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La présente invention se rapporte à des perfectionnement concernant la thérapie au salicylate, c'est-à-dire à la théra- pie dans laquelle on a eu recoure jusqu'ici à un salicylate.
Ou a trouvé que le composé acide 2-hydroxy-3-méthylbenzo- !que présente un intérêt pharmaceutique particulièrement en vue de pourvoir à cette thérapie. On a trouvé en outre que ce componé lorsqu'il eat utilisé en tant que modification de la thérapie au aalicylate, possèce certaines propriété avanta- ,mousse spéciales et/ou ne possède pas certaines propriétés désavantageuses), comparativement aux divers autres composée qui ont été utilises jusqu'ici ou proposée à cet effet, dont le salicylate actuel de choix que constitue l'acide acétyl- salicylique (aspirine).
Ainsi, tout en ayant une activité phar- maceutique utile comparable à celle de l'aspirine, lorsqu'on l'utilise pour les indications pour lesquelles l'aspirine est
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normalement utilisée, à savoir en tant qu'analgésique faible pour les conditions douloureuses comme les maux de tête ta tant qu' antipyrétique pour les conditions fiévreuses et en tant qutant1rhumatiemal pour les conditions rhumatisantes l'acide 2-liydroxy-3-métliylbenzolque d'une part n'est que rai- blement irritant (lorsqu'il leeet) pour l'estomac et d'autre part il est excrété par le sujet beaucoup plus lentement.
Le composé à utiliser conformément à la présente inven-
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tion, désigne ici par acide 2-hydroxy-3-méthylbenzolques Poo$è- de la formule de struatura
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et les autres noms d'acide ortho-crésotique, d'aoide ortho- crésotinique, d'acide hydroxy-méta-toluique et d'aoide 3-
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méthylaalicylique. On observera que le groupe hydroxyle phénol- lique est libre; $ conformément à la présente invention ce groupe essentiellement ne porte pas de groupe aoetyle ou autre groupe acyle inférieur.
On notera aussi que le groupe hydroxyle carbo- xylique est libre, et, lorsqu'on se réfère ici à l'acide 2-hy-
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draxy-3..mthylbenoque, il s'agit de l'acide libre pur et non d'un sel ou d'un isomère quelconque de celui-ci, sauf dans la mesure ou le contexte en décide autrement.
Bien que l'aspirine soit normalement le médicament de
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choix utilisé dans la thérapie au salioylate, elle aouffre néanmoins de l'inconvénient que son administration donne lieu à une irritation gastrique très nette à peu près dans tous les cas, inconvénient qui est particulièrement marqué dans les cas ou l'administration en grandes doses et/ou pendant de longues périodes doit se faire. Cette action irritante de l'aspirine sur les membranes muqueuses de l'estomac peut être observée chez certains animaux d'expérimentation, comme le cobaye et le
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chien, l'action irritante étant apparente sous la forme d'ul-
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oj:res dans la paroi stomacale et par la présence d'un écoule- mont de sang franc dans l'estoaac.
L'absence relative de pro- priétés irritantes gastriques de l'acide 2-hydroxy-3-mothyl- benzoïque est particulièrement surprenante en regard du fait qu'il est le dérivé 3-méthyle de l'acide nalioyllque plutôt que de l'aspirine. Bien que l'aspirine en elle-même soit un irri- tant gastrique, elle a été Introduite en médecine il y a plue de 60 ans à cause des effets secondaires encore plus déeavanta- Feux de l'acide salicylique lui-même. L'acide salicylique est
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réputé si irritant pour l'o3tomaCI que beaucoup de patients se plaignant de nausée, de vomissement et de douleur épigastrique sont absolument incapables de le tolérer à la dose nécessaire, même (ce qui est courant)
lorsqu'il est administré en solution aqueuse sous la forme de son sel de sodium en vue de réduire ses propriétés irritantes gastriques. les propriétés irritantes gastriques de l'acide salicylique sont considérées si sérieuses que depuis des années les Pharmacopées officielles ou faisant autorité de la plupart des pays, si. pas tous, ont prévu que l'aspirine doit être soumise à un test limite pour avoir la garantie que la teneur en acide aalioylique non acétylé qu'elle pourrait posséder ne constitue pas plus qu'une trace.
L'absence relative (comparativement à l'aspirine) de pro-
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priétés irritantes gastriques de l'acide 2-hydroxy-3-!'iéthyl- benzoïque est d'autant plus surprenante lorsqu'on tient compte des propriétés de son dérivé acétylé, l'acide 2-aoétoxy-3'- méthylbenzoïque (acide acétyl",'-méthj- laa1ioylique) qui a acquis un certain usage thérapeutique, entre autres sous le nom de "arésopiaïne", mais qui est fortement irritant pour l'estomac.
En contraste complet avec le cas où il n'y a pas de substituant en position â, le composé 3-méthylé non aaty3 est bien neil- leur que son dérivé acétylé.
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L'absence surprenante de propriétés irritantes gastrique. chez l'acide lui-même fait qu'il n'est pas nécessaire et qu'il n'est pas souhaitable de recourir à l'utilisation de solutions aqueuses du sel de sodium, ce qui était de pratique courante en ce qui concerne l'emploi de l'aoide salicylique.
On a déjà fait allusion plus haut à l'excrétion plue lente
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de l'acide 2-hydroxy-3-méthylbenzoloue par les sujets humains. Une mesure commode de la durée d'action d'un médicament ont oe qu'il est convenu d'appeler la demi-vie, c'est-à-dire le temps qu'il faut pour que 50% d'une dose unitaire soit excrétée (telle quelle et/ou à l'état de un ou plusieurs métabolites) par un sujet moyn. Or, on a trouvé que la demi-vie de l'acide
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-hydroxy-3-ratïxy.benzoïque chez les humaine est de l'ordre de 20 heures.
Ceci est à comparer à des demi-vies pour l'aspirine et l'acide salicylique de l'ordre de seulement 6 heures chez les humains; ceci est d'autant plus surprenant par comparaison
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avec le taux d'excrétion de l'acide 2-aoétoxy-3-méthylbenzoIqM (crésopirine) qui est plue lente que celui de l'aspirine (mais plus rapide que celui de l'acide 2-hydroxy¯3¯méthylbenzoïque), particulièrement lorsqu'on tient compte de l'attribution de l'excrétion plus lente de la orésopirine, comparativement à l'aspirine, au groupe acétyle du premier composé cite, qui est plus stable à l'hydrolyse que le groupe acétyle du second.
