-pyridinium de formule XIX par réaction de la pyridine et de la 2-lodo'- méthyl-chromone ou par réaction de la 2-méthyl-chromone, de l'iode et de la pyridine.
La 2-formyl-chromone de formule XVIII peut aussi
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être préparée par condensation dpuûe o-hydroxy-acétophénone de formule :
EMI15.4
avec un ester de l'acide dialcoyloxyacétique de formulé:
EMI15.5
(R'O;2.CH-COORtI XX. tel qu'un diéthoxy acétate d'éthyle, dans des conditions alcalines en présence d'un solvant inerte comme le dioxanne pour obtenir un acétal de formule:
EMI15.6
<Desc/Clms Page number 16>
qui est ensuite hydrolysé dans des conditions faiblement acides, par exemple par traitement avec un acide minéral dilué ou un acide organique faible.
Un autre mode de réalisation de l'invention con'- siste dans un procédé de préparation de diverses variétés- d'acide chromone-2-carboxylique de formule :
EMI16.1
ce procédé consistant à oxyder un alcool de formule:
EMI16.2
Un agent d'oxydation particulièrement approprié ici est l'acide chromique, l'oxydation s'effectuant sous l'effet de la chaleur en présence d'un solvant tel que l'acide acétique à température ambiante ou au-dessous de cette température.
On peut préparer l'alcool.de formuleXXII de ' différentes manières. Ainsi, par exemple, on peut le préparer en hydrolysant une 2-halométhyl-chromone de f ormule :
EMI16.3
- en utilisant l'oxyde d'argent.humide comme agent d'hydrolyse.
Quand X est un atome de chlore, on peut préparer la 2-halochromone de formule XXII par réaction d'une
2-méthyl-chromone de formule :
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
avec l'acide chlorhydrique et le bioxyde de manganèse dans l'acide acétique bouillit.
Quand X est un atome de brome, on peut préparer la 2-halométhyl-chromone de formule XXII par réaction d'une 2-méthyl-chromone de formule XVII avec du brome dans l'acide acétique ou par réaction de la 2-méthoxyméthyl chromone correspondante avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique.
Un autre node de réalisation de l'invention consiste dans un procédé de préparation de diverses variée décida chromone 2-carboxylique de forzule:
EMI17.2
ce procédé comportant l'oxydation d'une 2-halométhylchro mone de formule:'
EMI17.3
plus spécialement une 2-chlorométhylchromome de formule XXIII Un agent oxydant approprié pouvant être utilisé est le permanganate de potassium.
.Un autre mode de réalisation de l'invention con-. siste dans un procédé de préparation de diverses variétés de l'acide chromone02-carboxylique de formule :
<Desc/Clms Page number 18>
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EMI18.2
dans laquellù R5e Rob, a7 et rus ont les significations pré- ' cédement Mentionnas, ce procédé emportant l'oxydation d'une 2-styryl-chromone de formule:
EMI18.3
dans laquelle Ar est un croupe aryle comme par exemple un groupe phényle.
Un aient oxydant approprié est le permanganate de potassium aqueux, l'oxydation étant réalisée à température ambiante en présence d'une base organique comme la pyridine.
On peut préparer la 2-styryl-chromone de formule XXIV de différentes manières. Ainsi, par exemple, elle peut être préparée par condensation d'un aldéhyde aromatique,
EMI18.4
tel que le benzaldéhyde, avec la 2-rcéthyl-chromone corres- pondante sous l'influence de la chaleur et en présence d'un catalyseur de condensation approprié tel qu'un alcoolate de métal alcalin, comme l'éthylate de sodium.
La 2-styryl-chromone de formule XXIV peut aussi
EMI18.5
être préparée par chauffage de 1$o-hydroxyacétophénone cor- respondante de formule:
EMI18.6
avec un cinnamate de métal alcalin, par exemple le cinnamate de sodium et l'anhydride cinnamique.
<Desc/Clms Page number 19>
Par ailleurs, la 2-styryl-chromone de formule XXIV peut être préparée par réaction de l'o-hydroxyacéto- phénone correspondante de formule VI avec un halogénure de cinnamoyle, par exemple le chlorure de cinnamoyle, en présence d'un agent fixateur d'acide pour donner l'ester de formule:
EMI19.1
Cet ester est alors traité par une base telle que le carbonate de potassium en présence d'un solvant inerte comme le benzine ou le toluène et se réarrange pour donner une alpha-dicétone de formule:
EMI19.2
qui est ensuite cyclisée. La cyclisation peut être spontanée ou être effectuée par chauffage, éventuellement en présence d'un catalyseur de cyclisation comme l'acide acétique con- tenant une petite quantité d'acide chlorhydrique ou brom- hydrique ou d'acide sulfurique.
