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Publication number: BE637363A
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Description


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  Nouveaux médicaments et procédé pour leur préparation. 



   La présente invention est relative à de nou- veaux médicaments solides pour l'administration par voie perorale, en particulier de substances hautement actives, ainsi   qu'à   une assise médicamenteuse d'un nouveau genre et à leur préparation. 



   Il est connu que les médicaments agissant par voie orale ne peuvent être administrés comme tels, c'est- à-dire sans adjonction de substances de support et de substances auxiliaires, que dans des cas extrêmement   rare..   



  En conséquence, ils sont la plupart du temps administrés dans des capsules, des dragées ou des comprimés. La pré- paration de telles formes médicamenteuses est cependant la plupart du temps une affaire bien compliquée, du fait que sans tenir aucun compte des opérations purement tech- niques, on doit pour chaque substance active   examiner à   nouveau la formation des comprimés, des dragées, etc..., et qu'on doit à nouveau chaque fois adapter à la subs- tance active et aux formes médicamenteuses choisies la 

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 nature et la quantité des substances accompagnatrices et des substances de support. 



   Il est en outre connu d'utiliser on chirurgie ou pour le traitement des plaies des tampons, des bouchons ou des compresses à effet hémostatique, par exemple cons- tituée par des éponges d'un dérivé de la fibrine et de la cellulose, ou par un alginate ou d'autres fibres ren- fermant des agents curatifs ou désinfectants déterminés, comme la thrombine, des huiles bactéricides ou fongicides, 
Il est en outre connu qu'on a utilisé des pa- piers comme supports pour des désinfectants, en particu- lier pour la préparation de formes de réserve d'agents désinfectants, tandis qu'on a apporté les substances dé- sinfectantes sur le papier ou qu'on a ajouté déjà les- dites substances aux pâtes servant à fabriquer lesdits papiers. 



   On a maintenant trouvé qu'on peut éviter les difficultés de formulation des comprimés, etc..., et leurs inconvénients, lorsqu'on incorpore les substances actives dans un papier constitué par des fibres inertes du point de vue physiologique et gustatif et, si on le désire, par un liant soluble dans l'eau qui est également inerte du point de vue,physiologique et gustatif. 



   Les papiers conformes à l'invention sont cons- titués par un feutre de fibres assez grossières, par exem- ple à base d'un alginate comme l'alginate de sodium ou l'alginate d'ammonium, en particulier à partir de dérivés de la cellulose comme la méthyl-cellulose,   l'éthyl-cellu-   lose, la méthyl-éthyl-cellulose, la méthoxy-éthyl-cellu- lose,   l'éthoxy-éthyl-cellulose,   des   carboxy-méthyl-cellu-   

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 loses telles que, par exemple, la méthyl-carbox7méthyl- cellulose ou 1' hyl-carbox,ymétYiyl.ceilul.ose, le citrate de cellulose, la aulfom6thyl-cellulose, la su1to-'tbl-oe11u- lose, le sulfate de cellulose, le phosphate de cellulose la fibrine et ses dérivés, et en particulier par de la cellulose proprement dite,

   obtenue par exemple à partir de bois et présentant encore une structure fibreuse.Ces fibres qui doivent posséder une longueur de l'ordre de un à 5 mm, en particulier de 2 à 3 mm, doivent être   suffisam-   ment feutrées pour pouvoir être travaillées pour donner une masse de papier solide. Le feutre doit toutefois, pour autant qu'il ne soit pas soluble dans l'eau, pou- voir être facilement décomposé dans l'eau en fibres   élé-     mentaires.   



   Comme liants, on peut utiliser les   mises   subs- tances, pour autant qu'elles soient solubles dans l'eau et qu'elles soient finement divisées. En outre,on peut utiliser de l'amidon, de la gélatine, de l'acétate de polyvinyl-pyrrolidone, des laques solubles dans l'eau et des substances synthétiques, en particulier des sels so- lubles dans l'eau de la   carboxyméthyl-cellulose,   comme la carboxyméthyl-cellulose sodique ou des mélanges de telles substances. Ces liants oonfèrent au feutre une consistance analogue à celle du papier, par exemple une surface lisse et brillante, et agissent en même temps comme agents d'éclatement provoquant une décomposition immédiate du papier dans l'eau. 