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L'excrétion plus lente de l'acide 2-hydroxy-5-méthylbenzo¯ ique peut encore être exprimée en notant que, alors que l'ex- crétion urinaire du salicylate suite à l'administration à un patient humain d'une dose de 1 gramme d'aspirine est virtuelle- ment complète après 24 heures, l'excrétion urinaire du salicy-
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late après une même dose d'acide 2-hydroxy-3-méthylbenzoïque se poursuit le troisième jour à partir de l'administration. L'excrétion relativement lente de l'acide 2-hydroxy..3-.méthyl. benzoïque apporte des avantages thérapeutiques importante.
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Ainui, pour maintenir une concentration désirée du sédicaNcnt dans le sang d "'"'1 humain pendant la thérapie, des doses aub- atantie1lelnent plue petites et/ou moine fréquentes d'acide 2-hydroxy-3-métxy.banzaque 2'ont nécessaires compare au cas de l'aspirine. Puisque un cours de traitement avec de l'acide 'hydroxy.-3-méthy.benzorus comporte l'administration de dosée plus petites, plutôt que ou en plue d'une administration moins fréquente de doses,
la découverte du taux d'excrétion plus lent reçoit avantageusement une expression oonorète ou matérielle en formulant le nouveau médicament en aorte qu'une dons unitai- re de maintien de la formulation contienne une quantité réduite
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en rapport d'acide 2-hydroxy-3-méthylb nzoïque comparativement à la quantité qu'il aurait fallu si aon taux d'excrétion humain
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était du mdrae ordre que celui de l'aspirine.
En réduisant la teneur en acide 2-hydroxy-3-méthylbenzol- que de cette manière, il est possible à un patient de suivre exactement le même régime, quant au nombre de tablettes ou autres unités de dosage prises ot quant à la fréquence auxquel- les elles sont prises, que celui que l'on suivrait si le médi- cament étais de l'aspirine. Ceci présente un avantage particu- lier lorsqu'il c'agit d'une auto-médication, sana compter les avantages résultant de l'absence relative des effets secondai- res indésirables et de la diminution du coût.
La présente invention apporte une formulation pharmaceuti- @
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que comprenant de l'acide 2-hydroXY-'-U14thylbenzo!qu GIt'- un véhicule pharMaceutiquement acceptable ingérable oralement ora16ùnt, la formulation consistera en l'acide 2-hydroxy-3- radéthylbenzoïque mélangé avec un véhicule, ou dilué par un véhi- cule, ou enfermé ou encapsulé dans un véhicule sous la forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, de papier ou autre réceptacle, Un véhicule est une matière liquide ou solide qui sert de véhicule, exoipient ou milieu pour la substance théra-
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peutique active.
On peut ajouter un véhicule à ladite substance pour augmenter son corps en vue de faciliter l'administration ou la mesure de la dose ou pour assister la conditionnement en tablettes. La présente invention envisage particulièrement une formulation pharmaceutique du genre précité dans laquelle le véhicule est une matière solide. L'invention envisage spé- cialement, mais non exclusivement, une tablette contenant
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l'acide 2-liydroxy-3-mèthylbensolque et un véhicule solide.
La présente invention apporte également une préparation
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pharmaceutique consistant en ou oontenant de l'acide 2-hydroxy- 3- dtïxyvbezazafiue, cette préparation étant dispersée soue une forme unitaire de dosage, à savoir une portion discrète four- nissant une dose unitaire, ou une moitié, un tiers ou un quart
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d'une dose unitaire d'acide -hy8raxy-3-mdth,.benaxrue. Par l'expression "portion discrète" utilisée ici on veut comprendre des formes dosées telles qu'une tablette, une pilule,une cap- sule, un cachet, un sachet, une poudre emballée et un supposi- toire.
Par l'expression "dose unitaire* utilisée ici on entend, sauf si le contexte l'exige autrement, une quantité d'acide
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2-hydroxy-5-raéthylbenzoïque de c1 à 300 mg inclus* üne gamme préférée est de 50 à 250 mg et une gamme que l'on préfère davan- tage est de 100 à 200 mg, cette dernière gamme comprenant entre autres les doses unitaires de 108 à 162 mg, ce qui représente respectivement un tiers et une moitié de la teneur habituelle, à savoir 324 mg, en aspirine des dose unitaires conventionnel- les d'aspirine, comme les tablettes d'aspirine à l'usage des
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adultes.
L'emploi de l'acide 2-hydroxy-3-aethylbenzoïque en 080 proportions, sn vue du maintien des ni va aux dans le sang en salicylate thérapeutique une fois que ces niveaux sont atteints, correspondra à l'utilisation conventionnelle d'aspirine pour les mêmes destinations, compte tenu de l'excrétion plus lente
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de l'aoide 2-byàroxy-3-métï>ïlbens5oXque.
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La. préparation pharmaceutique en la forme de portion dis- orète comme on l'a précisé plus haut est de préférence, mais non essentiellement, une formulation pharmaceutique du genre préoité.
En plus de la substance thérapeutique présente dans la préparation ou formulation pharmaceutique précitée, il peut y avoir également des excipients,liants, charges, diluants, sub- stances aromatiques et autres constituante pharmaceutiquement inertes compatibles avec l'agent thérapeutique et nécessaires dans la préparation pharmaceutique. Des charges, diluants et liants satisfaisants sont notamment le lactose,le dextrose, le sorbitol, l'amidon, le beurre de cacao ou l'huile de théobrome, les alginates, la gomme adragante, la gélatine et les sirops, par exemple de framboise. Dans le cas de tablettes, un lubri- fiant devra être incorporé pour prévenir le oollage et la fixa- tion des constituants pulvérulents dans les moules et sur le poinçon de la machine-pastilleuse.
A cet effet on peut employer par exemple du talc, du stéarate d'aluminium, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium ou de l'huile minérale.
Dans le procédé conforme à la présente invention on obtient! des produits utilisables en incorporant l'acide 2-hydroxy-3- méthylbenzoïque libre dans un véhicule. Ainsi, on forme des tablettes contenant cet acide en mélangeant l'acide avec un ou plusieurs des constituants précités pour tablettes, ai c'est nécessaire à l'état humide, en granulant et en comprimant le mélange par des méthodes conventionnelle , facultativement en plusieurs étapes en répétant la granulation et la compression et, si on le désire, en incorporant un ou plusieurs de ces constituants au cours d'un stade de mélange postérieur à la première granulation ou compression, Les capsules sont labri- quées en ajoutant l'agent thérapeutique,
c'est-à-dire l'acide 2-hydroxy-3-méthylbenzoïque libre, à un diluant, en mélangeant
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et en remplissant le mélange dans une matière d'encapsulage telle que la gélatine. On prépare les suppositoire. en dissol- vant ou en dispersant cet agent thérapeutique dans un véhicule fondu tel que de l'huile de théobrome et en laissant le véhicu- le se solidifier après l'avoir versé dans des moules,
Les préparations ou formulations obtenues conformément à l'invention si on le désire peuvent contenir également d'autres constituante thérapeutiquement actifs additionnels tels que des analgésiques, par exemple de la codéine, de la phénacétine, du paracétamol, de la salicylamide,
de la caféine et de l'aspirine
La présente invention apporte également une méthode d'exé- cution de la thérapie au salicyalate, comprenant l'administra- tion à un patient humain d'une formulation pharmaceutique ou d'une préparation pharmaceutique conforme à l'invention.
