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Nouveaux dérivas de l'hydroxygu&nidin* et 1<K pt4p r*tifmf L-
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La présente 1hvention concerne de ncuv M9E 44.1.', dot l'hydNxyguanld1ne de formule générale .
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ainsi que leurs faisµ
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Dans la '4i! (1 As iji#t3 radical phdt*le éventuellement substitut et A reprdsontt une liaison àiâplt ou un radical alcoylén4 droit ou ',i, né ts;
prl PAS plus et 2 atomes de carbone en ligne droite entre le radical At et l'âto#a d'oxygène, et éventuellement substitu4 ptil = etdidal phényle éventuellement substitué* 0 Par radical phényle eventuellozant substîtui$ J4 Ht entendre un -radical, phènyle dont les substituant* peuvent titre choisis dans la liste suivante 8 at=oa d'halo4ènt* radio*=
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alocylej aleoyloxyloi alocylthiot alcanl8ultonyl'j trMtl6<e!' méthyle# d1alcaylsJd.no, d1alcoyl.u1t&fllo,1" cyano et nitre* Selon l'invention, les nouveaux composé de tot18U1.
(ï> peuvent être Préparé$ par action de tout réactif oapabl. 4. trtn** former en un groupe suan1d1no le groupe u1no d'une OXTu11184' tormule gênerait t A?-A-0 NH2 (II) dans laquelle Ar et A sont définis comme prëdeaoent Pour effectuer cette réaction, il *et partlcul1.r...nt avantageux d'utiliser l'une des deux variantes suivantes t 10.
Action sur une oxy&mine de formule générale (11)
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dans laquelle Ar et A sont définis comme précédemment, d'un*
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alcoylisothiourée de formule générale t ,* ,f ' R'.a-C-NH2 (III) *\, : ,' m 'r dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur, tel que
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méthyle ou éthyle, ou, de préférence, d'un de ses sels avec des acides minéraux, tels que chlorhydrates ou sulfatas* On opère avantageusement dans l'eau ou dans un solvant miscible à l'eau,
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tel qu'un alcanol inférieur, h température ordinaire ou mieux à la température d'ébullition du solvant# 2* * A9en, sur uns oayamin. de fomult'44ft4rait (IX), d!ft.i.q.11.
Ar et A sont défait! eent ptê$êêm&m%j U| d*
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f<p<M<< sur un dt Mt *#la "'0 les îoîdtâ mtéravit t4le 4tle les
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chlorhydrates, de la C11.t1atnicll -iî2ncx en quantité tOt.int de la
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quantité 4qu1molécula1r.. Les condition. op4ratol" prft4rtnt1.11.
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sont identiques à celles qui sont mentionné., .ou, 1', .' ( Si l'on utilise l'aicoylifothiourée àt formule générait (III) ou l'oXYIUl11ne de formule générale (II) tout la fora d'un de leurs sels on obtient le sel correspondant du dêrité Jh1dto%1. suanidine de formule (I). Celui-ci peut être trAnsto4 par les
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zéthodos habituelles en base dé fefMule (1).
Les nouveaux compoodi de foraule générale (:) peuvent être transformés en sels d'additiea avec les solde& tiglon des méthodes connues en soie Ainsi Coi sol$ peuvent !$?µ préparé* s par action d'un acide'sur un composé (1) dan. un oltant *ppr prl<, tel qu'un alcool, un éther, une détone$ Iteau; le sol ayant pï'<w oipitt après concentration éventuelle de sa solution dt est "par'
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par filtration ou décantation*
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Les nouveaux composé, de toraulo général (1) et leurs sels présentent des propriété. pharmacologiqutw 1ntér"lante.. ce sont des analgésiques, des ant1-d4pr..,eura, des b40h1quol, des
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anorexigènes et des stimulants do valeur, Certains ont également
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manifesté une bonne activité comme hypotenseurs et antt.1ntlamma- toires$ en particulier anti-oedèmes.
Notaanent la bonsyloxyguanidi. ne présente une activité analgésique et stimulante .p4oial...nt
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marquée.
