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Publication number: BE627605A
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Description


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  Composés organiques et leur procédé de préparation.. 



   La présente invention a pour objet la préparation de composés de formule générale 
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 où X représente un radical -OH2-OH2-t -OH-OH- ou O(CH 3)2-9 R1 et R2 désignant chacun de l'hydrogène ou un groupe   alooyle   inférieur, R1 et R2 pris ensemble avec l'atome d'azote 

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 pouvant également désigner le radical d'une amine hétérocycli que saturée à cinq ou six membres, tandis que R3 et R4 dési- gnent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe   alcoyloxy     Inférieur;   l'invention a également pour objet les sels d'addition acides de ces com- posée. 



   Les composés de formule (I), où X représente le radical CCH32 et où R1   représenta   de   l'hydrogène   et R2 un groupe   alcoyle     inférieur,   R1 et R2 prie ensemble avec l'atome d'azote pouvant également désigner un radical de pi pérazine ou de N-hydroxy-alcoyle   inférieur-pipérazine,   sont des composés inconnus antérieurement et rentrent dans le cadre de la présente invention. 



   Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition aoides sont des agents thérapeutiques utiles et ils possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes, les rendant particulièrement avantageux comme anti-déprimants dans le   traitement   des malades psychotiques. Par exemple, on a constaté que les composés de formule (I) se distinguaient eux-mêmes dans le traitement des malades souffrant de dépres- sions, en particulier de nature endogénique. 



   Lorsque les composés de formule (I) sont   substitués   d'une manière asymétrique dans les noyaux phényles, ils peuvent exister sous forme de deux isomères géométriques du type ois-trans et, bien qu'étant analogues, ces isomères ne sont pas identiques au point de vue de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les isomères peuvent être séparés      suivant le procédé habituellement utilisé dans la technique. formule 
Les composés de/(I) et leurs sels d'addition   aoidee   peuvent être administrés par voie buccale et parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de poudres, de sirops ou de solutions pour l'injection. 



   L'invention a également pour objet un procédé parti- 

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 t 1 Oblier p6 la préparation d6ê 86iàposés de formule (I), t plêoddd dâhet .ecïb3 on fait réagir un composé d'ammonium qua- tefnaift de formule générale 
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 ou. X$ B3 et R4 ont les signifioationsTLndiquées oi-deeeus et où Zut" représente un anion inorganique, comme par exemple J", Broo, 01,**, 1/2 S04-- ou analogues, avec une amine de formule HNRR2, où Pl et R.

   ont les significations indiquées oi-deesuej âpres quoi le composé obtenu de formule 1 peut être isolé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition acide et, au cas où le composé de formule 1 ainsi obtenu ou le sel d'addition acide est un mélange d'isomères   géomé'-   triques, leurs différente isomères peuvent être éventuellement ) isolés par un procédé déjà connu pour la séparation et 1 isolation de ces isomères. 



   Dans la formule 1 ci-dessus et partout ailleurs dans la présente description, par les termes "alcoyle infé rieur" et "alooyloxy inférieur", on entend des radicaux alcoyles ou alcoyloxy contenant jusqu'à et y compris 8 atomes 
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 de carbone et, de préférence, trois atomei de carbone maximum, j      pouvant avoir une structure à chaîne droite ou   ramifiée,   ' comme par exemple les radicaux méthyle, éthyle,   propyle,     isopropyle,     butyle,     isobutyle,   amyle, hexyle,   heptyle,     ootyle,     méthoxy,   éthoxy, propoxy, butoxy,   amyloxy,   hexoxy, heptoxy ou analogues.

   
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 Comme radicaux ou Ri et B2, pris ensemble avec 1' li      

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 atome d'azote dans la formule (I), représentent un radical d'aminé hétércoycliques saturée 4 cinq ou six membres, on peut, par exemple, citer la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiamorpholine, la pipérazine, la NI-alcoyle   inférieur-pipérazine,   la N'-hydroxy-alcoyle inférieur-pipé- razine, les dérivés C-méthyliques des produits ci-dessus, ainsi que des radicaux analogues.

   Les radicaux de N'-hydroxy- alcoyle   inférieur-pipérazine   peuvent être représentés par la formule partielle   N-alcoylène   inférieur-OH, où le radical alooylène inférieur est à chaîne droite ou rami- fiée et est un radioal alooyle inférieur moins un atome d'hydrogène, le groupe hydroxyle pouvant être primaire, secondaire ou tertiaire. 



   Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce qu'il permet de préparer des composés intéressante de formule (1), que l'on ne peut obtenir par les méthodes connues pour la préparation des composés d'une structure analogue. lorsqu'on effectue le procédé de la présente inven- tion, il est préférable d'employer un important   excès   du réaotif aminé de formule NHR1R2 et, dans certains cas, il convient d'utiliser ce réactif aminé en une quantité suffi- sante pour servir de solvant pour la réaction. Toutefois, d'autres solvants inertes, comme par exemple l'éthanol, le benzène, le toluène ou analogues, peuvent être employés tout aussi facilement. 



   On mélange avantageusement les réactifs ensemble et leur réaction est facilitée par l'application d'une chaleur externe, afin d'assurer une durée   réaotionnelle   raisonnable et des transformations   satisfaisantes.   La tem- pérature est avantageusement d'au moins   10000   et souvent plus. Pour la même raison et, en particulier, lorsque le réactif aminé est très volatil, la réaction peut être 

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 effectuée sous pression, par exemple dans un autoclave. 



   La durée permise pour la réaction peut varier considérablement mais, tout comme la température ainsi que d autres facteurs, elle exercera un effet conséquent sur les transformations et les rendements. On a trouvé que des périodes   réaotionnelles   de vingt à quarante huit heures donnaient entière satisfaction, bien que l'on puisse utili- ser de plus courtes et de plus longues durées, donnant res- pectivement des résultats quelque peu inférieurs en oe qui oonoerne les transformations et les rendements, sans procurer une amélioration sensible par rapport aux résultats obtenus en utilisant de plus courtes périodes   réaotionnelles.   



   On a constaté qu'il était particulièrement avanta- geux d'ajouter un peu d'eau au mélange réactionnel ou d' employer une amine de formule HNR1R2 non-anhydre, ce qui, dans certains cas, peut donner des rendements beaucoup meil- leurs et une plus haute pureté dans les produits finals. 



   Lorsque les composés de formule (1) sont substitués d'une manière asymétrique dans le système cyclique, ils peuvent 8tre obtenus par réaction sous forme d'un mélange de leurs isomères ois et trans. Il convient de séparer ces mélanges en leurs différents isomères car, comme on l'a déjà dit, on a trouvé que ces derniers avaient très souvent des effets pharmaoodynamiques différents. La séparation des isomères est avantageusement effectuée par une   cristallisa-   tion fractionnée qui, en ce qui concerne les composée de formule (I), peut être effectuée sur la base libre et sur ses sels d'addition acides, puisque l'on peut habituellement trouver un solvant, dans lequel les solubilités des isomères diffèrent dans une mesure appropriée. 



   Pour des raisons évidentes, lorsqu'on isole l'un ou l'autre des composés de formule (I) sous forme d'un sel d'addition acide,   l'acide   est,de préférence, choisi de façon 

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 à contenir un anion non-toxique et phaxhnaoolagiquement accep- table, au moins dans les doses thérapeutiques habituelles. 



  Comme sels d'addition acides, il y a,par exemple, les ohlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les nitrates, les acétates, les lactates, les maléates, les 
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 citrates, les tartrates, et les bitartratesq les suooinates, les oxalates, les   méthane-suif ouates   et les éthane-sulfonates. 



  D'autres sels d'addition acides peuvent également convenir et être éventuellement employés. Par exemple, comme acides formant des sels d'addition acides, on peut employer les acides fumarique, benzoïque, salicylique, bisméthylène- 
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 sali oyli que , propionique, gluconique, malique, malonique, mandélique, cinnamique, citraconique stéarique, palmitique, 
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 itaconique, glycolique, benxène-sulfonique et sulfonique. 



  Bien qu'il soit préférable d'isoler les produits du procédé de la présente invention sous forme d'un sel d'addition acide solide ou   cristallin,   si, pour l'une ou l'autre raison, on désire obtenir une de ces aminés tous forme de sa base libre, on emploie ordinairement le procédé habituel, par exemple en effectuant la réaction d'éohange d'amine dans un solvant, puis en évaporant le solvant pour obtenir le produit réaction- nel sous forme d'un résidu, habituellement une huile, ou en dissolvant le chlorhydrate isolé ou un autre sel dans de 1 eau, en le traitant avec une base, comme par exemple l'ammo- niaque, l'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de sodium ou une autre matière alcaline appropriée, en extrayant la base libérée avec un solvant approprié, comme par exemple le benzène,

   en séchant l'extrait et en évaporant à sec sous vide ou en effectuant une distillation fractionnée. 



