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IIDériv4. d'acide 6-amlnopéniciUani(iue"
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La présenta invention est rolntivQ à do nouveaux *gont antibiotiques ocrai-synthétiques dérivée d'noido 6-4minopêioil1a.
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niqua
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Las nouveaux compoode suivant la prduonto invention sont dos dérivès indèno- ot hydrindèno- oarboxyanido d'acido 6-amino- p(3niciXlaniquo i ilo pouvant ttru xapxaontda par la formule nxnlo suivante (I)
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dans laquelle
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Il représente do l'hydrogène ou un option pharoaooutiquement
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accoptablu ot
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Y est un squolotto à 3 atotaoa de carbone formant avoo lu noyau phonyla A un noyau indène ou hydr.ndna, l'un ou l'autre do ou# domiore noyaux pouvant dventuollomont dtra oubotitud par un ou
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plusieurs radicaux alkylo (inférieur) et/ou arylo.
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Odtama nxrap3.os plus particulier!! do produite suivant la pr 5aonto invontioht on pout oitor loe produits représenté par les formules suivante (il), (111). (IV) ot (v)
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dans 1iquolloa 6-APA ypr48onto un résidu dlacido é-aainep4nielllattl4Uo do formule
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dans laquelle
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M cet tel qut) défini ci-avant et x1 ut X2 qui pouvont Mro Identique* ou d1tt:on'., 3N pr<J*ontont ohnoun du lhydrogènot un radical ttlkylo (lnt6r.u) ou un rndîoal
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aryle.
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Los nouveaux oompoode suivant la prdsonto Invention pr6sontont une activité antibiotique du valeur v1...v1. due baotêrion à Grum-positif y compris dus souohoo do bactéries 1 Grm.po8it1f résistant aux p&nicil11no. classiques commo la pdni- gillïnq G et la pdnioillino V.
Dans lu '(iituKtuttt de maladies infootioufoa chou l'hotaco ot la anîmauxj lot produits de l'invention pouvant étra dmin1.tr4. par ïnj4otîonj par voie oxtqrno ou orale on utilisant les formes phrmaQuutiquo. usuollos bien connues dans la pratique comme par exemple oomprimdaa, ampoules poudra au3ponnionop solutions suppositoires, pommadée nt autres préparations phaï'iaaooutiquws du a6o genrii.
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Bien que les compoude do l'invention teiont de prdtirenoe utilisée pour le traitoaont ouyatif do maladies infootiomci chas l'hotaoe et les animaux, ils peuvent dgivxort 8tru Utilisés avr.ntageusoo mt oo#stu additifs d'alimentation dot animaux.
Le* ceapo6<!e suivant la prdsonto invention sont de prité ronco utilinde sous la ferao de sale pharoaaoutiquotxnt acceptable$* Camraa exempléo da sole pharnmouutiiiuomynt acooptaMoft on peut citer lew dérivas do formule (l) où M xapxdranta 1a tome ettioniquo du eodiua, du potaboi=p du calcium$ do 1 a,uminiuta ou d'une amine orgtinique coome une allrlindr,our)aaino p;
sx oxomple la tridthyl- anino- ou ocmcttt la prooainot chloroprocainut N,N' diboti8yl(5thylino- diamino, H,N-bis-(dGtiyslxoubiity.j-6thy,énadiaaine, Pm6ti,Y1-1,2 diph(înyl-2-hydroxy (îthylauing at d'autroe du a6m ganret En gdndralo lofa produite do la prûoeonta invention sont obtenus par réaction du l'acido 6-aaainapâniailianiquo, do pr4fdrenoo sous la forme d'un sol nqutro ccoat) par exoapio lo sol modique avec un agant d'noylation contenant le gyoupuaont
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ai-avnnt.
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appropria dans loquoi Y cet tel que défini
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Comme uxooplos d'agents dincylationt on pout oitor loo chloruroo d'acidon do formule gdndrale
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dans laquelle Y est tul que défini oi.vnnt. ou don équivalente fonotionnola do con chlorures d'action ootaco pas* exemple 100 brollurues Ion anhydrides ot lQo anhydrides Dixto.
avoo d'autre* aoidoe carboxyliques y compris les Mnooetoya, plue partioulirO9n . lus ontore aliphatiques inférieure do l'aoido carbonique.
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Lorsqu'on emploio par oxomple un chlorure 4'neldi, la réaction peut Styo sohût.6n aoaao suit
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où Y et M sont taie que définie ci-nvunto Lorsqu'on omploio par nxociple un anhydride taixte tvee Itouter eonodthyliquo d'acide onrboniquo, la laotien peut itre coh4=tiedo oomno <uit
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où Y et X tout toit quo définie ci-avant.