L'invention apporte en outre une méthode pour maintenir un niveau désiré de salicylate dans le sang chez un patient humain bénéficiant de la thérapie à l'aspirine, comprenant l'administration répétée de doses au patient d'acide 2-hydroxy- 3-méthylbenzoïque, le taux moyen d'administration de oelui-oi par unité de temps étant tel qu'il maintient le niveau désiré, et étant tel aussi qu'il ne dépasse pas la moitié et de préfé- rence ne dépasse pas le tiers du taux moyen d'administration d'aspirine qu'il faudrait pour maintenir le niveau désiré, Le taux moyen d'administration d'acide 2-hydroxy-3-méthylbenzoïque peut être obtenu par une adaptation appropriée des quantités de doses et/ou par une adaptation appropriée des intervalles entre les doses.
cette méthode conforme à l'invention est de préférence poursuivie pendant une période dépassant 1 jour, mieux encore dépassant 3 jours et le plus avantageusement pen- dant au moins 7 jours. L'unité de temps sur laquelle le taux moyen d'administration est calculé est de préférence d'au moins 12 heures et avantageusement de 24 heures ou davantage. Les
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doses répétées sont de préférence administrées à des iuterval- les d'au moine 3 heures et plus avantageusement à des interval- les d'au moins 6 heures.
Une caractéristique particulière de la présente invention
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réside dans l'utilisation de l'acide 2-hydroxy-'-méthylbenzot- que en combinaison avec de l'aspirine. L'invention s'étend de manière à inclure l'emploi de l'acide 2whydraxy-3-m wh; lbano- que conjointement avec un ou plusieurs autres agents thérapeu- tiquement actifs, mais l'emploi d'aspirine en tant qu'autre aeont apporte l'avantage particulier, compte tonu de l'excré-
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tion retardée de l'acide 2-hydroxy-'-méthylL¬qu8.
d'une prolongation substantielle de la période d'action de l'aspirine,
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l'aspirine a1l,-même contribuant à une obtention initiale plue rapide du niveau désiré de salicylate dans le sang que celle que l'on obtiendrait en utilisant uniquement l'acide 2hyàraxy- 3-méthyl-benzoIque.
Comme, du point de vue pratique, il con- vient d'apporter une saule forme de dosage appropriée à la fois pour établir un niveau désiré de salicylate dans le sang et pour maintenir ce niveau, une fois atteint, et o0J|se il con- vient également d'apporter une forme de dosage qui ne soit pas sujette à conduire à des résultats indésirables à l'emploi,
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par eXt:I :
p16 dans 1 'auto-médication, comme si ce médicament contenait de l'aspirine en tant que seul constituant actif, autrement dit si on l'employait à des niveaux de doses unitai- res et/ou à des intervalles de doses seablables à ceux qui sont devenus courant pour l'aspirine,l'invention apporte en tant que caractéristique d'utilisation particulièrement préférée
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une combinaison d'aspirine et d'acide 2-hydroxy-3-méthylbonzol- que C1¯?'1.;"s des proportions t.Pr...F.t3 qu'il est tenu compte de silex- crétion plus lento de ce dernier et de l'accumulation excessive de sa concentration dans le sang qui autrement pourrait se produire si on prenait des doses trop élevées et/ou trop fré-
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quantes ds celui-ci.
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C'ont pourquoi la présente invention apporte une prépara- tion 'pharmaceutique et une formulation pharmaceutique comme précisé plus haut, comprenant à la fois de l1 aspirine et de l'acide 2-hydroxy-3-cethylbenzoXque, la teneur de ce dernier étant comprise entre 5 et 41%t de préférence entre 9 et 35% et plus avantageusement encore entre 15 et 26% du poids de la pre-
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mière substance oi tée.
La présente invention apporte en outre une préparation pharmaceutique sous forme d'une portion discrète fournissant
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des doues à la fois d'aspirine et d'acide ±¯hydroxy¯5-méthyl- benzolque, dans laquelle la teneur en aspirine dans la portion discrète est de 120 à 350 mg et de préférence de 200 à 350 mg et où la teneur en acide 2-hyùroxy-'-m6thylbenzoIque dans la portion discrète est de 30 à 120 mg et de préférence de 50 à 100 mg.
L'invention est illustrée par les exemples détaillée sui-
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vante dans lesquels l'acide 2-hydroxy-'-céthylbenzo!qut est déoigné sous le nom d'acide 3¯#éthyl-salloyliqu#, nom qui vrai- semblablement sera adopté en pharmacie plutôt que le nom tout- à-fait chimique utilisé plus haut.
Exemple 1.
Des tablettes ayant la composition suivante sont préparées
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coiaae décrit ci-après t
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acide 3-métliylealicylique 324mg
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<tb> amidon <SEP> de <SEP> Nais <SEP> séché <SEP> 64 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> stéarate <SEP> d'aluminium <SEP> 2mg
<tb>
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On fait passer l'acide 3-méthYloalicYliquO et l'amidon au tamis 111120t puis on les mélange et lea compris en "lingots".
Ces "lingots" sont brisés à travers un tamis Il* 10 et COmPrimée comme précédemment. Finalement, les tablettes Iîngotdto* 4ont de nouveau brisées à travers un tamia N 10, mélangées avec le stéarate d'aluminium que l'or. a fait panser au tamio N 60 et
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on comprime pour obtenir des tablettes pesant chacune 390 mg.
Exemple { 2.
Des tablettes ayant la composition suivante sont préparées comme suit ;
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<tb>
<tb>
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acide 3-ffiéthylaallcyllque 324- mg
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<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> séché <SEP> 79 <SEP> mg
<tb>
<tb> talc <SEP> purifié <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
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laurylaulfata de sodium 2 mg AIÍÍina te P. 872 !± 14 mg
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<tb> stéarate <SEP> d'aluminium <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
@ L'alginate P.8?2 est un alginate de calcium et sodium gon- flant neutre, fourni par Alginate Industries Limited, Daller
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House, Bedford Street, London, W.C.l.