Un autre mode de réalisation de l'invention con- siste dans un procédé de préparation des diverses variétés de l'acide chromone 2-carboxylique de formule:
EMI19.3
ce procédé comportant l'hydrolyse de la 2-cyano chromone correspondante de formule:
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L'hydrolyse est de préférence effectuée dans des conditions acides, par exemple en recourant à de l'acide sulfurique.aqueux et à une température élevée d'environ 100 C, par exemple.
La 2-cyano chromone de formule XXVII peut être préparée de différentes manières. Ainsi, par exemple, elle peut être préparée par réaction d'un cyanure de métal - alcalin tel que le cyanure de sodium ou le cyanure de po- tassium avec la 2-halo chromone correspondante de formule:
EMI20.2
,en présence d'un solvant.inerte.
Par ailleurs, la 2-cyano chromone de formule XXVII peut être préparée par déshydratation, par exemple par action de l'anhydride acétique chaud, de l'oxime de formule:
EMI20.3
qui peut être obtenue par réaction de la 2-formyl chromone correspondante avec l'hydroxylamine.
Un autre mode de réalisation de l'invention con- siste dans un procédé de préparation des diverses variétés de l'acide chromone 2-carboxylique de formule :
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
ce procédé comportant la déshydro±6nnt1on de l'acide chromone 2-carboxylique de formule :
EMI21.3
EMI21.4
La déshydrocination peut, par exemple, être effectuée en utilisant le dioxyde de sélénium ou le ponta- chlorure de phosphore dans le benzène.
EMI21.5
Par ailleurs, la déshydrocénat1on peut être effectuée par brosuration suivie d'une débronuration.
Ainsi, la chromanone peut être bromée en utilisant le N-bromosuccinimide dans un solvant inerte ou par traitement avec du perbromure de pyridinium dans un solvant inerte comme le chloroforme en présence d'un catalyseur à radi- cal libre comme le peroxyde de benzoyle, pour donner le dérivé 3-bromé qui est ensuite débromhydraté par traite- ment avec un.alcali aqu;ux tel que de la soude aqueuse ou du carbonate de sodium aqueux.
Un autre mode de réalisation de l'invention con- siste dans un procédé de préparation des diverses variétés d'acide chromone 2-carboxylique de formule:
EMI21.6
'ce procédé consistant à faire réagir l'acide acétylène di- carboxylique avec un phénol de formule:
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on présence d'acide polyphosphorique en excès. On agit de préférence, par chauffage d'un mélange intime des deux réactifs en présence diacide polyphosphorique en excès, La réaction s'effectue de préférence à des températures atteignant jusqu'à 100 C environ,par exemple en chauffant le mélange réactionnel au bain-marie.
Selon une variante du processus ci-dessus l'acide aacétylène dicarboxylique réagit avec un phénate de métal alcalin de formule :
EMI22.2
dans laquelle M est un métal alcalin tel que la sodium pour donner un produit de formule :
EMI22.3
qui est ensuite cyclisé, par exemple par chauffage en présence d'un catalyseur de cyclisation.
Quand R5,R6 R7 ou R8 est un groupe alcoyloxy, on peut préparer l'acide chromone 2-carboxylique par alcoyla- tion du composé hydroxy correspondant.
On peut convertir en leurs sels, esters ou amides, les acides chromone 2-carboxyliques obtenus par les diverses
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méthodes ci-dessus mentionnées, par des moyens connus. Ainsi, on peut préparer les sels des acides avec des dérivésbbasi ques de 1'ammonium ou de métal comme un hydroxyde d'ammonium ou de métal alcalin ou des carbonates. On peut préparer des esters par réaction de l'acide avec l'alcool adéquat et les amides par réaction d'un dérivé acide approprié, par exemple un halogénure d'acide,avec l'aminé correspondante.
En général, il est préférable d'utiliser des acides sous forme de sels tels que los sels de métaux alcalins, ou des amides, spécialement comme amides com- plexes avec des amino-acides comme la glycine. Ces amides peuvent être utilisés sous forme de bases ou sous forme de sels d'addition, avec les acides.
Afin d'illustrer clairement l'invention, divers exemples sont donnés. Dans ces exemples, les parties et les pourcentages sont exprimés en poids, sauf indication contraire . Les détails de mise en.oeuvre de l'invention peuvent être modifiés, dans le domaine des équivalences techniques, sans qu'on s'en écarte.
EXEMPLE N 1 Préparation de l'acide 8-méthoxy-chromone-2-carboxylique
On ajoute progressivement pendant trente minutes une solution de 16,6 parties de 2-hydroxy-3-méthoxy-acéto- phénone (préparée par la méthode de Amstutz, J. Am. Chem.
Soc., 1949, 71, 3836) dans 60 parties pondérales d'oxalate de diéthyle et 15 parties de dioxanne annydre à une sus- pension agitée de 7,2 parties d'hydrure de sodium dans 75 parties de dioxanne anhydre maintenue à 30 -35 C.