Les exemples suivants, donné. à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique*
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Eempl.e 1.
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On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution de
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33 g de (chloro-4 benzyloxy)<nnine et 23,2 <: de sulfate de 8-nethyl inothlouree dans un mélange de 250 cm3 d'ethanol et 16e ça d'eau* Après refroidissement, on concentre la liqueur reecticnnelle & sec sous environ 20 sa! de mercure. On triture le résidu ortttellisd avec 330 cm 3 d'th.rj on filtre et on sèche h la \8m)iratu,. ordio naire tous environ 20 ma de mercure# On obtient ainsi 35,5 g de Ultate de (Ohlo *4 btntyloxy) guanidtnt$ répondant & la formule brut.
(C,H100H,Cl), 804H, qui, prit rtori.,*111..tion dans l'bout le prstntw .oy, 11 tont 4'un. poudre cristalline blanche fondant à 136-153* La (ehloro,*4 behtyloxy)e1ne de départ (P Bi6 *| $9*) est preparèo selon HEKAY et collé Cana J. Chem. aï 34) (I960).
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on ehauffw à reflux ptn4an, 7 heures 1ft..olUiiCft de 21 de (djohloro.3 4 bênzyloxy) gaine t 12#2 4 de sulfate de Swxéthyl. isothiourée dans un mélange de 130 sa àféth&noî. et 90 OS3 d'eau Aprés ?<tfï'oidi t<M8Mt on traite comme 1 xeepi* le On obtient 21,8 g de sulfate de (41ohloro..',.
blnlyloX7) guanidine répondant à la formule brute (C8ON,C12)2' G04B2 qui après recristallisation dans 'eau, se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 204-205 ,
La (dichloro-3,4 benzyloxy)amine de départ (P.E.0,1 =
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79-804) est obtenue selon McKAY et coll., Cano J. Chem, 21, 343 (1960).
Exemple. 1.
On chauffe à reflux pendant 22 heures une solution de 3,3 g de (phényl-1 propyloxy)amine et 2,8 g de sulfate de $-méthyle isothiourée dans un mélange de 25 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'eau, Apres refroidissement, on concentre la liqueur réactionnelle à sec sous environ 20 mm de mercure. On dissout le résidu amorphe dans 100 cm d'eau, puis on lave la solution obtenue avec 2 fois 30 cm3 d'éther et on concentre de nouveau à sec sous pression réduite. On recristallise deux fois le résidu obtenu dans l'eau. on obtient ainsi 3 g de sulfate de (phényl-1 propyloxy)guanidine,
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répondant à la formule brute(C10H1,03)2' S04R2' sous force d'une poudre cristalline blanche tondant à 1250 environ.
La (phdnyl-1 ppopyloxy)aminé de départ (± 1 q og * 616) bot préparée par hydrolyse du (phényl-1 propyloxy) Méthane par la potasse en solution toopropanolîçue aqueuse pendant 4 heures k reflet &t (phdnylol propyloxy) urîthêne (P4±#C$07 s 111-110') Ott obtenu par 9ond m*tion du chloruré de phdnylol propylt (P*tèll m 170166) sur le gel de sodium de l'hydromrdthant dans le dioëthyltormamide à 100..
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On chauffa à reflux pendant 23 heurta un..o1ut1ca' do 10,2 C de benzhydl1loxYUlin, et 6,4 1 de sulfate do S*sétftf4 \ Isothicurde dans un mélange de 100 ça d'éthanol et 7C1 c # 4/ tau Après refroidie &ant, on traite oo# à 1-lex ople I* i -'*)'?*-#' On obtient après recr1.tal11sati,<'Jn don# 1-*dtbanol-o 4,5 g de sulfate de b4tn%hydryloxycua.n1d1n.. répondant .. 1*" l'ormule brute (C.u.HlO}{3)" 80, sous forme d'une poudre---, o cr1IJtal11ne blanche, fondant à 165* environ.
