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Publication number: BE628544A
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Description


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  Antibiotiques dispersibles dans   l'eau.   



   La   présente   invention cohoerne une méthode peur l'augmentation du pouvoir de   dispersion   dans l'eau des antibiotiques polypeptides,   L'invention   concerne   également   lea produite obtenus par   oette   méthode, 
Les   antibiotiques   Polypeptides tels que gramicidine,   tyrooidine,   et tyrothricine, quoique très   efficaces   contre la plupart des bacgéries   gram-positives   et de nombreuses bactéries gram-négatives, n'ont trouvé qu'une application médicale limitée en médecine humaine et vétérinaire a   cause   de leur taible pouvoir de dispersion dans les   Milieux     aqueux   

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 'Dans le passé,

   diverses méthodes ont été imaginées pour      la préparation de solutions aqueuses d'antibiotiques polypeptides. La méthode qui a été trouvée la plus acceptable comprend l'addition dans l'eau d'une solution alcoolique de l'antibiotique polypeptide. Cette Méthode cependant, ne peut être employée que pour la formation de solutions aqueuses limpides contenant de faibles quantités de l'antibiotique, de par exemple 0,1% en poida environ, car des concentrations plus fortes de l'antibiotique se précipitent promptement. 



   Il a été maintenant trouvé que le pouvoir de dispersion dans l'eau des antibiotiques polypeptides peut être augmenté dans une large mesure par la méthode qui comprend 
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 la dissolution de l'antibiotique et d'une matière polyn&re ">*3 soluble dans l'eau dans une matière non-aqueuse constituant solvant pour les deux   composés,   et l'enlèvement subséquent du solvant non aqueux afin d'obtenir un complexe sec, stable, facilement   disponible   dans l'eau de l'antibiotique et de la matière polymère, Le complexe   ainsi   formé peut être employé pour former   des   solutions   lipides   stables non   ' alcooliques,   contenant  2$ en poids,  ou plus, de non 
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 a.aoaliquew.

   aonGenanG poidw, plua, l'entib,aique En plus d'une amélioration de la solubilité dans l'eau de   l'antibiotique,   d'autres propriétés utiles des antibiotiques sont améliorées. Par exemple, dans les études d'inhibition microbienne par l'emploi de plaques d'agar ensemencées, et de disques de cellulose saturés de solution d'essai, la 
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 t1roth1Q1n' en solutions prépcréés par des méthodes déjà 

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   connues,   paraissent n'être que   faiblement   actives, à cause du pouvoir de diffusion limité de   1 antibiotique,     tandis   que la   tyrothricine   dans des solutions préparées en partant des complexes selon la présente invention se diffuse facilement pour donner des zones appréciables d'inhibition bactérienne, De plus,

   l'effet antimiorobien de l'antibiotique sous forme de complexe est amélioré parce qu'il est relativement moins affecté dans un sens défavorable par les conditions du milieu biologique, dans des conditions d'emploi pratique, que ne l'est l'antibiotique qui   n'a   pas été mis sous forme de complexe. 



   Dans la réalisation pratique préférentielle de la présente   Inventiez   l'antibiotique polypeptide est dissous dans un alcool alcoyle inférieur tel que le méthanol,   l'éthanol,   le propanol ou analogues, auquel on ajoute la matière polymère dans,, le même solvant ou dans un solvant non aqueux compatible avec les deux. La solution résultante est ensuite étendue sous faible épaisseur sur une surface plate et laissée s'évaporer à siooité pour obtenir le   complexe   soluble dans   l'eau.   



   Le mécanisme exact par lequel la matière polymère et l'antibiotique polypeptide s'unissent pour former le complexe facilement soluble, n'est pas connu. On pense toutefois que pendant la phase de séchage, les molécules de la matière polymère de   et/!.'antibiotique   sont   mis   en contact de plus en plus étroit,   jusqu'à   ce   qu'elles   soient réunies de manière   !tome   sous la forme d'un complexe par les diverses forces   moléculaires   de   liaison.   Il paraîtrait que la liaison intermoléoulaire nécessaire pour former le complexe très soluble dans l'eau dépend du fait que chaque constituant originel doit se trouver en solution.

