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La présente invention est relative à un nouveau procé- @
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dé pour obtenir lea isomères optiques de .'.rathylr4dihy.. droph4nylalanine sous forme sensiblement pure. Plue part1cu- lier ornent, l'invention concerne un procédé pour obtenir les
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énantiomorphe optiques de .' (raéthyl3,4-dihydrnxyphdnylalaninei (parfois appelât "mÓthY1DOPA" soue forme sensiblement pure, ces procédé consistant a mettre une solution aqueuse sursaturée de la forme racémique en contact avec des cristaux d'ensemencement de l'iaoMare désiré,
ladite solution contenant de 0 à 90 dudit composé d'alanine toua forme de ael d'aminé d'un acide formant des selsi cet acide formant des sels étant un acide non-amphow tare soluble dans l'eau. Plus particulièrement, l'invention con-
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cerne aussi un procéda de résolution de l'(avthy7.OPA en ses énantiomorphes aenait3letae"t ^n par dissolution du racémate dans une solution aqueuse contenant de 0 à 90> de l'acide ndean- saire pour .former le sel d'amine, par transformation de cette solution en une solution sursaturée du type ausdëcrit, par con- tact de cette solution sursaturée avec un énantiomorphe sous forme cristalline, par séparation de la liqueur-mère et par mise en contact de cette liqueur-mère, avec ou sans augmentation de
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la èuraa'urt1on. avec l'autre énantomorphe.
L'invention concer..; ne aussi de manière particulière, des procédés continus pour opérer une telle résolution. Dans un tel procédé, la liqueur- précitée
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"mère provenant de la seconde cristallisation/eat recyclée dans la solution du racéitiate et les énantiomorphes cristallisés ! sont extraite de chaque cristallisation, de manière continue ou ;
intermittente, Dans une autre forme d'exécution, le procédé de
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résolution continue de 1-méthylDOPA consiste à dissoudre le racémate dans une solution aqueuse contenant habituellement un , peu d'acide, à diviser cette solution en deux parties égales, à former une solution sursaturée du type suadécrit avec chaque par- tie, à mettre chaque solution sursaturée en contact avec un des
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émmtiomorphes, l'une avec la forme D et l'autre avec la forme L, et à recycler les liqueurs-mère au stade de dissolution, les énantiomorphes cristallisés étant isolés des suspensions de ma- ;
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ttiere continue ou intermittente, La h^xmthyl-3,,-dihxdrocyptny,a,an,ne constitue un nouveau médicament antihypertensif important. La forme D, bien ; que complètement inactive en tant qu'agent hypotenseur, possède ;
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la même toxicité que la forme J4, comme on ).la constaté,, Il importe, par conséquent, que la fomo D eo4.t séparée, étant donné cu'e,.e ne contribue en rien it llef±ctt antihypertanscur L'activité antihyportenwivw de ce composa t'e trouve entièrement! dane la forme L.
On a constate qu'il est possible de :ra,sa,l,liaer a41ectiv " ment chaque énant-tomqrphe à son tour, sous une forme sensiblemernt pure à partir d'une solution aquetigse de I$pi-méthyly3,4.dïgydroxlf% phénylalanine racémique en formant une solution sursaturée et en
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mettant cette solution en contact avec des cristsux d'ensemence- ment de l'énantiomorphe désiré. La formation de la solution aur-* saturée peut s'effectuer en présence des cristaux d'ensemencé-
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ment, ou bien la solution sursaturée peut 6tre ensemencée ul- térieurement. Les stades de formation et do mise en contact ' avec des cristaux d'ensemencement peuvent donc être simultané* ou.:.successifs, comme l'exigent les conditions.
La clé d'une telle cristallisation consiste à maintenir l'acide utilisé com- me dissolvant en un* proportion telle par rapport au composé
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phényl alaninique utilisé que 0 à 90,,v de ce dernier composé et pas davantage soient présents conroe sel d'aminé de l'acide for- mant le sel, le restant étant présent souu fonne de base alsni-
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nique libre. Lk'-méthyDOPA est présente dans la solution sursaturée, sensiblement sous forme d'un racémate. Des excès d'un énantiomorphe peuvent être présents, à cause de l'élimination d'une partie de l'autre, hors de la solution, lors d'une cristallisation précédente, avant recyclage de
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la J.qfeur-mère.