Pendant l'addition, le mélange vire au jaune.
On agite ensuite le mélange et on le chauffe à
90 C pendant une heure, puis on le refroidit par addition
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de 450 parties d'eau. Après acidification avec de l'acide acétique en excès, on extrait avec du chloroforme (4 fois 100 parties à chaque.fois) et on lave les extraits avec du carbonate acide de sodium dilué et on sèche sur sulfate de sodium. On filtre la solution chloroformique et on éva- pore pour obtenir une huile brun clair. On la dissout dans 180 parties d'acide acétique glacial et 18 parties d'acide chlorhydrique concentré et la solution est portée au re- flux pendant'5 heures. Après refroidissement, on filtre le produit cristallin chamois clair et on le lave avec de l'acide acétique glacial, de l'éther froid, de l'éther de pétrole (Eb. 40-600C) et de l'eau.
On le sèche à 1000.
Le produit brut, 16,5 parties, fond à 247-249 C. On le recristallise dans l'éthanol et l'isole sous forme d'ai- guilles blanches : F.247-249 C.
Analyse: C11H8O5 calculé: C : 60,3% H : 3,64% trouvé : c : 60,3% H : 4,0 % On prépare également par ce procédé:
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EMI25.1
L'acid* 7- ro ,nx Cj1..r.±Wi9P. 2-,Ç:>xV110\]L
Aiguilles blanches (récris, dans dioxane) F. 214-216 C déc Analyse ; C13H12O5
EMI25.2
calculé C z 63,C H l1li bzz P.M. 218 trouva : G * 6 , a 5,09% P-M. 247 ;ii t' tJ 3""liSTtN ..^3',SfSiid.,C11R, Aiguilles blanches (reerlste dioxane -' éther de pétrole) F. 222-224 C décomposition*
EMI25.3
,An4lyse l#104 calculé ' : 66el% 8 s 4,b2 P.1-t. 218 trouvé C : 65,6% H : 4,66% P.It. 221 , L'AcldA 7-iv.hr, rrana ..crrhnv ia a
Analyse ! C13H12O5 calculé :
C : 62,9% H : 4,87% trouvé C : 62,4% H : 4,73%
F. 2350 (décomposition)
EMI25.4
acide '7-butaxv chrnman 2-carboryl.cu.
Analyse : C14H14O5 calculé : C : 64,1% H : 5,30% trouvé : C : 64,1% H 5,64% F.210 (décomposition)
EMI25.5
L'acide 7-Dentoxy chromone 2-crhacyl2aoe.
Analyse : C15H16O5 calculé C ; 65,2% H : 5,84% trouvé : C : 65,1% H : 5,76%
F. 177-178 C (décomposition)
EMI25.6
L'acide 6-butpxy chromone 2-carboxylique.
Analyse :C14H14O5 calculé : C : 64,1% H : 5,38% trouvé : C : 63,8% H : 5,50%
F. 189-192 C
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
yc'1Pi('ék '',t'th ::!^'t"if'ia:i-ri'fEf t! r15:"t9nf3 . t1 v tA Analyse C16H19NO5
EMI26.2
calculs : x }t 59% trouvé N : 4,16% 1 F. 233-235 C (dfcomp.) JI,' M!!±t.ijj:(.r;-j;.\}.1lu::.!:-orl"" !-C{iJ'ho'xv11m,1f.!t..
Analyse 014 il 1404 calcule ; C : 68,3% H 5,73% trouva : C : 68,2% H 5,87%
EMI26.3
F. 241-242qu (décomp.) EXFt?r.T< 2."" Préparation de l'acide cyclohexano--t.-7-chromone 2-carboxylique.
On agite à 40 C une solution éth1011que d'thoxyde de sodium préparé à partir de 16,2 parties de sodium et 300 parties
EMI26.4
d'éthanol, et on 3.tuoutc une solution de 2805 parties de 2-acétyl- 3-hydxoxy ,6,7,t-ttr:hydrpnaphtz7.r.e (préparé par la méthode de Ok'arrell et coll., J. Chem, Soc., 1955, p. 3986) dans 154 parties en volume d'oxalate de diéthyle On agite le mélange et on le porte au reflux pendant trente minutes. Un solide jaune se sépare. Après
EMI26.5
refroidissewzeznt, on ajoute 500 parties d'eau et 70 parties d'acide acétique glacial et on extrait le mélange trois fois avec 150 par- ties en volume de chloroforme. On lave les extraits réunis avec un excès de carbonate acide de sodium et on sèche ensuite sur sulfate de sodium anhydre.
On élimine le chloroforme par distillation et on distille l'oxalate de diéthyle résiduaire sous vide. L'huile jaune restante solidifiée par refroidissement, est lixiviée de 40 parties de diéthyl éther. On recristallise le produit, le 2-(bêta-éthoxy-
EMI26.6
carbonyl bêta-oxopropionyl) 3-hydroX)' 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène; dans le méthanol et obtient des aiguilles jaunes.