   Défi vérifications de cette théorie peuvent être trouvées dans l'observation faite que les complexes très solubles selon 

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 la présente invention ne sont pas formés par mélange k zoo de , l'antibiotique et de   la   matière polymère,   Les     composés   suivante sont donnés à titre d'exemple de matières polymères   très     solubles     dans   l'eau et également solubles dans su moins l'un des solvants des antibiotiques polypeptides ;

   
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 a) les p1done8 de polyvinyle telles que celles dé  orltes dans le brevet des Bjt&ta Unis n$ 2 265 450 et les copolyoe* 
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 r #.4f , >t mères qu'ilimforment avec l'acétate de yinyle et avec d'autres cea topolymbres W** fc monomères similaires, ' euvn varier depuis des polymères 
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 z poids moléculaire relativement bas ayant des valeur. '1kent.oner K   d'environ   10 ou plus   bas,     jusqu'il   des   polymères à   poids moléculaire relativement élevé ayant des   valeurs   K égales à 90 ou plus. 
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 b) les po1y-oxazo11d1nones-N-vinylique.

   tels que poly-N" v1n1.2.oxazo11d1none, poly-N-vlnyl 5 mdthyl-2-oxasolidinonop poly-N-vinyl-5-éthyl-2-oxazolidinones poly-N-vinyl 4# 5, dimdthyl' 2-oxazolidinone et leurs dérivé, et copolyméret, Ceux-oi peuvent varier depuis les polymères à poids moléculaire bas ayant des valeurs Pikentacher K d'environ KulO. K%90 ou plus, c) Les bloQwOopolymèrel de polyoxydthylbne et polyoxypropylène. Ces polymères peuvent être préparés par une polymérisation contr$lée de manière à produire des polymères' l" comprenant un noyau d'une   chaine   polyoxypropylène insoluble dans l'eau à laquelle des groupes   polyoxyéthylène   solubles dans l'eau sont   fixes   à chaque extrémité.

   Le contrôle des longueurs 
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 de chaîne et des groupes aboutit à la formation de polypàres . ayant'o.. ,po1d. moléculaires et des degrés de solubilité variables,, A titre d'exemple de   ce$   types de polymères et de   polymères     apparent'.     tell   que ceux   décrits   dans le brevet   des   ±tata Unis d'Amérique n  2 882 171, on peut citer les produite vendue 

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 sous les marques de fabrique "Pluronio" et; "Tetronio" par      
Wyandotte,Chamieal Corporation, à Wyandotte, Michigan, Etats   Unis     d'Amérique.   



     La   quantité en une seule matière   polymère   ou combinaison de matières polymères à employer pour former le complexe le   plus .   désirable pour chaque antibiotique polypeptide spécifique ou combinaison d'antibiotiques est le mieux déterminée par des essais préliminaires , En général cependant, la quantité de   Matière   polymère totale   requin*   pour former un complexe   satisfaisant   est égale à environ 25% du poids de l'antibiotique et ne   dépanne'   pas 30 fois oe poids,   On   pourra évidemment employer de plus grandes   quantités,,     nana   toutefois   obtenir,

     des   avantages spéciaux.'     Les     solvants   non-aqueux préférentiels pour la réalisation pratique de la présente invention sont les solvants quinon seule- ment sont des solvants de ces matières aux températures ambiantes, 
Mais peuvent également être facilement   éliminés   pour obtenir le complexe requis, A titre d'exemple de tels solvants on peut citer   . les suivants s méthanol, éthanol, isopropanol, benzyl alcool,   pyridine et analogues.

   On pourra également employer d'autres solvants non-aqueux mais leur élimination peut nécessiter des processus compliqués, Le solvant non-aquexu spécifique ou une combinaison de solvants non-aqueux compatibles devant être   employés   dans tous caa spécifiques, dépend évidemment du choix de matières devant être mises sous forme de complexes. 



   Alors que   l'élimination   du solvant peut se faire par   évaporation &   la température ambiante, par exemple en étendant en couche mince sur des plaques en verre, cette méthode ne convient en général que pour la préparation de petites quantités de ces complexes, Pour la préparation de quantités plus grandes, on pourra employer d'autres techniques, telles que le séchage au tambour ou d'autres types de séchage   industriel.   

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   ,La   réalisation   pratique de la   présente   invention   sera     illustrée   de plus   près   en se reportant aux   exemple%   qui'   suivent$     dans     lesquels     lea   parties et les   pourcentage    sont exprimée en 
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 Partiez et pourcentages ponddrauxo à moins qu'il ne soit spécifié* , autrement. 
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 ffxe p,lfaj.

    1 partie de tyrothrioine et 2 parties de pyrrolidone de polyvinyle (K 60) ont été dissoutes dans 80 parties d' 6thnax 4 La solution a été étendue sur une feuille de verre et laissée sécher à la température ambiante, Le complexe séché de pyrrolidine de polyvinyle et   tyrothriolne a   été ensuite recueilli, On a '   préparé   facilement une solution   aqueuse   limpide contenant   2%   de tyrothricine en poids, simplement en dissolvant le complexe dans   l'eau*   Il   a   été trouvé que la solution   résultante   Soumise à   des '   
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 essais pour vérifier l'inhibition bactérienne, possédait une , w ., . action antibactérienne améliorée. lt 8cem l,e, I,. 