On prépare une pâte d'amidon 1.r10 partir d'une oertai<- ne proportion de l'amidon (13 mg par tablette) et d'eau.
On fait passer l'acide 3-métiiylsalicyli(iua et le restant d'amidon à travers un tamis N 20 et on mélange. Lea poudres mélangées sont agglomérées avec la pâte d'amidon et la masse ' est granulée à travers un tamis N 12. On sèche les granules
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à 40000 on les fait passer à travers un tamis ? 12 et on les mélange avec le talc, le laurylsulfate de sodium, l'alginate
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T.872 et le stéarate d'aluminium, qui ont tous passé préalable- ment au tamis N 60. On comprime ensuite ce mélange pour pro- duire des tablettes pesant chacune 440 mg.
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Ex3Np¯le¯ 3.
Des capsules ayant la oo'npositicn suivante sont préparées comme suit : acide 3-Ktéthylsalicylioue 125 mg lactose 25 mg
On fait passer l'acide 3-méthylsalicylique et le lactose à travers un tamis N 40, on mélange et on verse dans des cap- sules de gélatine, contenant chacune 150 mg du mélange.
Exemple 4.
Des capsules ayant la composition suivante sont préparées comme suit
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acide 3-méthyloalicYlique 324 mg lactose 26 mg On fait passer l'acide 3¯JnéthylaallQyli<iue et le lactose à travers un tamis N 40, on mélange et on verse dans des capsules de gélatine, contenant chacune 350 mg du mélange.
Exemple 5.
Des suppositoires ayant la composition suivante sont pré- parés comme suit :
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acide 3-m6thyloalicylïque 324 mg huile de théobrome 1 mg On fait passer l'acide 3-ffléthylsallcylique à travers un tamis N 60 et on le triture avec l'huile de théobrome fondue à 45 C pour former une suspension Hase. On agite la mélange jusqu'à ce qu'il soit versé dans des moules, ayant chacun une capacité nominale de 1 g, pour produire des suppositoires.
Exemple 6.
Des tablettes ayant la composition suivante sont préparées
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comne suit :
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<tb> aspirine <SEP> 324 <SEP> mg
<tb>
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acide 3-méthylaalioylique 65 mg
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<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> séché <SEP> 83 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> stéarate <SEP> d'aluminium <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
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On fait passer l'aspirine, l'acide 3¯méthyl3alloyliqu et l'amidon de mais à travers un tamis N 20 et on mélange. Le
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stéarate d'aluminium, qui a passé au tamis N" 60p est mélangé avec la poudre mélangée et on comprime en "lingots". Ceux-ci sont brisés, on les fait passer au tamis N 10 et on reoomprime pour produire des tablettes pesant chacune 475 mg.
Exemple ?.
Des suppositoires ayant chacun la composition suivante sont préparés comme suit :
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acide 3-méthylsalicylique 125 mg huile de théobrome pour faire -1g On fait passer l'acide 3-méthylsalioyliaue à travers un tamis ? 60 et on le triture avec l'huile de théobrome fondue
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à 45*C pour former une ouspenaicn lisse.
On agite le mélange jusqu'au moment de la verser dans des moulée ayant chacun une capacité nominale de 1 g, pour produire des suppositoires.
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Kxomle 8.
Des tablette ayant la composition suivante sont préparées' comme suit :
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acide 3-'h ..:cï,3,eua 125 mg amidon de maïo a6oh6 29 mg stéaraïe d'aluminium 1 mg
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On fait passer l'acide 3-mtfthylsalioyligua et l'amtdon à travers un ternis liQ 0, on mélange et on comprime en -lingots".
Ceux-ci sont brisas à travers un tamis N 10 et comprimée comme précédemment. finalement les tablettes "lingotées" sont de nouveau brisas à travers un talnie N 10, mélangées avec du stéarate d'aluminium qui a passé au tamis N 60, et comprimées
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pour produire des tnb1ctton pesant chacun 155 m Exemple 9.
Les tablettes ayant la composition suivante sont préparées comme suit t
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acide 3-méthylaalioy1ique 125 mg
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<tb> lactose <SEP> 199 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> sèche <SEP> 79 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> lauryloulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
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algina te P.U72 14 ing stéarate d'aluminium 1 mag On prépare une pâte d'amidon (1:10) à partir d'une cer- tains proportion de l'amidon (13 mg par tablette) et d'eau.
EMI13.9
On fait pa&eer l'acide 3-méthylsalioyliq.ue et le restant d'aaidon à travers un tamis 1 10 et on mélange. les poudres m4langées sont agglomérées avec la pâte d'amidon et la masse *et traxiulée à travers un tamis N* 12. On sèche leu granule à 4090, on les fait passer au tamis âT 12 et on les mélange avec le talc, le laurylsulfate de sodium, l'alginate '.872 et le stéarate d'aluminium, qui ont passe tous auparavant à tra-
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vers un tamis U. GO. On oonprime alors le mélange pour produire
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des tablettes pesant obacune 440 m6' Exemple 10.
Une suspension ayant la composition suivante eet préparé* comme suit !
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acide 3-m6thyloulicyli ue finement pulvérisé,
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<tb> l'ansé <SEP> au <SEP> tamis <SEP> à <SEP> 0,076 <SEP> mm <SEP> d'ouverture <SEP> de <SEP> maille <SEP> 1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Òr.une <SEP> adragante <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 0,4 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> sirop <SEP> de <SEP> framboise <SEP> 24 <SEP> om3
<tb>
<tb>
<tb> solution <SEP> d'amarante <SEP> 0,8 <SEP> cm3
<tb>
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mctabisulfite de sodium 0,05 g
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<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> compléter <SEP> à <SEP> 100 <SEP> on 3
<tb>
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Ou dissout le metabisulfite de sodium dans 50 om3 d'eau distillée et on disperse la gomme adragante dans cette solution tout en agitant pour former un mucilage.
On met le mucilage de côté jusqu'à ce qu'il devienne transparent.
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On triture l'aida 3-méthylsalioylique et 1 solution d'amarante dans le sirop de framboise et on ajouta ensuite graduellement le mucilage de gomme adragante tout en agitant constamment. Finalement on ajoute de l'eau jusqu'à volume.
Chaque cuiller à thé de 5 cm3 de la suspension contient 50 mg
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d'acide 3-méthylsalioylique et cette formulation est ep6oÎale- ment utilisable en pédiatrie.
Dans une modification de la présente invention, l'acide
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2-hydroxy-3-méthylbeiizolque est utilisé sous la forme d'une quantité équivalente d'un sel pharnacoutiqueuant acceptable, particulièrement un parai ceux mentionnés plus bas, mais l'uti- lisation d'une solution aqueuse du sel sodique en soi ne fait pas partie de l'invention; l'absence de propriétés irritantes gastriques chez l'acide lui-mime rend inutile l'utilisation du sel sodique.