   La fabrication des papiers a lieu d'une maniè- re usuelle, par exemple en mettant les fibres en suspen- sion dans un milieu liquide convenable ne dissolvant pas 

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 les fibres, en ajoutant éventuellement des liants, en étalant la pâte à papier obtenue sur une surface lisse, en éliminant le milieu liquide et en séchant la masse, par exemple par pressage ou suspension des papiers obtenus. 



   Un papier particulièrement approprié suivant l'invention est obtenu en mélangeant bien une solution 
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 aqueuse de carboxyméthyl-cellulose sodique faiblement    visqueuse avec des fibres de cellulose sèches et avec   de la poudre de cellulose humide gonflée dans de l'eau, puis en étalant la masse obtenue et en la séchant. 



   La nouvelle forme d'application cet appropriée pour tout médicament agissant par voie orale ; toutefois, on utilise de préférence des substances hautement actives agissant par voie orale, qui sont administrées dans des quantités allant jusqu'à 150 mg, de préférence jusqu'à 50 mg, en premier lieu jusqu'à 10 mg par dose, par exem- 
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 ple du 1,1-dioxyde de 3-cyclopentylméthyl-6-chloro-7- sulfamy.-3,4--dihydro-1,2,4-'benzathiadiazine, du bromomé- thylate du phénylcyclohexyloxy-acétate de diéthylamino- éthyle, du chlorhydrate de phényl-(a-pipéridyl)-ae6tate de méthyle, de   l'heptaméthylène-imino-éthylguanidine,   ou des hormones comme la lutocycline, la cortisone, l'hydro- cortisone, la prednisone, la déxamétasone, l'aldostérone, ou des alcaloïdes comme la réserpine ou la syringopine. 



   Les médicaments peuvent être apportés d'une manière quelconque sur le papier.   C'est   ainsi qu'on peut, par exemple, apporter goutte-à-goutte sur la feuille, par exemple avec une pompe doseuse, les médicaments dans une solution convenable, le cas échéant conjointement avec 

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 un solubilisant, à des intervalles appropries, ou bien qu'on peut les apporter par pulvérisation. On peut   cepen.   dant aussi ajouter déjà des substances actives lors de la préparation de la pâte à papier, ou bien faire passer le papier à un rythme convenable à travers une solution du médicament, puis le sécher. 



   Le papier imprégné avec la substance active peut ensuit? être amené, par exemple par découpe, rainu- rage ou perforation, sous la forme convenant à l'applica- tion d'une dose déterminée de substance active, par exem- ple sous une forme analogue à celle d'une planche de tins- bres-poste comme illustré sur la fig.

   1 du dessin annexé, chaque unité à séparer renfermant la quantité nécessaire de substance active, par exemple 0,1 mg ou 0,25   mg   de   "Serpasil"   par centimètre carré, 5 mg d'anhydro-hydroxy- progestérone par centimètre carré,   etc...   Les nouveaux médicaments peuvent aussi se présenter sous une autre forme, par exemple sous la forme de plaquettes rondes ou de petites tiges pouvant être liées entre elles, comme cela est également illustré, respectivement, sur les   fiu 2   et 3 du dessin annexé. 



   Etant donné que l'épaisseur de la feuille est de préférence de 0,5 à   3,0   mm, en particulier de l'ordre de 2,0 mm, ces formes peuvent être facilement séparées en les doses élémentaires. Elles peuvent aussi être as- semblées en plusieurs feuilles sous la forme de carnets et elles offrent alors l'avantage de prendre peu de pla- ce et   d'être   faciles à conserver. 



   Les médicaments conformes à   l'invention   peuvent aussi être protégés en surface par des laques. En utili- 

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 sant des laques qui sont, pur exemple, insolubles dans l'estomac et ne sont solubles   que   dans l'intestin, on peut aussi fixer le lieu d'action des substances actives. 