F. 123-124 0.
Analyse : C16H18O5 calculé : C 67,2% H 6,2% trouvé : C 67,3% H 6,1%
On dissout 23,2 parties du produit ci-dessus dans un mélange de 165 parties d'acide acétique glacial et 33 parties d'aci-'
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de chlorhydrique concentré. On porte la solution au reflux pendant 3 heures et demie. Après refroidissement, on ajoute 50 parties d'eau et on filtre le solide blane produit, le lave avec 100 parties d'eau et le sèche à 100 c On le cristallise dans l'acide acétique glacial et le dioxane pour obtenir le produit pur, l'acide cycle-
EMI27.1
hexano-/"g¯7'-chro]aone 2-carboxylique, F. 274 déc.
Analyse : C14H12O4
EMI27.2
calculé : C : 6 , 9 : l, 9 trouvé . C 69,0% H 4,95
On prépare par cette méthode :
EMI27.3
.Lacide¯67ylënej3ipxychrpmone2-carboxyl poudre jaune clair, F. 310 déc.
Analyse C12H8O6 calculé : C : 58,1% H : 3,23% trouvé : C : 57,9 H : 3,5%
EMI27.4
L'acide 5.6mbenzochromone 2--carboxv'.iaue, poudre blanche, F. 304-305 Analyse : C14H8O4 calculé : C : 70,0% H : 3,36%
EMI27.5
trouvé C : 6 9 e Sele H : 3e45% L'acide g8dihydzopyrano2,3.g,' chromoné 2-carboxylique. aiguilles jaune clair, F. 285,5-286 C Analyse : C13H10O5 calculé : C : 63,4% H 4,1% trouvé .
C : 62,9 H : 4,0%
EMI27.6
L'acide cyclo?entano-fg ¯7-chromone 2-carboxylique. cristaux blancs, F. 264-271 C Analyse : C13H10O4
EMI27.7
calculé : C : s 6l CJ.. : 4,385 trouvé C : 6 p 2., H : l, 5i.; L'acïde 6.?--méthyl:neçlioxy chromone -carboxyli vP sP1 d; sod tzm F. 302-303 Analyse : C11H6O6
<Desc/Clms Page number 28>
calculé : C : 56,45 H : 2,58% trouvé : C : 56,5% H : 2,68%
EMI28.1
L'acide 5-dléthYlaminoéthoxv 8-méthoxy pvrano-(3'. 2'- -chromone 2-carboxvliaue.. ) .
F. 226-228 C
Analyse : C19H21O2N calculé : C : 56,4% . H : 5,63% trouvé : C 60,3% H : 5,59%
EMI28.2
L'acide 3,Á-dlhydro 6-dioxo-.2H bA chromone- 6-b:-l .-oxazine 2-carboUlLq.uQ. (sous forme monohydratée) aiguilles incolores, F. 3100 (décomposition)
Analyse : C12H7NO6 H2O calculé : C : 51,6% H 3,2% trouvé : C : 51,6% H : 3,5%
EMI28.3
L'acide 3,,,G-dihvdro 3-mpthvl 6-oxo-2H.6H-chromone-(7.6-b)-l.toxa- zine 8-carboxylique (sous forme monohydratée)
Plaquettes orange, F 286-287 c
Analyse : C13H11NO5, H2O calculé : C : 55,9% H : 4,8% trouvé : C : 56,2% H : 4,4% EXEMPLE 3.-
EMI28.4
Préparation de l'acide 5-méthoxY chromone-2-carboxvlique.
On verse lentement 43 parties de 2-hydroxy 6-méthoxy acétophénone dans 150 parties d'oxalate de diéthyle dans une suspension agitée de 20 parties de sodium en poudre dans 100 parties de toluène à un débit tel que le bouillonnement ne soit pas excessif et que le toluène reste bouillant. Un refroidissement éventuel du flacon est nécessaire. Après l'addition, le mélange est chauffé à environ 100 C au reflux pendant deux heures. On verse ensuite dans 1000 parties d'éther et on filtre le solide précipité, puis on le lave à l'éther. Après filtration et lavage à l'éther, on sèche en- suite le mélange en chauffant doucement et en agitant pour éviter une formation en gâteau.
On humecte le solide sec avec de l'éthanol pour détruire tout excès et ensuite on le dissout dans environ 1000
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parties d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec du chloroforme On lave les extraits une fols à l'eau, ! on sèche sur sulfate de sodium et on 6vaporo sous vide pour obtenir
EMI29.1
1 parties d'une huile brune. On extr&i 'plusieurs fois avec do 1 l'éther bouillant et on concentre les extraits, après les avoir . traite? au noir, pour obtenir 20,2 parties d'un solide fondant à 120-125 c Par recristallisation, celui-ci donne 17,7 parties de
EMI29.2
5- "éthoxy' chroatne 2-carboxylase d'éthyle, ?, 130-131"C.