   On a répété la méthode selon l'exemple I,   mais   en   employant   du méthanol au lieu   d'éthanol   et 2 parties   d'un   bloc copolymère 
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 de polyoxyethylene-polyoxypropylene ("Pluronic P68") à la place de la pyrrolidone de polyvinyle (K-30) avec des   résultats   pratiquement   Identiques,   
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 Exemple III. 



  On a répété la méthode selon l'exemple * en employant 5 parties de poly N-vinyl-2-cxazolidone (K"30) au lieu de là pyrrolidane de polyvinyle (K-50) avec des résultats pratiquement;, j Identiques. 
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 iXt #. #># On a répète la méthode xrelon l'exemple 1 mal  en empityant' Oe5 parties de bloc-i 6polyraère polyoxyethylene-polyoxypropylene [' !      

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 ("P7,uronio P77) au lieu de pyrrolidone de polyvinyle (K-30) avec des résultats Identiques* Exemple V. 



   On a répété la méthode selon l'exemple I,   Maie   en '" employant 8 parties d'un mélange contenant des quantités   égales   
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 de pyrrolidone de polyvinyle (K*90) et un bloc copolymbre polyoxyéthylène-polyoxypropylène ("Pluronio P77") au lieu de pyrrolidone de polyvinyle (K-0). Exomele VI, . #  # Une partie de chlorhydrate de tyrooidine et deux parties de pyrrolidone de polyvinyle (K-30) ont été dissoutes dans 20 parties de méthanol. La solution a été étendue sous la tome d'une couche mince et laissée s'évaporer à siccité à la   tempéra-   
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 ture ambiante, Le complexe sec de la tyrooldino :yletanb ' insoluble et le polymbrese sont dissous facilement dans l'eau, pour donner des solutions limpides   antibactériennes   dans l'eau à 2% enpoids. 



  Exemple   VII.   



   On a répété la méthode selon l'exemple   VI   en employant 
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 3 parties du copolymbre de pyrrolidone de vinyle et de l'acétate de polyvinyle   (50-50),,,au   lieu de la pyrrolidone de   polyvinyle   
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 (K-30).avec des résultats pratiquement Identiques, Exemple VIII. 



   On a répété la méthode de l'exemple   VI   en employant 
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 9 parties de poly-N-vinyl-2-oxazolidone (K"0). la place de la pyrrolidone de polyvinyle (K4? a.vea des résultats pratiquement   identiques.   



    Exemple   IX. 



   On a répété la méthode selon l'exemple   VI   en employant 
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 0025 parties de bloc oopolymere polyoxyéthy,èn4 pa,yctypropyxnT ("Pluronic ?68"),au lieu de la pyrrolidone de polyvinyle (K-50) avec des résultats Identiques. 

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    Exemple X,    
On a répété la méthode selon l'exemple VI,   mais   en 
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 employant 4 parties du copolymbre de pyrrolidone de vinyle et t z d'alcool polyvinylique (50-50) au lieu de pyrrolidone de ' ' '## polyvinyle (K 30),avec des résultats pratiquement identiques..' EXOMRIE XI. '' On a répété la méthode de l'exemple Vu, mais en   employant 1 partie de bloc-copolymbre polyoxyéthylène- polyoxypropylene ("Pluronio P68") au lieu de la pyrrolidone de   polyvinyle (K-30)..   



  Exemple XII. 
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 Une partie de rami.a3d.na et 4 parties du bloc oxo- polymère polyoxyethylene-polyoxypropylene ("Pluronlc'P68")ont été   dissoutes   dans 20 parties de méthanol, La solution a été étendue sur une feuille de verre et laissée sécher à la température 
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 ambiante. Le complexe séché de la matière polymère et gramioidine a été ensuite recueilli. On a préparé facilement une solution aqueuse limpide contenant 2% de gramioidine, simplement en dis  ',, solvant le complexe dans l'eau. Il   a   été trouvé que la solution résultante soumise à des essais pour vérifier son Inhibition 
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 bactérienne avait conservé son effet antibaotérien. 



    Exemple XIII.    