   Il est également possible, pour   obtenir 'des   préparations combinées ou des préparations ayant un effet "retard", de relier simultanément entre eux plusieurs papiers renfer- mant des substances actives identiques ou différentes, par exemple par compression ou par collage. C'est ainsi qu'on peut   @tiliser   pour l'adhésif, par exemple des subs- tances insolubles dans le suc gastrique, telles que des résines ou des laques, etc..., tandis qu'après une dose de départ, la couche moyenne n'est par exemple ensuite résorbée que dans l'intestin.Les nouveaux médicaments peuvent également contenir des substances améliorant le goût. 



   D'autres caractéristiques et avantages de l'in- vention   rassortiront   plus en   Jetai    des   exemples non- limitatifs qui suivant, dans   lesquels   les températures sont indiquées en degrés  centigrades.   



   EXEMPLE 1 
Dans 200 parties en volume d'eau, on introduit 
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 10 parties en poids d'une cara:;nc,vméthyl-cellulose sodi- que faiblement visqueuse. On a ci te mécaniquement à la température ambiante jusqu'à ce que tout soit dissous et qu'il se soit formé un sirop épais. On introduit ensuite 8 parties en poids de fibres grossières sèches d'une Ion  gueur de 2 à 3 mm environ et agite de manière intensive jusqu'à ce que ces fibres soient décomposées et qu'on soit en présence d'une bouillie uniforme.

   On ajoute en- suite 100 parties en poids de poudre de cellulose (par exemple   "Genuin-Whatmann",   par exemple de la "Aschless 

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   Powder"   préparée chimiquement au degré Standard) obtenue en mettant en suspension dans 2000parties en volume d'eau, en laissant gonfler pendant une nuit et en essorant, puis' pétrit vigoureusement cette masse pendant   un   certain temps, ce qui fait qu'on obtient une bouillie semi-pâteuse légè- rement collante. On recouvre cette dernière avec 2.000 parties en volume de méthanol et agite avec un agitateur en verre ou un fouet pour répartir uniformément.

   On homo- généise le mélange mécaniquement à une vitesse d'agita- tion élevée, puis apporte chaque fois 550 cm du mélange ainsi obtenu sur un entonnoir filtrant de 30 cm qui ren- ferme une assise en tissu ou une assise filtrante. Après répartition uniforme, on sépare le solvant par essorage, puis lisse la surface de la couche. Pour sécher, on as- pire à travers de l'air pendant plusieurs heures et sé- pare des assises filtrantes la plaque de papier finie d'une épaisseur de 2 mm environ. 



   Les fibres grossières utilisées dans cet exem- ple sont obtenues comme suit : 
On déchire en petits morceaux 20 filtres ronds d'un diamètre de 12,5 cm, répondant par exemple à la ré-   férence N    5. 892 de la Société dite :Schleider und Schüll A.G., met en suspension dans un litre d'eau et agite méca- niquement pendant une heure. On homogénéise ensuite pen- dant 30 secondes la suspension ainsi obtenue, la verse sur une assise en toile et sépare l'eau par essorage. On suspend ensuite le gâteau de filtration jusqu'à siccité complète. 



   Le papier ainsi obtenu est découpé en petites feuilles de 8 x 10 cm, et ces dernières sont perforées à 

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 des intervalles de 2 cm chaque foie. A   l'aide   d'une pom- pe doseuse, on ajoute goutte-à-goutte, en solution ohloro- formique, un milligramme de réserpine sur les différents tronçons, puis sèche la feuille. 



   EXEMPLE 2 
Les petites feuilles de papier perforées qui sont obtenues suivant l'exemple 1 sont arrosées avec une solution acétonique de bromométhylate de phényl-cyclo- hexyloxy-acétate de diéthylamino-éthyle, de manière que la grande surface de 80 cm2, qui est subdivisée en 20 champs de 2 x 2 cm, renferme 100 mg de la substance ac- tive. 



   EXEMPLE 3 
Le papier obtenu suivant l'exemple 1 est décou- pé suivant l'esquisse illustrée à la fig. 4. Sur chacune des plaquettes ainsi formées, on ajoute, à l'aide d'une pompe doseuse, 5 mg de chlorhydrate de phényl-(Ó-pipéridyl). acétate de méthyle en solution dans du méthanol. 