Certaine panai Ion oompos6. du formule gônittlt (1) oî*avunt peuvent pr6sontor un atomo de carbone a.ym4ir1qu. dans le fragment hydrindêno do leur formule 1 Ion compoodu corroopon. dânts pouvant lors uxiotor #ou# doux foraoe 480mbren optiq.uoffl nt anti,ros (6pitlGrol avec configuration 1'1)" ot 'il" dans 1 chalut latiralo) aussi bion quo nous la forme optiquonont active "DI)"t
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Lus Ópimèro8 pu w tint 4tre obtenus soit au départ 49 tièQ8 promibrço optiquomont active* soit par r4solution optique do la forme "DI<" avivant dot procédés bien connus dans la toohniqum Los exemple* suivants illustrent la prenante invention j
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il$ n'on limitent pas la portée
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930MU12 1 On dissout 4 g d'acide 6 ainapdnia.llxniqua dans un 41ang- do 50 ml d'unu solution aquuuso moln1r, do bicarbonate 4t sodium et 30 ail do dioxano.
Ln solution obtenue est refroidit dans un bain d'eau jilaodu et on y ajoute goutte à goutte soue agitation une solution de 4)2 g du chlorure do 3-indino-onrbonylo dans 10 ml de d3.axane.
Après complète addition du réactif, 1o milieu de réaction cet onooro agitd pondant 2 houroa et dostia * température ordina1ru ot il ost ensuite purifie par oxtraotion & l'aide d'B04to do butylo qui 61ioinG eiaultanuaont le dioxano. La solution froide est alors ajustdu à pH 2,6 avuo du l'acide phosphorique 20 et extra-ito d'abord avaa 40 ni d'acétate do buyle et ensuite avec 10 1111 d'c.o6tBto dit butylo. LUI extraits dans 1'uadtnta de butyle sont aucoussivemont lavda à l'eau at r<5ox traits à pH 616 av o uno solution aqucuao d'hydroxvdu do sodium, La couche aqueuse est l*ro"ti doux fois à 1'4ther ot la .olvnt or1quo résiduel out <51iain<5 par évapora, tien nous pression r6uit.
La solution aqueuse tot lyophilîtdo pour donner le sol aadiqur de la 3-ind4nYl-P-inicillinG- La puroti de 00 produit (doa&go iodacadtriquo) cet 93 .
Co produit inhibe la kio %Mtta (ATOC 6538P) ' os coupr,ntration do 0,15cg,.,
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te chlorura du 3-indktte-eftrboayle Ó6 o1-avant peut 6tro pre*par<5 suivant la zadthodt Parité par Xnowloog lCuok: et Eldorfield dans J. Ure. Oh,#., lut >77 (1942). La Position du groupement carbovllîquo on 3 est dtein5a par le spectre MC.
Exemple 3..
Suivait lo procédé décrit dans l'exemple 1, on fait rdagir
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4 e d'acide 6waxinopuniaixlan3qu0 avec 4. 2 g de chlorure de 2-indène-carbonyle.
A la fin des opérations indiquée, on obtient le sel
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sodique do la 2-inadnyl-penîcïllines La pureté de oe produit (dosage 1odom4tr1que) cet es fa Co produit inhibe lu c99o0U8 UYOltOnos va. &urC\\.1 (ATCO 6536p) à la oonoontration do 0,9 M6/&1 ot 10 Hi2222222Hl rrrH0fl vart auroua. No. 15 restant à la púnioil1ine Q à la concentration de 10 mog/ml.
Exemple
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On dissout 1,4 g d'acide 6-.minopdnioillaniqui dans 17 d'une solution aqueuse molaire de bioarbonato do potassium et 4 ml d'aodtone. La solution obtenue est refroidie Jusqu'à -2- 0 et on y ajoute goutte à goutte .ou. agitation uno solution do 2.04 g de chloruro do 2y(lxathyl-rph6nyl-hydrindbna)oa.rbonyla dans 3 m1 d'acétone.
Après complète addition du réactif, le milieu do faction cet encore maintenu sous agitation pondant doux heuros à tempera- turo ordinaire et il est onsuite purifié par extraction avec de
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1'aodtato do butylo qui dlimine simultanément l'oodtone.