La présente invention comprend également en tant que com- posés nouveaux les sels de magnésium, calcium, aluminium et
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d'aluminium basique de l'acide 2-hydroxy-5*-aéthylbenzoïqu et leur préparation.
Les exemples suivants illustrent la préparation des nou-
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veaux sels de l'acide 2-hydroXY-3-méthylbonzolque conformes à l'invention et à utiliser dans oelle-oi.
Il*
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2-Irv?r3x - -:tizvl.bszza te de calcium.
On dicaout 15,2 g (0,1 mole) d'acide 2-hydroxy-3-Btéthyl- benzoïque dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 100 au;3 d'eau distillée. On chauffe la solution à l'ébullition et on ajoute 5,0 g (0,05 mole) de carbonate de calcium en poudre tout en agitant. On poursuit le chauffage jusqu'à dissolution
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coriplbte, après quoi on filtre la solution et on évapore à sec sous pression réduite. On sèche le résidu solide blanc dans un
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four â vide à 5L1 U, ce qui domie un rendement de 14 gg et on la rcriatal1iua à partir d'eau avec un rondameut de 11 g.
Le 2-hydroxy-;-mt±thylbenzoate de calcium résultant est soluble dans l'eau à raison d'environ O,2/ en poids/volume à 20QC et il 1'o8\:de un arrière-goût amer. Son spectre infrarouge, pria sous la forme d'un disque de bromure de potassium, présen- te des bandes caractéristiques comme suit @
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y 0 - 0 6 , 43 u 7el5 p , c 0 8 f 05 u
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<tb> , <SEP> 0 <SEP> - <SEP> H <SEP> 2,89
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> C <SEP> - <SEP> H <SEP> (hors <SEP> du <SEP> plan) <SEP> 13,25 <SEP> .
<tb>
Exemple 12.
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2-liy,lrox,y::2-méthZlbenzoete de mel-nésium
Le mode opératoire suivi est le même que celui de l'exem- ple 1, sauf que le carbonate de calcium est remplacé par le
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môme poids de carbonate de magnésium "lourd" (2 XGQO 3 Mg(0) .
3H2O). Le rendement en sel de magnésium est de 15 g. Après recristallisation à partir d'eau, le rendement est de 10,5 g.
Le produit est soluble dans l'eau à raison d'environ 1% en poids/volume à 26 C et possède peu ou pas de goût. Son spec- tre infrarouge, pris sous la forme d'un disque de bromure de
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potassium, comprend les bandes caractéristiques suivantes
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on 0 6,'5 fJ' 7.,11 ;.
, C - 0 8,00 v 0 0 - li ',2 U
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<tb> C- <SEP> H <SEP> (hors <SEP> du <SEP> plan) <SEP> 13,25 <SEP> .
<tb>
Il sembla d'après son spectre que le sel de magnébium soit sous la forme hydratée, vu l'absorption de H2O à 2,85 et à 2,95 et le décalage important comparativement au spec- tre du ael de calcium.
REVENDICATIONS.
EMI16.3
............ 1Id! J"''''' .............--..-......--.........-..........--..
1.- Procédé de production d'une préparation pharmaceutique en une forme unitaire de dosage, caractérisé en ce qu'on incor-
EMI16.4
pore de l'acide 2-hydroxy-3- ;néthylbenzolque libre dans un véhi- oule pharnaceutiqueaent acceptable.
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The present invention relates to improvements in salicylate therapy, that is, to the therapy in which a salicylate has hitherto been used.
Or has found the compound 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid to be of pharmaceutical interest particularly for providing this therapy. It has further been found that this component when used as a modification of alicylate therapy possesses certain advantageous properties (special foam and / or does not possess certain disadvantageous properties), as compared to various other compounds which have been found. heretofore used or proposed for this purpose, including the current salicylate of choice acetylsalicylic acid (aspirin).
Thus, while having a useful pharmaceutical activity comparable to that of aspirin, when used for the indications for which aspirin is
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normally used, namely as a weak analgesic for painful conditions such as headaches and as an antipyretic for feverish conditions and as an arthritis for rheumatic conditions 2-hydroxy-3-methylbenzol acid of a the one hand is only slightly irritating (when it is on and off) to the stomach and on the other hand it is excreted by the subject much more slowly.
The compound to be used according to the present invention
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tion, denotes here by 2-hydroxy-3-methylbenzolques acid Poo $ è- of the formula of struatura
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and other names of ortho-cresotic acid, ortho-cresotinic acid, hydroxy-meta-toluic acid and 3-
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methylaalicylic. It will be observed that the phenolic hydroxyl group is free; In accordance with the present invention this group essentially does not carry an alkyl group or other lower acyl group.
Note also that the carboxylic hydroxyl group is free, and when reference is made here to 2-hy- acid
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draxy-3..mthylbenoque, it is the pure free acid and not any salt or isomer thereof, except as the context dictates otherwise.
Although aspirin is normally the medicine for
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choice used in salioylate therapy, it nevertheless suffers from the disadvantage that its administration gives rise to a very marked gastric irritation in almost all cases, a disadvantage which is particularly marked in cases where administration in large doses and / or for long periods must be done. This irritant action of aspirin on the mucous membranes of the stomach can be observed in some experimental animals, such as guinea pigs and
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dog, the irritant action being apparent in the form of ul-
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oj: res in the stomach wall and by the presence of a frank blood flow into the estoaac.
The relative absence of gastric irritant properties of 2-hydroxy-3-mothyl-benzoic acid is particularly surprising in view of the fact that it is the 3-methyl derivative of nalioyllic acid rather than aspirin. . Although aspirin itself is a gastric irritant, it was introduced into medicine over 60 years ago because of the even more obvious side effects of salicylic acid itself. Salicylic acid is
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known to be so irritating to o3tomaCI that many patients complaining of nausea, vomiting, and epigastric pain are absolutely unable to tolerate it at even the necessary dose (which is common)
when administered in aqueous solution in the form of its sodium salt in order to reduce its gastric irritant properties. the gastric irritant properties of salicylic acid have been considered so serious that for years the official or authoritative pharmacopoeias of most countries have done so. not all of them predicted that aspirin should be subjected to a limit test to be sure that the unacetylated alioylic acid content it might possess is no more than a trace.
The relative absence (compared to aspirin) of pro-
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Irritant gastric properties of 2-hydroxy-3'-ethylbenzoic acid is all the more surprising when one takes into account the properties of its acetyl derivative, 2-aoetoxy-3'-methylbenzoic acid (acetylbenzoic acid ", '- methylalyl) which has acquired some therapeutic use, inter alia under the name of" areopiaine ", but which is highly irritating to the stomach.