Analyse : C13H12O5 calcule : C : 62,9% H 4,9% trouvé C 62,9% H : t 5,0%
Le résidu laissé après extraction à l'éther est consti- tué d'acide 5-méthoxy chromone 2-carboxylique. On traite 17,7 parties:
EMI29.3
de 5-méthoxy.chromone 2-çarboxy3ate d'éthyle dissous dans 200 par- ties d'éthanol chaud goutte à goutte avec 66,6 partiee de soude alcoolique 1,7 N tout en agitant bien. On chauffe ensuite le mélange au point d'ébullition pendant 15 minutes, on dilue avec deux volumes d'éther, on filtre et en lave à l'éther le solide rose après séchage pèse 17,7 parties.
On le dissout dans le volume minimum d'eau, on dilue avec environ 3 volumes d'éthanol et on chauffe avec du noir t et on filtre pour obtenir une solution presque incolore. On élimine
EMI29.4
l'eau par ébullitionsrépétées avec le benzène jusqupà ce qu'on : obtienne des cristaux. On dilue ensuite le mélange à l'éther, on filtre et lave à l'éther et on sèche pour obtenir 17,25 parties de 5-méthoxy chromone 2-carboxylate de sodium sous forme de solide incolore.
EMI29.5
Analyse ; C1IH7NaO; Na calculé : t 9, 519 trouvé : 9,47%
On dissout une partie de ce solide dans l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On filtre le solide précipité et on recristallise dans l'eau pour obtenir l'acide 5- méthoxy chromone-2-carboxylique sous forme de cristaux incolores, F. 252-253 Analyse : C11H8O5
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EMI30.1
oa1c}1: C : 1 60,oµ R : 3 p 7,leo trouva ; Cî t 59 ,6 Il 1 3e7% =3',.i ,,a, ±jy On disfcut dans un mélànge de toluène anhydre et de tr1(thylamine, l'acida ,E-di.hydropyrarc.(3-)-chromrne--carôoxy laque en chauffant légèrement. On garde cette solution à -8 C -5 C tandis qu'on ajoute du chloroform1ate d'éthyle.
Après repos du mélange a -5 C1 on ajonte, en agitant énergiquement, une solution de glycine dans wie solution de soude 2e..prés agitation à la tenpéra- ture ambiante, on ajoute de '!'eau et une solution de bicarbonate de sodium pour alcaliniser la solution et dissoudre le solide présent.
EMI30.2
On sépare la crache toluénlque et on la rejette après lavage avec une solution de carbonate de sodium. Les solutions de carbonate de sodium réunies sont lavées à l'éther; on les décolore au noir, on filtre-et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On sépare par fil-
EMI30.3
tration la 2-carboxyméthylamJnocarbonyl 7,8-dihydropyrano-(2,3-g)- chromone la lave à l'eau et sèche.
On convertit l'acide en son sel de sodium en mettant en , suspension l'acide dans l'eau, en ajoutant la quantité théorique d'une solution de soude et en lyophilisant la solution résultante pour obtenir une poudre blanche.
EXEMPLE 5
On chauffe à 150-170 C un mélange de 38 parties de i
EMI30.4
2-aoétyl-3-hydroxy 5,bg?,8-tétrahydronaphtalne et 51 parties ponde- : rales d'dthoxy-dichloractate d'éthyle (pureté : 84;), pendant plu-. sieurs heures. On dissout 'le mélange ainsi obtenu, contenant l'ester éthylique de l'acide désiré, dans 300 parties d'acide acétique et
50 parties d'acide chlorhydrique concentré. On porte la solution au reflux pendant-4 heures. Après refroidissement, on filtre le solide, on le lave à.l'acide acétique et on le recristallise dans l'acide
EMI30.5
\ -acétique. -Le produit est identique à 'l'acide cyclohexano-g",7 chromône-2-carboxylique obtenu dans l'exemple 2.
EXEMPLE 6
On ajoute avec précaution 13 parties de chlorure d'éthoxyalyle à un mélange de 10 parties de 2-hydroxy-6-méthoxy
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acétophénone dans 20 parties de pyridine. On chauffe ensuite le mélange à 100 c pendanttrente minutes. Après refroidissement, on verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentre.
Une huile se forme. On l'extrait au chloroforme et on sèche l'extrait . sur sulfate de sodium. Apres,filtration, on élimine le solvant et recristallise le résidu pour obtenir le 5-méthoxy chromone 2-carobyx late d'éthyle, F. 130-131 F identique au produit obtenu selon la méthode de l'exemple 3
On hydrolyse l'ester en 5-méthoxy chromone-2-carboxylate de sodium suivant la méthode de l'exemple 3,
EXEMPLE 7.-
On ajoute 6,7 parties de bioxyde de sélénium finement divisé à un mélange de 10 parties de 5-méthoxy 2-méthyl chromone dans 80 parties d'une solution de dioxane contenant 3% d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant six heures. Apres refroidisse- ment, on filtre le sélénium précipité et on élimine le solvant du , filtrât sous vide.