   Les exemples suivants sont donnés uniquement à titre d'illustration, sans   aucun   caractère limitatif. 
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  Exemple 1 : 9-gamma-ioéthylaminopropylidène-IO, 10- d.méthy.-9,10-d.hydxoanthraaêne et son chlorhydrate. 

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  Dans 200 au de a4thtlft81n. liquide et 10 III d'eau, on dissout zig de 84tho1odure de 9.1t1krlsmïnopacu- pyi,dène 10,10-dasth;y.,1 tD.d#,hydroaaathraoëne" ayant un point de fusion de 167-111*0 et préparé par quatertsïaartlon de 98-dimthylaaindpropi.dnelp,'10-disëi&l-"1t- dihydroanthracene avec du méthyliodure en tzebe dan  de il éthanol, puis on chauffe le mélange pendant 16   heures à   140 c dans un autoclave. Ensuite, on ajoute 50 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à   25   et l'on chauffe le mélange au bain de   vapeur,   tout en agitant, jusqu'à évaporation compléta de la   méthylamine   en excès.

   On dissout le résidu dans 600 ml d'éther et, tout en agitant dans un entonnoir de séparation, on ajoute de l'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à un pH de 4-5 On sépare la couche aqueuse et on ajoute un   excès     d'bydroxrde   de sodium aqueux, puis on extrait le mélange avec de l'éther dans un entonnoir de séparation. On sépare la phase   d'éther),   on la sèche sur du carbonate de potassium et on l'évaporé à sec au bain de vapeur. On dissout le résidu dans   100   ml d' acétone et on neutralise la solution en ajoutant goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther. 



  Après refroidissement et après avoir laissé   reposer   pendant un certain temps, il se sépare des cristaux, que l'on filtre, 
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 lave aveo un peu d'acétone et sèche. Après recristalliseation dans de l'éthanol, il se sépare, par cristallisation, 60 g du chlorhydrate do 9-gamma-méthyleminopropylidène-10,10- dîmdthyl-9910-dihydroanthracène, ayant un point de fusion de 18-2000. 



  Exemple 2 9-guna N pipér,dinopropyl3dène-10,10- diméthyl-9?10¯dihydroanthraoène et son chlorhydrate, 
Lorsqu'on effectue l'exemple 1 en utilisant 250   ml   de   pipéridine   au lieu de méthylamine, on obtient   73 g   de 
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 9.-gaynma-N pipér,di.napropylidèrie-10,19 di.u6thy1 g,10dihydtoan thraoène, ayant un point de fusion de   266-269 0.   

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  Exemple 3 : 9-gaasa&-(N''-beta-'hydroxyéthl-N gi,pérese.grapy ..dne-.1 Q,10-diaëthy,.9,10-àihydoestthcattae et son di,uk.arhrdrate. 
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 Lorsqu'on effectue l'exemple 1 en utilisant 250g 
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 de b'ta-b1droxy'tbyl-pipérain. au lieu de méthylamine, on obtient le oïchlorhydrate de 9'-gamma-'(N'-beta-hydroxyëthyl- Ip.gdrsinylprorrlidène)-1 Q,10-d.raéthyl-9,1 Q-dihydrOanthre- cftne, ayant un point de fusion de 270-272a0. Rendement 1 82 . 



  Exemple 4 : t 5-(gamma-méthylaminopropylidène)- dibeneo-a,d .-oyalahepta-f 1, 4| -diène et son chlorhydrate, 
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 En effectuant l'exemple 1 en utilisant 145 g du 
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 mêthoiodure de 5-(ge.mma-,diméthYlaminopropylidène)-dibenzp- d,d-ayclohepta-1,4-diène , ayant un point de fusion de 186-.ilB C, et en prolongeant la durée de chauffage à 72 heure$ on obtient le chlorhydrate de 5-'(gamma--methylaminopropylidene -dibenzo-la 9 -oyolohepta- [1. -diène, ayant un point de fusion de 214.r-215 C. Rendement ! 4a g. 
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  Exemple 5 : i 5-(gamma-morpholinopropylidène)-dibenzo- 
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 ra,d -oyalohepta1,41--diène et son chlorhydrate, 
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 En effectuant l'exemple 4 et en utilisant 250 ml de morpholine au lieu de méthylamine, on obtient le chlorhy- 
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 drate de 5-(gamma-morpholinopropylidene)-dibenzo-}atd) - cyclohepta -flt4] -diène, ayant un point de fusion de J230, 5- 2325 . 