In complete contrast to the case where there is no substituent at the α position, the non-aaty3 3-methylated compound is indeed only its acetylated derivative.
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The surprising absence of gastric irritant properties. in the acid itself makes it unnecessary and undesirable to resort to the use of aqueous solutions of the sodium salt, which was common practice with regard to the use of salicylic acid.
The slower excretion has already been alluded to above.
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2-hydroxy-3-methylbenzolous acid by human subjects. A convenient measure of the duration of action of a drug is what is commonly called the half-life, that is, the time it takes for 50% of a unit dose to or excreted (as such and / or as one or more metabolites) by an average subject. However, it was found that the half-life of the acid
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-hydroxy-3-ratïxy.benzoic acid in humans is of the order of 20 hours.
This compares to half-lives for aspirin and salicylic acid of only 6 hours in humans; this is all the more surprising by comparison
EMI4.3
with the excretion rate of 2-aoetoxy-3-methylbenzoIqM acid (cresopirin) which is slower than that of aspirin (but faster than that of 2-hydroxy¯3¯methylbenzoic acid), particularly when taking into account the attribution of the slower excretion of oresopirin, compared to aspirin, to the acetyl group of the first compound cited, which is more stable to hydrolysis than the acetyl group of the second.
EMI4.4
The slower excretion of 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid can still be expressed by noting that, while urinary excretion of salicylate following administration to a human patient of a dose of 1 gram of aspirin is virtually complete after 24 hours, the urinary excretion of salicy-
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late after the same dose of 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid is continued on the third day after administration. Relatively slow excretion of 2-hydroxy..3-.methyl acid. benzoic provides significant therapeutic benefits.
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EMI5.1
Thus, in order to maintain a desired concentration of sedicant in human blood during therapy, at least small and / or frequent doses of 2-hydroxy-3-metoxyl acid. necessary compares to the case of aspirin. Since a course of treatment with 'hydroxy.-3-methy.benzorus acid involves administration of smaller dosages, rather than or in addition to less frequent dosing,
the discovery of the slower rate of excretion advantageously receives sound or physical expression by formulating the new drug in aorta that a maintenance unit donation of the formulation contains a reduced amount
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in ratio of 2-hydroxy-3-methylb nzoic acid compared to the amount that would have been required if a human excretion rate
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was of the mdrae order than that of aspirin.
By reducing the 2-hydroxy-3-methylbenzol- acid content in this manner, it is possible for a patient to follow exactly the same regimen, in terms of the number of tablets or other dosage units taken and in terms of how often. the they are taken, than the one we would follow if the drug were aspirin. This has a particular advantage when it comes to self-medication, apart from the advantages resulting from the relative absence of undesirable side effects and the reduction in cost.
The present invention provides a pharmaceutical formulation.
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that comprising 2-hydroXY -'- U14thylbenzoic acid and providing a pharmaceutically acceptable vehicle orally ingestible orally ingestible, the formulation will consist of 2-hydroxy-3-radethylbenzoic acid mixed with a vehicle, or diluted by a vehicle. - cule, or enclosed or encapsulated in a vehicle in the form of a capsule, sachet, seal, paper or other receptacle, A vehicle is a liquid or solid material which serves as a vehicle, exoipient or medium for the therapeutic substance
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can be active.
A vehicle may be added to said substance to increase its body to facilitate administration or dose measurement or to assist in tablet packaging. The present invention particularly contemplates a pharmaceutical formulation of the above kind in which the carrier is a solid material. The invention especially, but not exclusively, contemplates a tablet containing
EMI6.1
2-hydroxy-3-methylbensolque acid and a solid vehicle.
The present invention also provides a preparation
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pharmaceutical consisting of or containing 2-hydroxy-3- dtïxyvbezazafiue acid, this preparation being dispersed in a unit dosage form, namely a discrete portion providing a unit dose, or one half, one third or one quarter
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of a unit dose of -hy8raxy-3-mdth acid, .benaxrue. By the term "discrete portion" as used herein, it is meant to include dosage forms such as a tablet, pill, capsule, cachet, sachet, packaged powder and suppository.
By the expression "unit dose * used here is meant, unless the context otherwise requires, an amount of acid
EMI6.4
2-hydroxy-5-raethylbenzoic acid from C1 to 300 mg inclusive * a preferred range is 50 to 250 mg and a more preferred range is 100 to 200 mg, the latter range including, inter alia, unit doses. from 108 to 162 mg, which represents respectively one third and one half of the usual aspirin content, namely 324 mg, of aspirin in conventional unit doses of aspirin, such as aspirin tablets for the use of
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adults.
The use of 2-hydroxy-3-aethylbenzoic acid in 080 proportions, in view of maintaining the levels of therapeutic salicylate in the blood once these levels are reached, will correspond to the conventional use of aspirin for the same destinations, taking into account the slower excretion
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2-by-hydroxy-3-methyl> ïlbens5oXque aid.
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The pharmaceutical preparation in the form of a dissolved portion as stated above is preferably, but not essentially, a pharmaceutical formulation of the kind above.
In addition to the therapeutic substance present in the above-mentioned pharmaceutical preparation or formulation, there may also be excipients, binders, fillers, diluents, aromatics and other pharmaceutically inert components compatible with the therapeutic agent and necessary in the pharmaceutical preparation. . Satisfactory fillers, diluents and binders are especially lactose, dextrose, sorbitol, starch, cocoa butter or theobroma oil, alginates, tragacanth, gelatin and syrups, for example of raspberry. . In the case of tablets, a lubricant should be incorporated to prevent the coating and fixing of the powder constituents in the molds and on the punch of the tablet machine.
For this purpose, talc, aluminum stearate, magnesium stearate, calcium stearate or mineral oil can be used, for example.
In the process according to the present invention one obtains! products usable by incorporating free 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid into a vehicle. Thus, tablets containing this acid are formed by mixing the acid with one or more of the above tablet components, as necessary in a wet state, granulating and compressing the mixture by conventional methods, optionally in several. steps by repeating the granulation and compression and, if desired, incorporating one or more of these constituents in a mixing stage subsequent to the first granulation or compression, The capsules are manufactured by adding the agent therapeutic,
that is, free 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid, in a diluent, by mixing
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and filling the mixture with an encapsulating material such as gelatin. We prepare the suppository. by dissolving or dispersing this therapeutic agent in a molten vehicle such as theobroma oil and allowing the vehicle to solidify after having poured it into molds,
The preparations or formulations obtained in accordance with the invention, if desired, may also contain other additional therapeutically active constituents such as analgesics, for example codeine, phenacetin, paracetamol, salicylamide,
caffeine and aspirin
The present invention also provides a method of performing salicyalate therapy comprising administering to a human patient a pharmaceutical formulation or pharmaceutical preparation according to the invention.