   EXEMPLE 4 
Dans 200 parties en volume d'eau, on introduit 10 parties en poids d'une carboxyméthyl-cellulose sodique faiblement visqueuse. On agite mécaniquement à la tempé- rature ambiante, jusqu'à ce que tout soit dissous et qu'il se soit formé un sirop épais. On introduit ensuite 8 par- ties en poids de fibres grossières sèches d'une longueur approximative de 2 à 3 mm et agite de manière intensive jusqu'à ce que lesdites fibres soient décomposées et 

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 qu'on soit en présence d'une bouillie uniforme.

   On ajou- te ensuite   100   parties en poids de citrate de cellulose obtenu en mettant en suspension dans 2. 000 parties en volume d'eau, en laissant gonfler pendant une nuit et en essorant, puis malaxe vigoureusement la masse pendant un certain temps, ce qui fait qu'il se forme une bouillie semi-pâteuse,légèrement collante. On recouvre cette der- nière   avec 2.000   parties en volume de méthanol et agite avec un agitateur en verre ou un fouet pour répartir uni-   formément.   On homogénéise le mélange mécaniquement à une vitesse   d'agitation   élevée,, puis apporte chaque fois 550 cm3 du   mélange   ainsi obtenu sur un entonnoir filtrant de 30 cm   renfermant   une assise en tissu ou une assise filtrante.

   Après répartition uniforme, on sépare le sol-   visât   par essorage et lisse la surface de la couche. Pour le sécbage,on aspire à   travers   de l'air pendant plusieurs   heure?   et détache des assises filtrantes la plaque de pa- ples finie   4 'une   épaisseur   de 2   mm environ. 



   Les fibres grossières utilisées sont obtenues 'une   manière   analogue à l'exemple 1. 



   On découpe le papier ainsi obtenu en petite. 



    @euilles     de 5 x   10 cm que l'on perfore à des intervalles d'un   centimètre   chaque fois.   Avec   une pompe   doseuse,   on 
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 ajouta outt-e-à-gutlQ tzar les différents tronçons 100 mg de 1.1At;h,y lamid0 de L'acide pyri.ine"-c&.rboX;:Yl1que en   @   solution dans de l'éthanol, puis sèche la feuille. 

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EXEMPLE 5 Dans 200 parties en volume d'eau, on introduit 
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 10 parties en poids d'une carboxyméthyl-cellulose sodique faiblement visqueuse. On agite mécaniquement à la tempé- rature ambiante jusqu'à ce que tout soit dissous et qu'il se soit formé un sirop épais.

   On introduit ensuite 8 par- ties en poids de fibres grossières sèches d'une longueur   approximative   de   2 à 3   mm, puis agite de manière inten- sive jusqu'à ce que lesdites fibres soient décomposées et qu'on soit en présence d'une bouillie uniforme. On ajoute ensuite 100 parties en poids de phosphate de cellu- lose, obtenu en mettant en suspension dans 2.000 parties en volume d'eau, en laissant gonfler pendant une nuit et en séparant par essorage, puis malaxe vigoureusement la mas- se pendant un certain temps, ce qui fait qu'il se forme une bouillie semi-pâteuse, légèrement collante. On re- couvre cette dernière avec 2.000 parties en volume de mé- thanol et ngite avec un agitateur en verre ou un fouet pour obtenir une répartition uniforme.

   On homogénéise mé- caniquement le mélange   à   une vitesse d'agitation élevée et apporte chaque fois 550 cm3 du mélange ainsi obtenu sur un entonnoir filtrant de 30 cm renfermant une assise en tissu   ou   une assise filtrante. Après répartition uni- forme, on sépare le solvant par essorage et lisse la sur- face de la couche. Pour sécher, on aspire à travers de l'air pendant plusieurs heures et sépare des assises fil- trantes la plaque de papier finie d'une épaisseur de 2 mm environ. 



   Les fibres grossières utilisées sont obtenues 

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 d'une manière analogue à l'exemple 1. 