On dissout le résidu dans le chloroforme et on extrait le produit de la solution chloroformique avec une solution de bicarbonate de sodium. On obtient l'acide 5-méthoxy chromone-2- carboxylique par acidification de l'extrait alcalin, et on le recristallise dans l'eau pour obtenir l'acide pur, F. 252-253 C identique à l'acide obtenu dans l'exemple 3
EXEMPLE 8.-
On convertit 4,8 parties d'acide 5,6-benzo-4-chromnone -2-carboxylique (préparé selon Barr et coll., J. Chem. Soc 1959 2425 en son ester éthylique par traitement avec l'éthanol, le ben- zène et l'acide sulfurique de la manière courante.
On dissout l'ester éthylique brut dans 200 parties en volume de tétrachlorure de carbone chaud et on ajoute à la solution une solution de 4 parties de N-bromosuccinimide. Après environ une heure, on filtre le préci- pité de succinimide et on lave le solide avec du tétrachlorure de carbone chaud. On évapore le filtrat à siccité sous vide et le résidu solide est agité vigoureusement pendant deux heures à tempe- ' rature ambiante avec 80 parties en volume de soude 2 ?le On chauffe le
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mélange à 60 pendant 15 minutes, on refroidit, on filtre et on acidifie.
On sépare le précipité et on le recristallise plusieurs fois dans un grand volume de dioxane pour obtenir l'acide 5,6-benzo chromone 2-carboxylique, F. 304-305 identique au produit obtenu comme dans l'exemple 2.
EXEMPLE 9.-
On coupe 2,3 parties de sodium métallique en petits morceaux et on les ajoute à 18 parties de p-éthyl phénol. On chauffe le mélange à environ 90 et on agite jusqu'à ce que tout le sodium ait réagi, quand on y ajoute 17 parties d'acétylénedicarboxylate d'éthyle. On chauffe la solution sombre résultante à environ 90 pendant une heure, on refroidit ensuite et on étend à l'eau. On ajoute de l'acide sulfurique dilué et on extrait le mélange à l'éther. On lave la solution éthérée avec de la soude N/4 en excès froide, pour éliminer le phénol restant, et ensuite à l'eau, on sè che et on évapore.
On hydrolyse le produit brut, une huile brune, en la faisant bouillir avec une solution de 6 parties de potasse dans 200 parties d'éthanol pendant une heure. On évapore la solution sous vide et on dissout le solide dans l'eau. On lave la solution à l'éther, . on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'éther. On lave les'extraits éthérés à l'eau, on les sèche et on évapore pour laisser'l'acide p-éthyl phénoxy fumarique.
On dissout cet acide brut dans 100 parties en volume d'acide sulfurique concentré froid. On laisse la solution 24 heures ' à température ambiante et on ajoute ensuite progressivement à de la glace et de l'eau tout en agitant. On filtre le produit, et on le recristallise plusieurs fois dans le dioxane - éther de pétrole pour obtenir l'acide 6-éthyl chromone-2-carboxylique, identique à celui obtenu dans l'exemple 1.
EXEMPLE 10.-
On ajoute à une solution d'une partie de sodium dans
25 parties d'éthanol un mélange de 9 parties de 2-méthyl cyclo- hexano-g-chromone et 6 parties de benzaldéhyde redistillé dans
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450 parties d'éthanol On laisse la solution résultante au repos à températue ambiante pendant douze heures, on chauffe au reflux quatre autres heures et on refroidit pour provoquer la cristallisa- tion.
On isole la 2-styryl cyclohexano-g-chormone et on la recristallise dans l'éthanol pour obtenir 4,8 parties d'aiguilles orange pâle, soyeuses, F. 151-12, 5 c
Analyse : C21H18O2 calcula : C 83,4% H 6,0% P.H 302 trouve : C : 82,7% H 6,1% P,M 293
On ajoute à une solution de 1,0 partie de 2-styryl cyclchexano-g-chromone dans 10 parties de pyridine et 100 parties d'eau, une solution d'une partie de permanganate de potassium dans.
50 parties d'eau. On laisse le mélange au repos pendant vingt mimi- ) tes, on décolore avec de l'anhydride sulfureux, on filtre et on con- centre le filtrat à la moitié de son volume sous pression réduite.
Après acidification avec de l'acide chlorhydrique, on extrait la solution avec deux fois 50 parties d'acétate d'éthyle. On isole l'acide par lavage de l'acétate d'éthyle avec deux fois 50 parties d'une solution de carbonate de sodium à 10% et acidification de l'extrait aqueux.