The invention further provides a method for maintaining a desired level of salicylate in the blood in a human patient receiving aspirin therapy, comprising the repeated administration of doses to the patient of 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid. , the average rate of administration of oelui-oi per unit of time being such as to maintain the desired level, and also being such that it does not exceed half and preferably does not exceed one third of the average rate administration of aspirin that would be required to maintain the desired level, The average rate of administration of 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid can be obtained by appropriate adjustment of the dosage amounts and / or by appropriate adjustment intervals between doses.
this method according to the invention is preferably continued for a period exceeding 1 day, better still exceeding 3 days and most advantageously for at least 7 days. The unit of time over which the average rate of administration is calculated is preferably at least 12 hours and more preferably 24 hours or more. The
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Repeated doses are preferably administered at intervals of at least 3 hours and more preferably at intervals of at least 6 hours.
A particular characteristic of the present invention
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is the use of 2-hydroxy -'-methylbenzot- acid in combination with aspirin. The invention is extended to include the use of 2whydraxy-3-m wh acid; lbano- as in conjunction with one or more other therapeutically active agents, but the use of aspirin as the other has the particular advantage, taking into account the amount of excreta.
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delayed tion of 2-hydroxy -'-methylL & notqu8.
a substantial prolongation of the period of action of aspirin,
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aspirin A1, even contributing to a faster initial achievement of the desired level of salicylate in the blood than that which would be obtained using only 2 hyraxy-3-methyl-benzoic acid.
As, from a practical point of view, it is advisable to provide a suitable willow dosage form both to establish a desired level of salicylate in the blood and to maintain that level, once reached, and where it is found. - has also just brought a dosage form which is not liable to lead to undesirable results in use,
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by eXt: I:
p16 in self-medication, as if this drug contained aspirin as the only active component, that is, if it was used at unit dose levels and / or dose ranges seablable to those which have become common for aspirin, the invention provides as a particularly preferred feature of use
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a combination of aspirin and 2-hydroxy-3-methylbonzol-acid C1¯? '1.; "s proportions t.Pr ... F.t3 that account is taken of the slower excretion of the latter and the excessive build-up of its concentration in the blood which might otherwise occur if too high and / or too frequent doses were taken.
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quantes of this one.
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Hence the present invention provides a pharmaceutical preparation and a pharmaceutical formulation as specified above, comprising both aspirin and 2-hydroxy-3-ketylbenzoic acid, the content of the latter being included. between 5 and 41% t preferably between 9 and 35% and even more advantageously between 15 and 26% of the weight of the first
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first oi ted substance.
The present invention further provides a pharmaceutical preparation in the form of a discrete portion providing
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gifts of both aspirin and ± ¯hydroxy¯5-methylbenzolque acid, in which the content of aspirin in the discrete portion is 120 to 350 mg and preferably 200 to 350 mg and where the content 2-hydroxy -'-methylbenzoic acid in the discrete portion is 30 to 120 mg and preferably 50 to 100 mg.
The invention is illustrated by the detailed examples below.
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boasts in which 2-hydroxy -'- ethylbenzo! qut acid is known as 3¯ # ethyl-salloyliqu # acid, a name which will probably be adopted in pharmacies rather than the entirely chemical name used above.
Example 1.
Tablets having the following composition are prepared
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coiaae described below t
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3-methylealicylic acid 324mg
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<tb> starch <SEP> from <SEP> Dried <SEP> <SEP> 64 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> aluminum <SEP> stearate <SEP> 2mg
<tb>
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3-MethYloalicYliquO acid and starch are passed through a 111120t sieve and then mixed and included in "ingots".
These "ingots" are broken through an Il * 10 and encompressed sieve as before. Finally, the Iîngotdto * 4 tablets were broken again through an N 10 chipmunk, mixed with aluminum stearate as gold. had a tamio N 60 dressed and
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compressed to obtain tablets each weighing 390 mg.
Example {2.
Tablets having the following composition are prepared as follows;
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<tb>
<tb>
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3-ffiethylaallcyllic acid 324- mg
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<tb> starch <SEP> of <SEP> but <SEP> dried <SEP> 79 <SEP> mg
<tb>
<tb> talc <SEP> purified <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
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sodium laurylaulfata 2 mg AIÍÍina te P. 872! ± 14 mg
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<tb> <SEP> aluminum stearate <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
@ Alginate P.8? 2 is a neutral swelling calcium sodium alginate supplied by Alginate Industries Limited, Daller
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House, Bedford Street, London, W.C.l.
A 1.r10 starch paste is prepared from an oertai <- ne proportion of starch (13 mg per tablet) and water.
3-Methylsalicyl acid and remaining starch are passed through an N 20 sieve and mixed. The mixed powders are agglomerated with the starch paste and the mass is granulated through an N 12 sieve. The granules are dried
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at 40,000 we pass them through a sieve? 12 and mixed with talc, sodium lauryl sulfate, alginate
EMI11.8
T.872 and aluminum stearate, all of which have previously passed through the N 60 sieve. This mixture is then compressed to produce tablets each weighing 440 mg.
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Ex3Np¯lē 3.
Capsules with the following oo'npositicn are prepared as follows: 3-Ktethylsalicylic acid 125 mg lactose 25 mg
3-Methylsalicylic acid and lactose are passed through an N 40 sieve, mixed and poured into gelatin capsules, each containing 150 mg of the mixture.
Example 4.
Capsules having the following composition are prepared as follows
<Desc / Clms Page number 12>
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3-Methyloalicylic acid 324 mg lactose 26 mg 3-MethylaallQylic acid and lactose are passed through an N 40 sieve, mixed and poured into gelatin capsules, each containing 350 mg of the mixture.
Example 5.
Suppositories having the following composition are prepared as follows:
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3-methyloalicylic acid 324 mg theobromic oil 1 mg 3-fflethylsallcylic acid is passed through an N 60 sieve and triturated with molten theobromic oil at 45 ° C to form a Hase suspension. The mixture is stirred until it is poured into molds, each having a nominal capacity of 1 g, to produce suppositories.
Example 6.
Tablets having the following composition are prepared
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comne follows:
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<tb> aspirin <SEP> 324 <SEP> mg
<tb>
EMI12.5
3-methylaalioylic acid 65 mg
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<tb> starch <SEP> of <SEP> but <SEP> dried <SEP> 83 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> aluminum stearate <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
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Aspirin, 3¯methyl3alloylic acid and corn starch are passed through an N 20 sieve and mixed. The
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Aluminum stearate, which has passed through an N "60p sieve is mixed with the mixed powder and compressed into" ingots. "These are broken up, passed through the N 10 sieve and reoomprime to produce tablets each weighing 475 mg.
