<EMI ID=1.1>
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 6-méthyl- <EMI ID=2.1> eux-mêmes et comme intermédiaires pour la synthèse de produits à usage thérapeutique ; elle a aussi pour objet un procédé de préparation de ces dérivés.
Les composés nouveaux de l'invention répondent à la
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical
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<EMI ID=6.1>
R" est un atome d'hydrogène ou le radical d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique de 1 à 10 atomes de carbone.
On n'a pas décrit antérieurement de dérivés de 6-méthyl-
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une chaîne latérale de deux ou plusieurs atomes de carbone en position 8.
Le procédé objet de la présente invention constitue une nouvelle contribution à la synthèse de nouveaux dérivés
<EMI ID=8.1>
utiles en thérapeutique.
Le procédé objet de la présente invention consiste à
<EMI ID=9.1> groupe cétone en groupe alcool secondaire, de préférence l'hydruroaluminate de lithium, pour obtenir à l'état brut la 6-méthyl-8-(a-hydroxyalcoyl)-ergoline I ou la 1,6- <EMI ID=10.1>
(B) qui comprend deux stéréoisomères portant sur l'atome de carbone 17.
Les deux stéréoisomères, appelés "droit" et "gauche"
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sur le groupe 17-hydroxy.
Le procédé de l'invention peut 'être illustré par le schéma suivant :
<EMI ID=12.1>
dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R' un radical méthyle ou éthyle et R" le radical d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique contenant 1 à 10 atomes de carbone.
<EMI ID=13.1> au procédé de l'invention, on peut faire réagir la dihydrolysergamide ou la 1-méthyl-dihydrolysergamide sur un bromure
<EMI ID=14.1>
correspondante (A) .
Le symbole "I" qui suit le nom des dérivés d'ergoline a la signification usuelle, c'est-à-dire que l'hydrogène de
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Pour réduire la cétone mixte (A) en alcool secondaire correspondant (B), on utilise un réducteur propre à réduire un groupe cétone en groupe alcool secondaire, de préférence l'hydruroaluminate de lithium, et on opère dans un solvant inerte vis-à-vis des agents réducteurs, tels qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, l'éther dipropylique, le tétrahydrofurane ou le 1,2-diméthoxyéthane. On opère généralement
la réduction à la température ambiante, mais de préférence ' <EMI ID=16.1> mères en 17 appelées R (droite) et S (gauche). On peut séparer les deux formes par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. On peut acyler les deux stéréoisomères avec un agent d'acylation tel que l'anhydride ou le chlorure d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aroma- tique ou hétérocyclique de 1 à 10 atomes de carbone, facul- tativement en présence d'une amine tertiaire comme la pyridine, la diméthylaniline, la diéthylaniline, la triéthylamine et leurs homologues. On peut appliquer l'acylation au mélange
des deux stéréoisomères et séparer les deux dérivés acylés stéréoisomères par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. Comme exemples types de dérivés acylés préparés suivant l'invention, on citera les dérivés des
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carbamique, nicotinique et de leurs analogues.
Les produits obtenus par le procédé de l'invention sont des solides cristallins incolores ou de couleur jaune, solubles dans les solvants organiques usuels et dans les acides. Ils présentent une bonne activité pharmacologique et, en particulier, ils sont utiles comme ocytociques, antientérami- niques, adrénolytiques, hypotensifs et sédatifs.
Les exemples suivants Illustrent l'invention, sans en limiter la portée.
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refroidi le mélange, on ajoute du tétrahydrofurane aqueux pour détruire l'excès de réducteur, puis on filtre. On évapore
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On sépare les deux formes par chromatographie ou par cristal- lisation fractionnée. De bons résultats ont été obtenus en opérant comme suit : on dissout le résidu dans la plus petite quantité possible d'éther diéthylique et quand la dissolution est complète, on gratte la paroi du récipient avec une tige
de verre pour amorcer la cristallisation. La première récolte de cristaux est constituée par le stéréoisomère R pur, fondant
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rendement 2,02 g.
En concentrant la liqueur-mère à un tiers de son volume, on sépare 0,210 g de produit cristallin formé d'un mélange des
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ment : 0,930g.
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à la température ambiante. On extrait le mélange par le chloroforme et on le lave successivement avec une solution
<EMI ID=23.1>
du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous vide. En re�ristallisant le résidu par
<EMI ID=24.1>
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dans la pyridine).
Exemple 3.-
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On effectue la préparation comme dans l'exemple 2, mais en utilisant le stéréoisomère S préparé suivant
<EMI ID=27.1> .dans la pyridine.
Exemple 4.-
<EMI ID=28.1>
On effectue la préparation comme dans l'exemple 2, mais en utilisant le chlorure de nicotinoyle comme agent
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dans la pyridine).
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mélange une nuit, après quoi on l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu par le chloroforme et on extrait complètement la solution par une solution aqueuse diluée d'acide tartrique. On alcalinise l'extrait acide aqueux
par la soude diluée et on extrait par le chloroforme. On lave successivement les extraits avec une solution aqueuase
de bicarbonate de sodium à 5 % et avec de l'eau. On sécha le produit sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore* le solvant sous vide jusqutà siccité. En recristallisent' le résidu par l'éther éthylique, on obtient 0,380 g de
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pyridine).
<EMI ID=32.1> (à 0,36 % dans la pyridine).
<EMI ID=33.1> au lieu des dérivés acétylés, et en opérant comme dans les
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