Bien qu'une seule cristallisation ne permette pas de séparer la totlité d'un isomère particulier, an isolant: la forme L et la forme D séparément, de cette manière, en ajout tant du racémate d'appoint entre chaque isolement ou entre chaque paire d'isolements, afin de maintenir la solution sa. turée ou presque saturée, dans le but de faciliter la forma.
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tion de solutions sursaturées, il est poaaiole cite ae rapprotfite cher d'une isolation complète de toute la forme L.
Les acides formant des sols, qui peuvent être utilisés,
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englobant n'importe quel acide non amphotère ut soluble dans ' l' eau. Les acides qui comportent au moins un atome d'hydre- gène acide, qui présentant une conotante d'ionisation aupé- rieure a 10.) et qui sont non oxydants, sont profères. A cau.. de la 8neio111t6 des groupes hydroxyle de ce composé A l'oxyf
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dation, de manière 4 former duo structures quïnotdeo, on pré* fera que l'acide soit non oxydant.
Ainai, l'expreaaion "aon oxydant" via. à désigner un acide via"à-via duquel ces trou- pes hydroxyle sont inertes à la température et à la concen- tration utilisée, A des températures peu élevées et avec une bonne dilution, des acides tels que l'acide nitrique qui sont considérés, par ailleurs, comme oxydants, sont inertes. La constante d'ionisation minimale est préférable, afin de four... nir un acide suffisamment fort que pour fomer aisément lea
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sels de phényle alanine, lors dea quantités supérieures à de très petites quantités d'acide sont employées, l'acide s' ajoutant ainsi à la quantité de phényl alanine en solution.
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Lorsqu'on rr'uti11se que des petites quantités ou des traces d'acide, dans le seul but de maintenir la solution non al- calme, on peut utiliser n'importe quel acide soluble
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dans le solvant, constitué ordinairement par de l'eau. Dans le cas d'acides polybasiques, seuls les atomes d'hydrogène
Ka
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":Lonisable5 ayant une valeuruprieur,.; ,i0'" :sont importants, lorsqu'on emploie de grandes proportions d'acids. Panai les acides que l'on préfère utiliser, on peut citer l'acide chlor- hydrine, l'acide bromhydrine, l'acide sulfurine, l'acide sul-
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fureux, l'acide mono-chloroacétiquc, l'acide dichloroacétique, l'acide trichloroacétîque, l'acide phosphoreux, l'acide phoaphc rique et analogues.
D'autres acides, tels que l'acide acétique dilue, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, etc, peuvent également être employés, mais ils sont, de préférence, évités
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à cause de leur faible acidité, qui réduit la quantité dissouw te, ou à cause de leur caractère oxydant. Les acides doivent être non amphotère, (c'est-à-dire que les amin6 acides ne sont'
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pas con,eillables)à cause du caractère amphotère de leur for- me neutre. Leur forme carboxylée libre nécessite d'autres ion '
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hydrogène acidaa, pour neutraliser les roupt amino qui peu- vent tout aussi bien être utilises pour dissoudre le compo.. phényl alaniniqut.
La première constance d'ionisation de la plupart des acides polybasiques est la seule importante dans la forme d'
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exécution préférée, car, dans la plupart des cas, cl*3t la :seul* dont la valeur de Ka est supérieures à 10**3 Dans c*4 cas, la fonction de l'acide formant des sels est de nautrali- ser le groupe amino, de manière à former les sels acides, tels;
que le bisulfite. Dans des cas spéciaux, notamment dans le : cas de l'utilisation d'acide sulfurique, le second atome d'hy-' drogène acide a également une constance d'ionisation dans la gamme des valeurs désirées et des sels neutres sont obtenu*, Le rapport des moles d'amino acide en solution aux équivalents
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d'hydrogène acide avec ung4a3.eur de Ka supérieure à 10"'3 doit, dans la forme d'exécution préférée, être tel que 0 à 90% de l'amino acide soit scus forme de sel d'aminé dans la
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solution sursaturée finale, dont l'énantiomorphe désire doit
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être séparé. Ainsi il doit y avoir un peu (plus de 10/.) de la base libre en présence.
L'énantiomorphe désiré cristallise sous forme de base libre, en laissant une liqueur-mère encore
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sursaturée de l'autre 6nantioiiiorphe. Îrix récupération maximal* de l'énantiomorphe désiré lors d'une cristallisation quelconque correspond à la quantité présente sous forme de base libre.