On précipite ainsi 0,21 partie de 2-carboxy cyclohexano- g-chromone identique au produit préparé selon l'exemple 2.
EXEMPLE 11.-
La valeur clinique des composés est basée sur le test d'irritation par inhalation sur des volontaires humains souffrant d'asthme allergique spécifique. Le degré d'asthme provoqué par inha- lation d'un antigène peut être déterminé quantitativement par des mesures répétées de la résistance au passage de l'air.
Un spiromètre particulièrement approprié est employé pour mesurer le volume expiratoire forcé à une seconde (V.E.F.) comme' indice de changement dans la résistance au passage de l'air.
L'activité antiallergique d'un composé est mesurée-par la différence ' de réduction maximum % de V.E.F. entre le témoin et les essais après administrations effectuées dans des conditions expérimentales
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Identiques. Ainsi : chute moy max. de chute moy. max. %
EMI34.1
I?J'Ot.rJctlan 1 ; 100 x y,.R.?. t?r:01n -- - de V..R.P. esn1$ . Prot..jcH.on -...00 chute moy.tnx 1. V.E.F. témoin
Les composes essayés sont administres sous forme de sels de sodium en aérosols avec un nébuliseur Wright débitant 8 litres par minute d'air pendant cinq minutes.
Les résultats des essais cliniques sont donnés dans le- tableau suivant
EMI34.2
<tb> Concentration <SEP> Intervalle <SEP> entre <SEP> Pro
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> composé <SEP> du <SEP> médicament <SEP> l'administration <SEP> tec- <SEP> . <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> compose <SEP> dans <SEP> 1'aérosol <SEP> de <SEP> 1'aérosol <SEP> et <SEP> tion
<tb>
EMI34.3
% poids/volume de 'l'antigène z (Minutes) 8-métho;
y-chP?mone-2- carboxylate de sodium 0,5 10 30 Cyc3.ohexana--j .chromone- 2-carboxylate de sodium 5 60 770 6 7-dthylnodioxy-chromone- 2-carboxylato de sodium 5 60 770 5-dl<Sthylaminoéthoxy-8- me!thoyy-f'urano-(3,e2.-,-g)- chromone-2-curboxylate de sodium 0,5 10 45-55 3,.4-dihydro-36 dioxa-ü,bïi chromone- (7,b-b)-.7.,,-oxs.zine- 8-carboxylate de sodium oe5 10 65 , 9,1-di.hydro-3-mth 1-b-oxo-H, 6E-chromone- (7,6-b -1,4-oxazine- 8-carboxylate de sodium 0,5 10 . 65-70 5-méthoxy-chromone-2-
EMI34.4
<tb> carboxylate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,5 <SEP> 10 <SEP> 60-65
<tb>
Claims (1)
- R E V END I C A T ION s EMI34.5 --------------------------- 1 Nouveaux composés, l'acide chromone-2-carboxylique et ses variétés de formule : EMI34.6 <Desc/Clms Page number 35> dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy ou aminoalcoyloxy substitué; est un atome d'hydrogène ou un groupe EMI35.1 hydroxy, alcoyle., alcoyloxy ou aminoalcoyioxy substitué;R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy ou R6 et R7 forment ensemble une chaîne choisie parmi les chaînes CH2)4 -0-(CH)-0-; EMI35.2 -o-cx2-o- (cH) 3-, , - o (cH2) 3 , -CH=CH-0- ou -NH-c (R 15 R 7.6 )..cH-o- (dans laquelle R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou ' alcoyloxy et R16 est un atome d'hydrogène ou R15 et R16 forment en- semble un atome d'oxygène cétonique) et R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy; à condition que : EMI35.3 (i) pas plus que trois des R 5 R6. R7, et Ruz soient de l'hydrogène.(ii) R ne soit pas un groupe méthoxy quand R' et R7 ou R 8 sont de l'hydrogène et R8 ou R7 est un groupe méthoxy. EMI35.4 (lit) Ruz ne soit pas un groupe méthoxy quand R6 et Ruz forment une chaîne -CH=CH-0- et R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl- oxy.(iv) R6 ou R7 ne soit pas un groupe méthyle, méthoxy ou éthoxy quand les autres groupes sont des atomes d'hydrogènes et (v) R6 et R7 ne soient pas tous deux un groupe méthoxy quand R5 et R8 sont des atomes d'hydrogène, 2. - Composé suivant la revendication 1, dans lequel R5 et R8 sont tous deux des atomes d'hydrogène ou un des R5et R8 est un atome d'hydrogène et l'autre est un groupe alcoyloxy;est un ato- me d'hydrogène ou un groupe alcoyle contenant au moins deux atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoyloxy contenant au moins 3 atomes de carbone ou un groupe aminoalcoyloxy substitué et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyloxy contenant au moins 3 atomes de carbone, ou R6 et R7 forment ensemble une chaîne EMI35.5 choisie parmi les chaînes de formule -(CH2)-; -o-(CH,) 0-; -0-CH270-; .