La b@Mhydryloxytj6ine de départ (F B 0 - , * XkkmïM*) ait préparât par hydrolyse du -btnhydr110x1Phtal1a14. par l'hydrate d'hydru,1n..n excês dans 1* 11dt.hylrof1alJlJ.d. 1 60*t I.< lf-bftty4rylox,phula14. (P#t4 a 16'1-168-) .. tbttnu par condensation du bromure de btnahydty18 tut le H*hyar6Xîrphtiiil*id* dans le d1ta4tnyltorllu1â . 700 #m prisonot de VJ.4\hflUWtt, On chauffe à reflux pendant 20 haut** =0 JOlvt1.on et 13,2 1 de (methoxy&4 benz11ox1)am1n..t 905 g de tullitt de S...môthy11f1oth1oure dans un 4lang t4o 100 es 4-'tnanol et 70 cm d'aau.
Aprèt rotroid1".nt on traite co=* à 1,..-.pl. 3* On obtient, apràs recristallisation dans l'.tu, Il 9 de sulfate de (méthoxY-4 beru:yloxy)cuan1d1ne, rdgondant à la formule brute (C9H130H3)2 , 8O,H, tous forte d'une poudre cristalline blanche fondant à 8S-9O-, La (méthoX)"-4 Den%11oxy)am1n. dé départ (P*X#o 0 15 98-99 ) est décrite sous forma de chlorhydrate par KWt/U-28 et collé J. Chea. Soc. j,262, 3,915.
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Exemple. 6,
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On chauffe à reflux pendant 22 ham'M un* solution dit 25 1 de (phényl-2 thoxy) aminé et 22,8 g de sulfate de a--'ib11- lsothiourde dans un mélange de 200 ça d'éthanol et 230 ear ' d'eau. Après refroidissement, on trait* cQ=e k 11.1. 3#
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On obtient, après recr1.talllsat1on dans l'..Ut 0#3
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de sulfate de (phnY'1-2 éthoxy)guanidine répondant la formule brute (C9H130N,>2 , S04B;:, sous forme d'une poudre cristalline blanche tondant à 1OO-11O0.. :'/ La (phnyl-2 èthoxy)amine de départ (P"E.S- 94"97*) est préparée selon XAJOR <i% coll. J. Ked. Pherm. Chem. !. '1 (1961,
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Exemple, 7. On chauffe reflux pendant 20 heures une solution de
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13,7 g de (eyano-4 bentyloxy) amine et 10,3 g de sulfate de 8-méthyl-isothiourée dans 100 cm' dbéthanol et 75 =3 d'eau.
Après refroidissement, la pate visqueuse qui apparaît au coure du
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chauffage cristallise; on filtre les cristaux, on les lave avec de l'eau et on sèche à la température ordinaire sous environ 20 sa! de Mercure.'
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on obtîtnt ainsi 1" 8 de sulfate de (oy&no 4 ben-11oxy)guan1dint, répondant à la formule bruit (c,al00N4); S04H qui. apr'. deux r.cr1.\.11iftatonl dans IPtat4gé présente sous la forme d'une poudre cristalline blanohe fendant & 1'6.2'8-.
La (cyano-4 benz1loxy)amtne de départ (P." . 86-87*) est préparée par hydrolyse du 9-(cyanc-4 bel11cX7'phtal1mide par l'hydrate d'hydrazine en excès dans le d1m'thyltoi. 1 70-7'.L¯" Le N .(cyano-4 bentyloxy)phtalimide (P.,.. 19-200.) est obtenu par condensation du bromure de cyano-4 benzyle sur le 0-hydroxy phtalimide dans le dimêthylfcrmamide à 706 en présence'de tri. éthylaminé.
Eeiap.l.e,, ,$, ,
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On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution de
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21#1 g de (fluoro-4 benJ:yloxy)em1ne et 18,8 , de sulfate de S-méthy11loth1ourée dans un mélange de 180 em3 d'4th!.nol et 135 cm 3 d'eau. Après refroidissement on traite comme à l'exemple 3.
On obtient, après recr18ta1l188t1o dans l'dthanol, . , 15e7 g de sulfate de (fluoro-4 benzyloxy)guanidineg répondant à la formule brute (CaRIOON3F)2 , 804BJ sous forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 158.160**
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La (tluoro-4 benl11oxy)atùne de dopera (PtB Q 211 .