  Exemple 6 s 5-(gamma-méthylaminopropylidène). d1benzo-La, -cyoloheptatriène et son chlorhydrate. 



  Lorsqu'on effectue l'exemple 1 en utilisant 145 9 du méthoiodure de 5-(gamma-diméthylaminopropylidène)¯dibenzo- Ca,d -oyoloheptatrine, ayant un point de fusion de 245-247 G  on obtient le chlorhydrate de 5-(gamma-méthylaminopropylidène) -dibenzo-[a,d]CY010hePtatrine. ayant un point de fusion 
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 de 214-217 0.

Claims

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RESUME EMI9.2 le Procède de préparation de composât choisit EMI9.3 parmi le groupe comprenant EMI9.4 '1) des bases répondant a la formule etmoturelle EMI9.5 EMI9.6 out but a.ai3. pa1 le SMUDO eoproR&Rt Ite ra4toa bivaltnt' -OHaOHe"'" -OH*OH- et ...c(CHJ)-' .0,1102 "t-'l.'nt bzz parmi le groupe oOllprenan1i ifit z*,âïcaux M!9io-l<tayY :\.. rieur).minot d1-(.loo1.

Inf'1.ur)ino, l aa-i.1 t4 uno amine laturde à cinq ..b%"ef3 e 1'1 n1 <t''<& t6&i hUrooyo1.1q,\le baturit à alk Il'I1trrtll, 'R3 It t 214 -é1Tan't :oba1'J.Un choieie parmi le eoupe tomprenaiat l'hydtogènt., un c2gè., u groupe nlool1e inférieur et un groupe &l.&OLyl-oxy 1ntérilt\l.%', et 1) Itur* Ottle 4 addition .014 non Iooxïqu*t it phM#MutiquMht. ,aiaa,.è3 .t1é en oe qu'il oomprth4 l'4t& \1 Q nê1ete .

fel gir un oom <MMn@nttm ,at'rn1' 4b temult EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 ou X, B3 et 1, ont la signification indiquée oi-desaue et où 8'" est un anion inorganique, avec une aminé de formule HNR,jR2, où oNRIE2 a la signification indiquée ci-donnuag le composé de formule 1 obtenu étant ensuite isolé soue forme d'un composé du groupe comprenant la base libre, un sel d'addition acide non-toxique et, au cas où ledit composé de formule 1 est un mélange d'isomère géométriques, éven- EMI10.2 tuellement ou* forme des différente isomères 2. Procédé suivant 1, caractérisé en oe qu'on emploie l'amine HNHR1R2 en une quantité suffisant@ pour servir de solvant pour la réaction.

3 Procédé suivant 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température d'au moins 100 c EMI10.3 4o Prooédè suivant 1, 2 ou 31 caractérimé en ot qu'on effectue la réaction en présence d'eau 5* Dérivés de diméthr14ihy4roanthrao'n. choisît parai le groupe comprenant 1) lee composés de formule EMI10.4 EMI10.5 06 #RX,71*4 # # 9h&têt pnmi 6rourtt i0irii'tl?t,tf'D 1#8 ?$ai0tmjt *i$&<M6î<?&yi# rl'é...,ea, ,,r6ttt êt r..t0, 2) 1 1 '61-61 ftfidff fi0n t9lfi4Utli lit <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 néthyJ.ssninopropylidèn-10,10-dimêthw1.9 10-àibydrae,nthraa8na, 8. Le chlorhydrate de 9-gamma-méthylaminopropyli- dène-1 0, 1 Q-diméthyl-9 1 0-dihydroanthracène 9. Le 9-gamma-(lHr|-bSta-hydroxyéthyl-N-pipérazinyX- propylidènejl0,'f 0-diméthyl,-,10-dihydroenthraoène, 10.

Sel d'addition aoide non-toxique du produit suivant 9 11 Le chlorhydrate du produit suivant 9,