L" solution froide est ajustdo à pH 2,6 avec l'aoide pbo.phriquo à 20 % et extrait, à l'aide de deux portion, de 10 ml d'acétate de butyle, les extraits dans l'acétate de butyle sont rassomblés ; lavés à 3'eau et retraits à pH 6,7 avec uno solution aqueuse
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d'hydroxyde do POta,.dU1h La couche aqucmc out lavée deux foiµ à liethor et le solvant organique :r6dc1uol ont alors 411.' par 6vaporation 8OU5 prossion réduite.
La solution ttquouee .et lyophiliedo pour donner le sol do pot'81um de la 2-(i-odthyl- 5-phtfnyl-hy4rind(înyl)-p<nionUr c( la pureté de 00 produit (dosas* iodomdtriquo) est 95 .
Ce produit inhiba 10 UorogPOPUO Yogon1 var. auroua (ATCC 6"SP) à la concontration dû 1 moa/mi ot le crooooaU3 P-vogonne.vare auroua Not 13 résistant à la pénicilline 0 1 la concentration, do IV nog/Etl.
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IIDeriv4. 6-aminopéniciUani (iue "
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The present invention is useful for a novel ogont ocrai-synthetic antibiotics derived from nooido 6-4minopeyla.
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nick
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Las new compoode according to the prduonto invention are dos derived indeno- ot hydrindeno- oarboxyanido of 6-amino- p (3niciXlaniquo i ilo which can be ttru xapxaontda by the following formula (I)
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in which
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It represents hydrogen or an option pharoaooutically
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accoptable ot
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Y is a squolotto with 3 carbon atoms forming avoo lu nucleus phonyla A an indene or hydr.ndna nucleus, one or the other do or # domiore nuclei which can dventuollomont dtra oubotitud by one or
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several alkyl (lower) and / or aryl radicals.
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Odtama nxrap3.os more particular !! do produced according to the pr 5aonto invontioht on pout oitor loe products represented by the following formulas (il), (111). (IV) ot (v)
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in 1iquolloa 6-APA ypr48onto a residue dlacido é-aainep4nielllattl4Uo do formula
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in which
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M this as defined above and x1 ut X2 which can Mro Identique * or d1tt: on '., 3N pr <J * have ohnoun lhydrogenot a ttlkylo radical (lnt6r.u) or a rndîoal
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aryl.
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The new compounds according to the previous invention show an antibiotic activity of the value v1 ... v1. due to Grum-positive baotêrion including due to bacteria 1 Grm.po8it1f resistant to p & nicil11no. classics like pdnigillïnq G and pdnioillino V.
In the '(iituKtuttt of diseases infootioufoa cabbage the hotaco ot the anîmauxj lot products of the invention can be dmin1.tr4. By ïnj4otîonj by the oxtqrno or oral route using the phrmaQuutiquo. Usuollos forms well known in practice such as for example oomprimdaa , ampoules poudra au3ponnionop solutions suppositories, ointment nt other preparations phai'iaaooutiquws of a6o genrii.
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Although the compounds of the invention are pretreaters used for the treatment of infectious diseases in hospital and animals, they can be used in animal feed additives.
The * ceapo6 <! E according to the prdsonto invention are of ronco prity used under the will of dirty pharoaaoutiquotxnt acceptable potaboi = p calcium $ do 1 a, uminiuta or an orgtinic amine coome an allrlindr, our) aaino p;
sx oxomple tridthyl- anino- or ocmcttt prooainot chloroprocainut N, N 'diboti8yl (5thylino- diamino, H, N-bis- (dGtiyslxoubiity.j-6thy, enadiaaine, Pm6ti, Y1-1,2 diph (înyl-2- hydroxy (ethylauing and other a6m ganret In general, the products produced by the invention are obtained by reaction of 6-aaainapâniailianiquo acid, do pr4fdrenoo in the form of a nqutro ccoat sol) by exoapio lo moderate sol with an agant d'noylation containing gyoupuaont
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ai-avnnt.
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appropriated in where Y this as defined
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As an abundance of incylating agents we can oitor loo chloruroo acidch of general formula
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in which Y is tul that defined oi.vnnt. or don equivalent fonotionnola do con chlorides ootaco action not * example 100 brollurues Ion anhydrides ot lQo Dixto anhydrides.
avoo other * carboxylic aoidoe including Mnooetoya, more particularly. the lower aliphatic ontoron of carbon dioxide.
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When a 4'neldi chloride is employed by oxomple, the reaction can be Styo sohût.6n aoaao follows
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where Y and M are as defined above When one completes by nxociple a taixte anhydride tvee Itouter eonodthyliquo of onrboniquo acid, the Laotian can be coh4 = tiedo oomno <uit
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where Y and X any roof quo defined above.