66-67*) est préparée par hydrolyse du (flUorc-4 ben%YIQXY) uréthane par la potasse isopropanolique aqueux 1 reflux. Le , . tluot9o....J., bonsyloxy)uréthane (PF. * 43-44.) est obtenu par con- densation du chlorure de fluoro-4 benzyle sur le dérive' sodé de , l'hydroxyuréthane dans l'isopropanol à reflux.
.E?cemp.le...S.
On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution de . -4,30 g de (méthyl-4 benzyloxy) amine et 3,86 g de sulfate de S-méthyl loothïourée dans un mélange de 37 cm 3 ds6thanoi et 28 com d'eau. Après refroidissement on traite comme .;1'exemp18 3 On obtient après recristallisation dans l'éthanol 3l7 t de sulfate de (lIIéthyl-4 benzyloxy)guanidine répondant 4 la formule brute (c9"13"'3)2 S04H2' sous forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 157-158 .
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La (méthyl-4 benzyloxy)amine de départ (tl.l0 . 96-97-) est décrite par MAMALIS et collé# J. Choit $cos 1!éQ. 229 On chauffe A reflux pendant 24 heu-ros une solution de 12 g de (phdnyl-1 'ihoxy)amint et U 4 de etiltottu de ioadthylo ifiothlour1 dans un mélange de 100 ear d"th.nol .,'.0 Il' tiptout Après refroidissement on traite comme à l'.x.pl. Jo tê On obtient après deux recristalliutiona dans l'eau 7 1 de sulfate de (phényl-1 éthoxy) guan1dine répondant. la fcMiu3.t (C9il 13ON 3)2# S04il2.f tous forme d'une poudre cristallin* blanche fondant à 152-154** La (phényl-1 dthoxy)amine de départ (?Xslo 0 89.90*) est décrite par NICOLAUS et coll., Helv. et 1381 (1962).
SSfiffiRiâJSsl
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On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution
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de 10,7 g de (triméthoxy-3$4#5 benjcyloxy) aminé et 6$3 g de sulfate de S-mthy11soth1ourée dans un mélange de 80 com d'ethanol et de
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60 cm3 d'eau. Après refroidissement on traite comme 1 1* exemple 3# On obtient après deux recristailisations dans le méthanol 5,8 g de sulfate de (trîméthoxy-3p4 5 beMyloxy)gusn1d1ne, répondant à la formule brute (C1IR704N.3)2 J 604}t2' sous forme, d'une poudre cristalline blanche fondant à 188-199** La (triméthoxy-3e4p5 ben!!ylcxy)a!0ine de départ (P*P# 55-560) est préparée par hydrolyse du H-(t?isaltho3cy-3,4 5 benzylozy) phtalimide par l'hydrate d'hdrazine en excès dans le dimdthyl- formamide à 70".
Le N-(tr1méthoxy-,,4,5 bensyloxy)phtallmide (P.F. = 140-142*) est obtenu par condensation du chlorure de trîm6thoxy-3.4,5 benzyle sur le N-hydro1yphtal1mlde dans le if , 1 d1méthyltormamide à 700 en présence de trîéthylamine,
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Exemple %2., '
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On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de /'" 67,6 g de benzyloxyamine et de é9#5 g de sulfate de 0-méthyl toothlourd4 dans un mélange de 250 OU3 éPeau et 25e OM3 ds6thanols'', Après refroidissement, on concentre la liqueur réactionnelle à 000# sous environ 20 sur Hg.
On dissout le résidu dans 750 car d'eau, puis on lave la solution obtenue avec 3 fait a50 am3 4#éther et en concentre de nouveau 1 sec tout pression '4U±t't On ?4*Ptotal* lise 2 fois de suite le résidu obtenu dans 1"Í1'!.M01) on d1i.fI\Ínant , par filtration un léger insoluble t on obtient ainsi 73 g de benzylôxyguanidine$ sulfate répondant à la formule brute (CaHI10N,)2' ,604M2' sou. forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 128-129'< i On dissout 28$4 g du sulfate prudent dans 300 com de méthanol et on ajoute vers 150 une solution de 3#78 g de
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sodium dans 100 cm de méthanol.