Lorsque plus de 90% de l'amino acide sont sous forme de sel d'aminé, la récupération est faible. Bien que la solubilité de
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l'amino acide libre dans l'eau soit inférieurs à celle du sel dtaminsw dans au moins un mode d'exécution de la présente in- vention, l'amino acide peut être présent sensiblement entière- ment sous i'orme diamine libre, avec une quantité faible ou nulle. d'acide neutralisant en présence. La solution ne doit jamais être alcaline, en présence d'air, parce qu'elle subit alors une décomposition. Ainsi, habituellement, au moins une trace d'un acide neutralisant est, de préférence, présente pour augmenter ! la stabilité.
Cependant, le procédé suivant l'invention peut @
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9tre exécuté en l'absence d'un acide et', 11 l'air est exclu, même en milieu alcalin, en utilisant des sels du .=ruupr oarbow m xyl1que fonctionnel Il est cependant plus facile d'opérer/un pH neutre ou, de préférence, avec au moins une trace d'acide.
Le procédé suivant la présente invention est exécuté en so- lution dans un solvant polaire, de préférence un solvant aqueux,!
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c'est-à-dire un solvant contenant au moins 10/e d'eau en volume, j Le solvant peut être n'importa quel solvant polaire rnhc:1blè A l'eau, tel qu'un alcool inférieur, (méthanol, éthanol, sec- butanol, etc.) le dioxane, l'acétone, etc. Avec de3 solvants ij
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autres que les alcools, on a ueauin d'eau pour former l'acide dissolvant, lorsqu'on utilise du SO2 pour dissoudre l'amino @ acide.
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La formation de solutions sursaturées peut s'effectuer de diverses manières dans le procédé suivant l'invention. Une des , manières les plus courantes consiste à faire usage du change- ment de solubilité qui se produit en fonction de la température.
Ainsi, une solution saturée est formée à une température (par @
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exemple 30-450C) et refroidie en présence des cristaux d'ensem'en
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cernent à une température moins élevée (par exemple à moix3 de 25 C). Ce mode opératoire, qui utilise les gammes de température- res en question, donne de très bons résultats, à condition que l'amino acide soit sous la forme allotropique voulue. On a cons
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tat,6 que l'C.méthy, ,,..di.MydroyphnC,a7.an3ne racémique* forme plusieurs structures cristallines allotropiques différentes.
Ces structures diffèrent par leur degré le 801\',o11:\t' en fonc- tion de la température. Une structure ou forme particulière, qui pOGet>,4 ''n bon .gradient de température, air.si qu'on l'a constate, se caractérisa par des teinta aux rayons X (Ka 2 fui cuivre) \ 90e 11* et 23*. Cotbe forme (Un) est cependant 3t'".'! t&ble et se tran3ronn en forme stable (:.) au contact de l'oau, mtmo à température ambiante, 5i % que le changement soit ±ni. ble à basse température, il devient plus rapide & Mesure que la température croît. La tonie stable (I) se caractérise par
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des points aux rayons X (Kx 2 $ cuivre) A 100 et 13 , Le gara- dient de température de la solubilité de la forme I est faible
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en dessous de 50 C, mais il devient beaucoup plus important, de manière surprenante, à des température plun élevées.
Ainsi, il est possible de dissoudre la matière raçémiclue à des tempé- ratures comprises entre 60 et 100"C et de former la solution sursaturée, pair refroidissement jusqu'à des teiip6rature3 coton- prises entre et 40"C. Etarit donné que la forme I est la forme stable, en laquelle les autres sont transformées, ce mode opératoire est. préféré, lorsqu'on applique la méthode de sursa- turation thermique. Ce mode opératoire est spécialement préféré
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conune procéda pour la résolution continue de l 'V\-::r.th)'1:')0PA.
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En général, plus la différence entre la température de formation de la solution saturée et la température de cristal-, lisation est grande, plus grande est la tendance du racémate à précipiter. Il est, par conséquent, nécessaire de maintenir la différence de température entre ces deux opérations aussi faible que possible en pratique, tout en maintenant une vitesse satisfaisante de cristallisation. Une différence d'au moins 10 C est nécessaire.
La différence entre les températures de dissolution et de cristallisation ne doit paa excéder 60 C par* ce que lorsque cette différence eat plua importante, de la ma- tière racémique tend à précipiter, La forme stable (I). bien que possédant une courbe de solubilité en fonction de la tempé- rature relativement plate aux températures peu élevée, peut ainsi être utilisée dans le procédé dans lequel mont appliqués des différences de température, en appliquant dea température* plus élevées allant juaqu'à 100 C.