Certain parsnip Ion oompos6. of the formula Gônittlt (1) whereby one can present an atom of carbon a.ym4ir1qu. in the hydrindeno fragment of their formula 1 Ion compoodu corroopon. dânts which can during uxiotor # or # soft foraoe 480mbren optiq.uoffl nt anti, ros (6pitlGrol with configuration 1'1) "ot 'il" in 1 trawl latiralo) also bion that we optically form active "DI)" t
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The epimero8 pu w tint 4be obtained either initially 49 tièQ8 promibrço optiquomont active * or by optical resolution of the "DI" form, enhancing by methods well known in the field. The following examples * illustrate the present invention.
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we do not limit the scope
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930MU12 1 4 g of 6 ainapdnia.llxniqua acid are dissolved in a 41ang- do 50 ml of a solution of aquuuso molnr, sodium bicarbonate and 30 garlic of dioxano.
The solution obtained is cooled in a bath of jilaodu water and a solution of 4) 2 g of 3-indino-onrbonylo chloride in 10 ml of d3.axane is added dropwise with stirring.
After complete addition of the reagent, 1o reaction medium this onooro agitd laying 2 hoursa and dostia * ordinary temperature ot it is then purified by oxtraotion & the aid of B04to do butylo which 61ioinG eiaultanuaont the dioxano. The cold solution is then adjusted to pH 2.6 with 20 phosphoric acid and first extracted with 40 µl of buyle acetate and then with 10 1111 of 6tBto called butylo. HIM extracts in butyl uadtnta are washed in water at r <5ox treated at pH 616 with an aqueous solution of sodium hydroxide, The aqueous layer is mild once with 4 ether. The residual or1quo out <51iain <5 by evaporating, your pressure is reduced.
The aqueous solution tot lyophilîtdo to give the aadiqur sol of 3-ind4nYl-P-inicillinG- The puroti of 00 produced (doa & go iodacadtriquo) this 93.
Co product inhibits kio% Mtta (ATOC 6538P) 'cut bone, 0.15cg entry,.,
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te chlorura of the 3-indktte-eftrboayle Ó6 o1-avant can 6tro pre * by <5 following the zadthodt Parity by Xnowloog lCuok: and Eldorfield in J. Ure. Oh, #., Read> 77 (1942). The position of the carboxyl group 3 is determined by the MC spectrum.
Example 3 ..
The process described in Example 1 was followed, and the reaction
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4th of 6waxinopuniaixlan3qu0 acid with 4.2 g of 2-indene-carbonyl chloride.
At the end of the operations indicated, the salt is obtained
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sodium of 2-inadnyl-penicillins The purity of this product (dosage 1odom4tr1que) this product inhibits the c99o0U8 UYOltOnos range. & urC \\. 1 (ATCO 6536p) at the oonoontration do 0.9 M6 / & 1 ot 10 Hi2222222Hl rrrH0fl vart auroua. No. 15 remaining in púnioil1ine Q at a concentration of 10 mog / ml.
Example
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1.4 g of 6-.minopdnioillaniqui acid are dissolved in 17 of a molar aqueous solution of potassium bioarbonate and 4 ml of aodtone. The resulting solution is cooled to -2-0 and added dropwise. Or. stirring uno solution of 2.04 g of chloruro do 2y (lxathyl-rph6nyl-hydrindbna) oa.rbonyla in 3 ml of acetone.
After complete addition of the reagent, the reaction medium is still kept under stirring, giving gentle hours to ordinary temperature and is then purified by extraction with
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Aodtato do butylo which simultaneously eliminates the oodtone.
The cold solution is adjusted to pH 2.6 with 20% pbo.phriquo aid and extracted, using two portions, 10 ml of butyl acetate, the extracts in butyl acetate are re-filled; washed with 3 'water and withdrawn to pH 6.7 with an aqueous solution
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of POta hydroxide, .dU1h The aqucmc layer washed two times with liethor and the organic solvent: r6dc1uol then have 411. ' by 6vaporation 8OU5 reduced prossion.
The ttquouee and lyophiliedo solution to give the sol of pot'81um of 2- (i-odthyl-5-phtfnyl-hy4rind (înyl) -p <nionUr c (the purity of 00 product (dosas * iodomdtriquo) is 95.
This product inhibited UorogPOPUO Yogon1 var. auroua (ATCC 6 "SP) at the concentration due 1 moa / mi ot the crooooaU3 P-vogonne.vare auroua Not 13 resistant to penicillin 0 1 concentration, do IV nog / Etl.