On sépare par filtration le
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sulfate de sodium et on concentre le filtrat mèthanolique à sec
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sous environ 20 mm Hg; après recristallisation de la base réai-
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duelle dans 200 cm 3 d'eau, on obtient 13,2 g de benzyloxyguanidino sous forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 106-1070, ''
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'éxtrmi,ra de départ 3.nrhyr' : '.1 ' S 86<'230* est préparée par traitement du bonr,)iydrox ttt de- bontylo par une solution ünu., dptoi4o chlorhydriquop *lon Ps t.ltAr3 et eoU., Jt Ch*14 sots Pl 229 (1960)# lty-ffWPJJji,ul>il* % * f On chauffas reflUX pendeht 8 h4Ureo Une lôluliem at 8 de (nitro-4 bentylexMM et 94? < de oultatt de tri,ih3aart dans un mélange de 16 en) dt et fi mi djeaue Au cours du 'rni9,rnnx lm liqueur rdaotlomoll* cristallise ftbondanmtnt.
On filtre lois cristaux, On lot livet avec un pou dj6thno bt3 et on les sécht à la t ffip4r*tttr# ordinaire Noue environ 20 mr3 üg. On obtient ainsi 6,5 g de (nitro*4
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ben yloxy)cuan1d1ne, sulfate, rêponô&nt la ferait brute (eau 1003N4)2 S04H21 qui âPp9S .criltAlliJ.t1on dont l',au, se
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présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche tondant..
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247-248 , La (nitro-4 benzYloxy)m1n. nécessaire (Pet. 53 $4*| , chlorhydrate ! 1 P.F. 190-1960) est préparée par eh uff*ft à reflux du benthydroxamate de nitro-4 benzyle avec un* solution dthanolique d'acide chlorhydrique à 6 % pendant 20 minute., gîr analogie avec la préparation de la ben&yloxram1ne, Le beïhydra" xamate de nitro-4 benzyle (oF.
163-164*) est obtern par condensation du chlorure de nitro-4 benzyle sur le bonthydro**
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. xamate de sodium dans l'éthanol à reflux.
Les dérivés de l'hydroxyguanidine de formule CI) jouissant d'une activité pharmacologique intéressant* peuvent être
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utilisée comme adicanent .
En particulier ils peuvent être ut111,4. coaae anale..
.1que., antidëpresseurs, bêchiquesp anor.x1gne., atinuantes Certains d'entre eux présentent également une bom activité come hypotenseurs ot anbijntlemmatotres et en particulier toasme mil*
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oedème$*
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Particulièrement intéftsiifltê it 1 fc*niyi9>Iiiinidint h
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dont les propriété* analgésique et stimulante atidlpfftaitt '-* es font un médicament de choix dans le traitement des émto allan- oolïquoo# des dépressions et des algies de tout ordre Les dérivés de formule (t) peuvent être utillode 00...
produite actifs dans des composition! lôd1oamenttu...., o.1...'1, ciome telles# font partit de 1* Invention* Ce? compositions qui peuvent être mises foui toute.
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formée pharmaceutique* comprennent au moins un dérivé de formul. (I)p en association avec tout produit actif ou inerte compatible physiquement chimiquement et pharMacodynam1quemtnt.
Pour l'emploi thérapeutique il est fait usage de cet ' nouveaux composas, soit & l'état de base, soit à l'état de gels
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doaddîtionipharmacoutiquement acceptables, c'est-à-dir* non, toxiques aU doses d'utilisation. * ;
, Y' - tomme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement (tel$ que ies peuvent être sulfates# nitrate$ phosphatés) ou '# ' (tels que les chlorhydrate, sulfates, nitrate, phosphates) ou organiques (tels que les acétate, propionate, succinates benzoate,
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lumaratesg maldateo$ théophylline-acétate, salicylate, phénol- phtalinate, méthylène bis-P'-oxyuaphtoates) ou des dérives de '-' substitution de ces acides.