Example?.
Suppositories each having the following composition are prepared as follows:
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3-methylsalicylic acid 125 mg theobromic oil to make -1g Is 3-methylsalicylic acid passed through a sieve? 60 and triturated with melted theobromic oil
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at 45 * C to form a smooth ouspenaicn.
The mixture is stirred until ready to pour into feeds each having a nominal capacity of 1 g, to produce suppositories.
EMI13.2
Kxomle 8.
Tablets having the following composition are prepared as follows:
EMI13.3
3-'h acid ..: cï, 3, eua 125 mg maïo starch a6oh6 29 mg aluminum stearai 1 mg
EMI13.4
3-Mtfthylsalioyligua acid and amtdon are passed through a liQ 0 tarnish, mixed and compressed into "ingots".
These are broken through an N 10 sieve and compressed as before. finally the "ingoted" tablets are again broken through an N 10 talnie, mixed with aluminum stearate which has passed through the N 60 sieve, and compressed.
EMI13.5
to produce tnb1ctton each weighing 155 m Example 9.
Tablets having the following composition are prepared as follows t
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3-methylaalioylic acid 125 mg
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<tb> lactose <SEP> 199 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> starch <SEP> of <SEP> corn <SEP> dry <SEP> 79 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> sodium <SEP> lauryloulfate <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
EMI13.8
algina te P.U72 14 ing aluminum stearate 1 mag A starch paste (1:10) is prepared from a certain proportion of starch (13 mg per tablet) and water.
EMI13.9
3-Methylsalioylic acid and the remainder of aid are passed through a 1 sieve and mixed. the mixed powders are agglomerated with the starch paste and the mass * and trailed through an N * 12 sieve. The granule is dried at 4090, they are passed through a T 12 sieve and they are mixed with talc, lauryl sulphate. sodium, alginate '. 872 and aluminum stearate, all of which have previously passed through
EMI13.10
to a U. GO sieve. The mixture is then pressed to produce
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shelves weighing obacune 440 m6 'Example 10.
A suspension having the following composition is prepared * as follows!
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finely powdered 3-methyloulicyl acid,
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<tb> handle <SEP> to <SEP> sieve <SEP> to <SEP> 0.076 <SEP> mm <SEP> opening <SEP> of <SEP> mesh <SEP> 1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Òr.a <SEP> tragacanth <SEP> in <SEP> powder <SEP> 0.4 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> raspberry <SEP> syrup <SEP> <SEP> 24 <SEP> om3
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> solution of amaranth <SEP> 0.8 <SEP> cm3
<tb>
EMI14.4
sodium mctabisulphite 0.05 g
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<tb> distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> complete <SEP> to <SEP> 100 <SEP> on 3
<tb>
EMI14.6
Or dissolve the sodium metabisulfite in 50 µm3 of distilled water and disperse the tragacanth in this solution while stirring to form a mucilage.
Put the mucilage aside until it becomes transparent.
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3-Methylsalioyl aid and 1 solution of amaranth in raspberry syrup were triturated and the gum tragacanth mucilage was then gradually added with constant agitation. Finally we add water to volume.
Each 5 cm3 teaspoon of the suspension contains 50 mg
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3-methylsalioylic acid and this formulation is also suitable for pediatric use.
In a modification of the present invention, the acid
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2-hydroxy-3-methylbeiizolque is used in the form of an equivalent amount of an acceptable pharmaceutical salt, particularly a parai those mentioned below, but the use of an aqueous solution of the sodium salt per se does not. not part of the invention; the absence of gastric irritant properties in the acid itself makes the use of sodium salt unnecessary.
The present invention also comprises as novel compounds the salts of magnesium, calcium, aluminum and
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basic aluminum of 2-hydroxy-5 * -aethylbenzoic acid and their preparation.
The following examples illustrate the preparation of new
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calves salts of 2-hydroXY-3-methylbonzolque acid according to the invention and for use in oelle-oi.
He*
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2-Irv? R3x - -: tizvl.bszza te of calcium.
Dicaout 15.2 g (0.1 mol) of 2-hydroxy-3-Btethyl-benzoic acid in a mixture of 100 cm3 of ethanol and 100 to; 3 of distilled water. The solution is heated to boiling and 5.0 g (0.05 mole) of powdered calcium carbonate is added while stirring. Heating is continued until dissolution
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coriplbte, after which the solution is filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The white solid residue is dried in a
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vacuum oven at 5L1 U which yielded a yield of 14 gg and was rcriatal1iua from water with a rondameut of 11 g.
The resulting calcium 2-hydroxy -; - mt ± thylbenzoate is soluble in water at about 0.2% w / v at 20 ° C and has a bitter aftertaste. Its infrared spectrum, prayed in the form of a disc of potassium bromide, shows characteristic bands as follows @
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y 0 - 0 6, 43 u 7el5 p, c 0 8 f 05 u
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<tb>, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> H <SEP> 2.89
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> C <SEP> - <SEP> H <SEP> (excluding <SEP> of the <SEP> plan) <SEP> 13.25 <SEP>.
<tb>
Example 12.
EMI15.7
2-liy, lrox, y :: 2-methZlbenzoete of melnesium
The procedure followed is the same as that of Example 1, except that the calcium carbonate is replaced by the
EMI15.8
same weight of "heavy" magnesium carbonate (2 XGQO 3 Mg (0).
3H2O). The yield of magnesium salt is 15 g. After recrystallization from water, the yield is 10.5 g.
The product is water soluble at about 1% w / v at 26 ° C and has little or no taste. Its infrared spectra, taken in the form of a disc of bromide
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potassium, includes the following characteristic bands
EMI16.1
on 0 6, '5 fJ' 7., 11;.
, C - 0 8.00 v 0 0 - li ', 2 U
EMI16.2
<tb> C- <SEP> H <SEP> (outside <SEP> of the <SEP> plan) <SEP> 13.25 <SEP>.
<tb>
It appeared from its spectrum that the magnesium salt was in the hydrated form, given the absorption of H2O at 2.85 and 2.95 and the large shift compared to the spectrum of calcium al.
CLAIMS.
EMI16.3
............ 1Id! J "'' '' '............. - ..-...... - .........-....... ...-- ..
1.- A process for producing a pharmaceutical preparation in unit dosage form, characterized in that it incorporates
EMI16.4
pore free 2-hydroxy-3-; methylbenzolque acid in a pharmaceutically acceptable vehicle.