   Le papier ainsi obtenu est découpé en petites feuilles de 5 x 10 cm et ces dernières sont perforées à des intervalles d'un centimètre chaque fois. Avec une pompe doseuse, on ajoute goutte-à-goutte sur les diffé- rents tronçons 100 mg de diéthylamide de l'acide pyridine-   @-carboxylique   en solution dans de l'éthanol, puis sèche la feuille.

Claims

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R e v e n d i e a t i o n s .

I. A titre de produits industriels nouveaux, de nouveaux médicaments solides pour l'administration par voie perorale, remarquables, notamment, par les caracté- ristiques suivantes considérées séparément ou en combi- naison 1) Ils renferment les substances actives incor- porées dans un papier constitué par des fibres inertes du point de vue physiologique et gustatif et, si on le dé- sire, par un liant soluble dans l'eau qui est également inerte du point de vue physiologique et gustatif.

2) Les fibres possèdent une longueur de l'ordre de un à 5 mm.

3) Ils renferment des fibres constituées par des dérivés de la cellulose.

4) Ils renferment des fibres de cellulose.

5) Ils renferment, comme liant soluble dans l'eau, de la carboxyméthyl-celluloae sodique.

6) Ils renferment, comme liant soluble dans EMI12.2 l'eau, un mélange de carboxyméthyl-cellulose sodique et @ de cellulose.

7) Ils renferment, comme liant soluble dans l'eau, un mélange de carboxyméthyl-cellulose sodique et de citrate de cellulose.

8) Ils renferment, comme liant soluble dans EMI12.3 l'eau, un mélange de carbofflèthylmoellulose sadique et de phosphate de cellulose.

II. Un procédé de fabrication de nouveaux médi- <Desc/Clms Page number 13> caments solides destinés à être administrés par voie perorale, ledit procédé étant remarquable, notamment, par les caractéristiques suivantes considérées séparément, ou en combinaison : .

9) On incorpore les substances actives dans un papier constitué par des fibres inertes du point de vue physiologique et gustatif et, si on le désire, par un liant soluble dans l'eau qui est également inerte du point de vue physiologique et gustatif.

10) On utilise un papier renfermant des fibres d'une longueur de un à 5 mm environ.

11) On utilise un papier renfermant des fibres constituées par des dérivés de la cellulose.

12) On utilise un papier renfermant des fibres de cellulose.

13) On utilise un papier renfermant de la carbo- xyméthyl-cellulose sodique en tant que liant soluble dans l'eau.

14) On utilise un papier renfermant, comme liant soluble dans l'eau, un mélange de carboxyméthyl-cellulose sodique et de cellulose.

15) On utilise un papier renfermant, comme liant soluble dans l'eau, un mélange de carboxyméthyl-cellulose sodique et de citrate de cellulose.

16) On utilise un papier renfermant, comme liant soluble dans l'eau, un mélange de carboxyméthyl-cellulose sodique et de phosphate de cellulose.

III. A titre de produit industriel nouveau, une masse de support pour médicaments destinés à être admi- nistrés par voie perorale, ladite masse étant remarqua- <Desc/Clms Page number 14> ble, notamment, par les caractéristiques suivantes consi- dérées séparément ou en combinaison 17) Elle est formée d'un papier constitué par des fibres inertes du point de vue physiologique et gus- tatif et, si on le désire, par un liant soluble dans l'eau qui est également inerte du point de vue physiolo- gique et gustatif.

18) Elle renferme des fibres d'une longueur de un à 5 mm environ.

19) Elle renferme des fibres constituées par des dérivés de la cellulose.

20) Elle renferme des fibres de cellulose.

21) Elle renferme, en tant que liant soluble dans l'eau, de la carboxyméthyl-cellulose sodique.

22) Elle renferme, en tant que liant soluble dans l'eau, un mélange de carboxyméthyl-cellulose sodique et de cellulose.

23) Elle renferme, en tant que liant soluble dans l'eau, un mélange de carboxyméthyl-cellulose sodique et de citrate de cellulose. <Desc/Clms Page number 15>

24) Elle renferme, en tant que liant soluble EMI15.1 dans l'eau, un mélange de oarbo:lQ'm't1"o.11u1o...041. que et de phosphate de cellulose.