Les compositions médicinales peuvent contenir le ' dérivé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition a, l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage; ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. '
Les compositions solides pour administration orale les plus fréquentes sont les comprimes, les pilules, les poudres ou le* granulés. Dans ces compositions, le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que le saccharose, le lactose '
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ou l'amidon.
Ces compositions peuvent dgalement oompfen4'. de$ .u.bltanOt8 autres que les 4U,\W\tl, par exemple un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium,
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Les compositions liquides pour administration orale les plus fréquentes sont les émulsions pharmaceutiquement accepta- blés, les solutions, les suspensions, les sirops et les élixirs , .contenant des diluants inertes, tels que l'eau ou l'huile de \' paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des ; substances autres que les diluants, par exemple des produits \ mouillants, produits sucrants eu parfums.
Les compositions suivant 'invention pour administration patenterait peuvent tire des solutions stériles squeuses ou non :. aqueuses, des suspension ou des émulsions. Coma* solvant ou véhiculât on peut employer le propylène glycol, le polyéthylène \ glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'oU.., et les esters organiques injectables, par exemple l'oldate d'éthyle.
Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiante et dispersants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la compo- sition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage*
Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre Milieu stérile injectable,
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que du beurre de cacao.
Les doses à utiliser dépendant de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement ! par voie orale, elles sont généralement comprises entre 20 mg et
200 mg de produit actif par jour pour un adulte,
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition pharmaceutique selon l'invention;
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On prépare selon les méthodes habituelles des comprimai
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ayant la composition suivante ; /#:'"#*- 'X/ïlv---'-,1'- Benzyloxygnanidine, sulfate .,,......,'/''. 13 mg'V';.':'.
Amidon #MMMHMMHMIMHMHM* 102 B.\-!.,'.'.' Silice Cicak4,1.6afÎ' r S ? i i p ! r ! 1 1 ! II t r i 3 f %S '?*#:#*' " Stéarate dw il'nti7 r;, # * ## 11 * * * m * # # à- ag ',-U; -"K '# ' " Pour 1 oooptiod *-;# 'v4'â"VÏ''; R 9 V Fi N 01 c à T o x i -'# #' .'.., ,..ï'' '; ',ss',,'..' ,';1.
.. ,# #: \-gz?<$Xïi'M zizi l0 * a) Les nouveaux dérives de .riycuaia r:a:;.'j, .répondant à la formule générale ;/ 'M/à0Wnff
EMI12.2
Dans laquelle Ar représente un radical phénol éven- tuellement substitué et A représente une liaison simple où un radical alcoylène droit ou ramifié, ne comportant pas plus de 2 atomes de carbone en ligne droite entre le radical Ar et l'atome d'oxygène, et éventuellement substitué par un radical phényle éventuellement substitua.
EMI12.3
b) Les sels d'addition des composés selon a) #<-## #' '<< \#> 2" - Procède de préparation des dérivés selon 10 #'' -'V;
." ? par action sur une oxyamine de formule générale
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Ar-A-0-NH2 ##'/ dans laquelle Ar et A sont définis comme sous 3 - d'une t.aryL. , isothiourée de formule générale:
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dans laquelle R* représente un radical alcoyie inférieur/ t, -w transformation éventuelle du produit obtenu en base ou en aelz '/ ' d'addition avec les goide$4 J ' . .-,'-. '' '-.'
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',' 3". Procédé d, prdparat1on4G' dériver de l'hydroxy- /: tuaoidine selon par action sur un$ oane d formule g4n±rale s ''\ .'#''¯ ' .¯.'/ .
Ar*A G-HH2 ... -- :: #"'#¯ -; dans laquelle Ar et A sont défini* comme bous 1 - employée tous forme de base ou de 8el,de la cyanamide et franc-; formation éventuelle du produit obtenu en base ou en seld'addi- tion avec les acides
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40. Des compositions à activité analgésique, anti- dépressive, bachique, anorexigène, stimulante, hypotensive et anti-inflammatoire renfermant au moins un des 'dérivés selon 1*/