Le procédé préféré d'application de différences de tem- pérature consiste, en général, à former une solution saturé du racémste à 60-100 C, de préférance à environ 75 C, dans de l'eau contenant une petite quantité (par exemple, moins de 0,2 équivalant par mole d'alanine) d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfureux, de manière à former une solution d'[alpha]-méthy1DOPA, dans laquelle O à 20% de l'amino acte de sont présenta sous forme de sel. Le rapport du sel d'amino acide à l'amino acide est avantageusement contrôlé en ajoutant un excès du composé phényl @alaninique à une quantité donnée d'acide.
De préférence, une trace seulement d'acide, ordinal- rement de l'acide sulfureux est présente pour des questions de stabilité.Le racémate non dissous est filtré et le filtrat contient automatiquement de l'acide, ainsi que du chlorhydrate ou du bisulfite d'amino acide dissous dans la solution. Le filtrat est ensemencé àl'aide de crietaux de l'énanthiomorphe désiré. La solution ensemencée est alors refroidie jusqu'à 5 à 40 C, de préférence jusqu'à environ 35 C.
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Bien que la méthode susdécrite soit la méthode préférée d'utilisation de différences de température pour former une solution sursaturée, le procéda peut également être appliqué à des températures de cristallisation et de dissolution mons élevées. Ainsi, le racémate peut être dissous à 35 C et refroi-
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di à une température inférieure à 20"C, A cause du gradient de solubilité plat dans cette gamme de températures, ces modes opératoires ne sont pas aussi efficaces que lorsque lais gammes préférées de températures sont utilisées, spécialement lorsque de faibles quantités d'acide sont présentes.
La solution ensemencée et refroidie, qui est soit natures,
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soit encore quelque peu sursaturée en énantiomorphe oéairé, selon le temps de vieillissement et qui est encore sursaturée : en l'Autre énantiomorphe, est filtrée, de façon à récupérer ;
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30 â,50,w; de l'un des énantiomorphes à des puretés allant de | 95 à 100,6. L'emploi de cristaux d'ensemencement de l'énantic- ; morphe désiré variera selon le mode opératoire. De préférence, : on ajoute au moins 5 g de cristaux d'ensemencement par litre de solution sursaturée, en utilisant habituellement 150 g de @ cristaux d'ensemencement par litre ou même davantage. La
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quantité de cristaux d'enaementeement utilisée est une question; pratique.
La limite supérieure est fonction de la /iscosité de la suspension. La quantité de cristaux d'ensemencement à uti- liser dépend aussi, en partie, du cal,ibrr -les particules, étant; donné que les particules de faible grosseur ont une surface ; d'anaer,encesv:nt plus gr\.n.5 j 1){!1" unité de poids. L'efficacité de l'ensemencement (cle3t-à-ilire la combinaison de la quantité et du cal-Vre des particules) commande la vitesse 4 Jequ0>3li 1 * sursaturation diminue. Si la quantité est faible ou si les par-
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ticules sont r05e5t la vitesse est faible. De grandes quanti- tés et de faibles calibres des particules augmentent la vites- se de cristallisation. Plus cette vitesse est lente, plus une contamination est possible.
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Une autre variante du procédé de formation d'une solu- tion sursaturée consiste à opérer A une température constante, riais à changer la quantité d'acide formant un ael qui présen- te, par neutralisation. Ce mode opératoire est spécialement avantageux, lorsque l'amino acide s'ent transformé en une des formes allotropiques ayant une différence de température de solubilité très faille, Le procédé consiste à préparer une solution dans l'acide formant un sel. Ce dernier ne doit pas être en excès, mais il peut l'être, auquel cas la solution n'est pas saturée et contient tout l'amino acide, sous forme de sel d'amine.
Si l'acide est présent en exsés, une quantité plus importante de base est nécessaire, pour former une solu- tion sursaturée, puis une solution sursaturée et pour débarras* aer ainsi une partie de l'amino acide du sel d'aminé. Il est préférable de foncer une solution saturée, en n'utilisant pas d'acide en excès. La Matière non dissoute est A nouveau sépa- rés, puis une base est ajoutée. Lorsque l'acide de dissolu- tion est neutralisé, il se forme une solution sursaturée.