- (CH2) -; -NHCO-CH270-; -0-(CH2)3-é et -NH-CHYieCH270-, pas plus que trois des R; R6 R7 et R8 étant de l'hydrogène.3. - Composé suivant la revendication 1, dans lequel R5 EMI35.6 est un groupe aminoalcoyloxy substitué; R6 et R7 forment ensemble une' chaîne -CH=CH-0- et R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl- ; <Desc/Clms Page number 36> oxy.4 Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, sous la forme de ses sels de métaux alcalins.5. - Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous la forme de ses amides avec un amino-acide comme la glycine.6. - Procédé de préparation d'acide chromone-2-carboxyli- que et de ses diverses variétés suivant la revendication 1, caracté- risé en ce qu'on cyclise par chauffage, éventuellement en présence d'un catalyseur de cyclisation, un alpha-gamma=dicéto ester de for- , mule : EMI36.1 dans laquelle R5R6 R7 et R8 ont les significations définies dans la revendication 1, R' est un groupe alcoyle inférieur et R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et ensuite, éventuellement on hydrolyse l'ester, s'il est formé, pour donner l'acide libre.7. - Procédé de préparation d'acide chromone-2-carboxyli- que et de ses diverses variétés suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'on met en réaction une acétophénone de formule : EMI36.2 dans laquelle R5 R6 R7 et R8 ont les significations définies dans la revendication 1, avec un ester di-haloacétique de formule : R'-O-C (X)2-COOR dans laquelle X est un atome d'halogène, par exemple le chlore, et R' est un groupe alcoyle inférieur, éventuellement en présence d'un catalyseur comme par exemple du platine métallique finement divisé, <Desc/Clms Page number 37> du palladium ou du ruthénium.8 Procédé de préparation d'acide chromone-2-carboxyli- que et de ses diverses varias suivant la revendicaton 1 caractérisa en ce qu'on cet en réaction une acétophénone de formule EMI37.1 dans laquelle R,' R , R7 et R ont les significations définies dans la revendication 1 avec un ester de formule X-CO-COOR dans laquelle X est un atome d'halogène par exemple un atome de chlore de préférence en présence d'un agent fixateur des acides comme la pyridine.9.- Procède de préparation d'acide chromone-2-carboxyli que et de ses diverses variétés suivant la revendication 1,caractérise en ce qu'on oxyde des chromones correspondantes 2-méthyl 2-formyl 2-hydroxyméthyl, 2-halométhyl, ou 2-styryl de formule EMI37.2 dans laquelle R5 R6 R7 et R8 ont les significations ci-dessus et Z ,est un groupe CH3 -CHO, CH2OH -CH2X (dans laquelle X est un atome .d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome) ou CH=CH-Ar (dans laquelle Ar est un groupe aryle par exemple phé nyle).10.- Procédé de préparation d'acide chromone2-carboxyli que et de ses diversesvariétés suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'on hydrolyse de la 2-cyano chromone correspondante de for- ; mule : <Desc/Clms Page number 38> EMI38.1 dans laquelle R5R6 R7 et R8 ont les significations Mentionnées dans la revendicaion 1.11.- Procédé de préparation d'acide chromone-2-carboxyli.., que et de ses diverses varias suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déshydrogène de l'acide chromanone 2-carboxylique corres- pondant de formule : EMI38.2 dans laquelle R5 R6R7 et R8 ont les significations mentionnées dans la revendication 1, 12.- Procédé de préparation d'acide chromone-2-carboxyli- que et de ses diverses variétés suivant la revendication 1 caractérisé en ce qu'on met en réaction de l'acide acétylène dicarboxylique avec un phénol de formule :EMI38.3 dans laquelle R5R6 R7 et R8 ont les significations mentionnées dans la revendication 1, en présence d'un excès d'acide poly- phosphorique 13 Procédé suivant la revendication 12 caractérisé en . ce qu'on met en réaction de l'acide acétylène dicarboxylique avec un' phénate de métal alcalin de formule ; <Desc/Clms Page number 39> EMI39.1 dans laquelle M est un métal alcalin par exemple le sodium pour donner un produit de formule : EMI39.2 et on cyclise ensuite ce produit par chauffage, éventuellement en présence d'un agent de cyclisation.14 Composition pharmaceutique, comportant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un excipient pharmaceutique ou un diluant.15. - Procédé pour prévenir localement la réaction anti-, gêne-anticorps consistant à appliquer localement une quantité effi- cace thérapeutiquement d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5.
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Cited By (4)
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| WO2008040058A1 (fr) * | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Bionomics Limited | Nouveaux bloqueurs des canaux potassiques à base de chromenone et leurs applications |
-
1964
- 1964-10-08 BE BE654149A patent/BE654149A/fr unknown
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