   On   a   répété la méthode selon l'exemple XII, mais en 
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 employant 3 parties de pyrrolidone de polyr.ny.,, (iC0 ), au lieu du bloc-copolymbre de polyoxyéthylène-polyoxypropylène,, avec degs,,,-'    résultats pratiquement identiques.   
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  Exem2le xiv, On a répété,la méthode selon l'exemple XII mais en employant 3 parties de poly-N-vlnyl-2-oxaaolldone (K30) au lieu du bloc-copolymre de polyoxy6thylbne-polyoxvpropylène4avec des "., lr résultats pratiquement Identiques. 

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  Une partie de gramicidine, 0,4 parties de chlèrhydrate de tyrocidine et 19 parties de pyrrolidont de polyvinyle   (K-90)     . ont   été   dissoutes   dans du méthanol et la solution a été   étendu$     tout   forint de   Couche     mince   et   laissée   s'évaporer à siocité.

   On   préparé     facilement   une solution limpide à 2% en poids du   mélange     antibiotique,   almplement en   dissolvant   le   complexe     dans     l'eau,        
Il   sera   évident aux   spécialistes   flans cette technique qu'en plue des modes spécifiques de réalisation décrits   dans   les exemples   01.dessus;   on pourra apporter un grand nombre de modifications sans sortir des principes et de la portée de la présente invention.

   Il est également évident que l'application de la présente invention fournit non seulement des moyens pour' la préparation de solutions aqueuses limpides des antibletiques polypeptides Insolubles, mais fournit également une forme sèche de l'antibiotique pouvant être stockée de maniée stable et   d'ap.   plication facile* 
REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1, Méthode pour augmenter le pouvoir de dispersion dans l'eau d'un antibiotique insoluble, qui comprend la dissolution du dit antibiotique et d'une matière polymère très soluble dans l'eau dans un solvant non aqueux, et ensuite l'enlèvement du solvant pour obtenir un complexe sec, facilement dispersible dans l'eau, 2. Métho@@ selon 1, caractérisée en ce que le solvant non-aqueux est enlevé par évaporation, 3, Méthode pour augmenter le pouvoir de dispersion dans l'eau d'un antibiotique polypeptide, qui comprend la dissolution de l'antibiotique et d'une matière polymère dans un solvant non- aqueux, et l'enlèvement du solvant pour obtenir un complexe sec et stable, soluble dans l'eau. <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1

4. Complexe sec et stable diaperaible dans l'eau, d'un EMI10.2 antibiotique normalement insoluble dans l'eau et d'une matière polymère très soluble, EMI10.3 5. Complet M0< facilement diapersible dans l'eau, d'un antibiotique polypeptide, et d'une pyrrolidona de polyvinyitt Complexe nec# tacilemont diaper4lble dan% l'eau d'un antibiotique polypeptide et d'un bloc polymbro pclyoxy4thylèn - Po yoxydropylène 7, Complexe aeo, facilement: dieperaible dans l'eau, d'un antibiotique polypeptide et d'une oxMolidinone de polyvinyle, 80 Complexe oec, facilement dispereible dans l'eau EMI10.4 de tyrothricine et d'une pyrrolidone de polyvinyle. EMI10.5 9. Complexe sec facilement diepersible dans l'eau de EMI10.6 tyrothricine et d'oxazolidinone de polyvinyle. EMI10.7

10, Complexe eec, facilement diepereible dans l'eau de tyrothrloîne et de bloo-oopolymepe de polyoxyéthylènew EMI10.8 polypropylène. EMI10.9 11, Complexe nec# facilement diatpersible dans l'eau EMI10.10 de tyrothricine et de pyrrolidone de polyvinyle. EMI10.11

12. Complexe nec# facilement disperaible dans l'eau de ty.jpooldi* 1 * et d'oxazolidinone de polyvinylmk 13, Complexe seo, facilement diepersible dans l'eau de tyroedint.., et d'un bloc-copolymere polyoxydthylbne. EMI10.12 polypropylène, EMI10.13 14. Complexe sec# facilement diapersible dans l'eau de gramloidine et de pyrrolidone de polyvinyle.

15. Complexe * zoo, facilement diepereible dans l'eau de graarioidine et d'oxazolidinone de polyvinyle. <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1

16. Complexe etc, facilement diepereible dans l'eau de sram10iel1n.' et d'un bloc oopolymere de polyoxyéthylènt- ..',... pol1P:I!oPi'ln.. :' ". ¯, ... ### ' '#'#'.:'. 17, Complexe leo, ta,011ement dloperotble dans l'haut d'un antibiotique polypeptide et un copolymère de pyrrolidone de vinyle et d'acétate de vinyle..

18. Complexe sec, facilement dispersible dans l'eau, EMI11.2 d'un antibiotique polypeptide et r.1'un oopolymère de pyrro11r.1on.::,'>' de vinyle aveo de l'alcool vinylique.