Le rapport de l'amino acide à l'acide formant un sel doit à nou- veau être tel que O à 90% de l'[alpha]-méthl1DOPA soient présenta sous forme d'aminé libre., La neutralisation s'effectue lente- ment en présence de cristaux d'ensemencement d'un des énantio- morphos, ou bien la solution sursaturée ainsi formée est ul- térieurement ensemencée, en procédant à une agitation vigou- reuse.
La technique de neutralisation peut être utilisée soit à température constante, soit conjointement seve un chan- gement de température, bien qu'il soit généralement préfé- rable de maintenir le mélange à une température constante, afin d'empêcher que le racémate contamine le produit, La neu- tralisation peut s'effectuer avec n'importe quelle base dési- rée, par exemple, avec de l'hydroxyde atomique, de l'hydroxy- de de sodium, de la chaux, de la magnésie, de l'hydroxyde de potassium et des bases analogues, de mars que les
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carbonates ou bicarbonates de ces ions métalliques. Lorsque le cation forme des sels solubles tant avec l'acide de diso-
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lution qu'avec le composé phényl alanique, la technique de neutralisation peut être utilisée en présence de cristaux d'ensemencement.
Lorsque des sels insolubles sont formas avec l'acide formant un sel, la solution sursaturée doit être fil- trée avant l'ensemencement. Les bases formant des sels inso-
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lubles d'c-méthyl.UOPA doivent être éditées, car elles neu- tralisent le mauvais acide et éliminent lu racémate de la soe lution,
Un autre procédé pour former une solution sursaturée consiste à volatiliser le solvant, soit en élevant la tempe-
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rature, soit en abaissant la preaolone dans la solution ta- turée, Ce procède est spécialement applicable, lorsque la se- lution aqueuse contient une faible quantité d'ur solvant po- laire, tel que le méthanol, qui est fortement volatil.
Un autre procédé pour former la solution sursaturât con-
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aiate à dissoudre l'aiaino acide dtne un excès d'un bej'de, qui possède un anhydride volatil en solution aqueuse, et à transformer la solution en une solution sursaturée, on vola-
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tilisant l'anhydride de l'acide de dissolution lian. la 801u... tion saturée.
Un exemple d'un tel acide eat l'acide sulfureux
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dont la première constance d'ionisation est supérieure 4 10"": Ainsi, dans la mise en oeuvre de cette variante, une 801u- i tion saturée do l'amino acide racèmtque, sous forme de bisul- fite, est formée en faisant barboter de l'anhydride aulfu-
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reux dans une -suspension du composé phényle al&njnique ou en J ajoutant un excès d'-méthOPA à une solution de SO2 dana de l'eau. Un excès de l'amino acide doit &tre utilisé dans @
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chaque cas afin qu'ai moins 10v de l'amino acide dissous en présence dans la solution sursaturée finale le soient sous forme de base libre. La matière non dissoute est séparée et
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le filtrat est ensemencé, cornac précédèrent.
Le iîltrât ensemencé est alora chauffé i l'u11it1?n soit à la pression atmosphérique, par chauffage, :.oit ao,1;3 preosion rs,.iCe,
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ou rincé à l'aide d'un gaz inerte tel que l'azote, pour éliminer une partie du SO2 et former ainsi une solution sursa- turée dans l'amino acide libre. Dans ce cas également, un amino acide optiquement actif présentant une pureté excellente peut être isolé par filtration.
Le procédé est spécialement avantageux lorsqu'il cet adap- té de façon à constituer un procédé continu. Un avantage réside, dans la facilité avec laquelle le procédé est contrôlé, lors. qu'il est exécuté en continu. Un autre avantage réside dans le fait que, contrairement à ce qui se passe dans la technique de ! neutralisation, il ne se produit pas d'accumulation de sels Inorganique dans la liqueur-mère de recyclage. Cependant, pour des raisons économique8, la méthode thermique est prêt'*- rée.
Un avantage très important de la présente invention, tant dans le cas pù le procédé est intermittent que continu, maie spécialement dans un procédé continu, réside dana la pureté de l'énantioorphe récupère. Tant dans le cas où le procédé sui- vant l'invention est exécuté de manière intermittente que dans le cas où il est exécuté de manière continue, ce procédé est remarquable par le fait qu'il permet d'obtenir un isomère sensiblement pur (c'est-à-dire uri isomère contenant plus de 97% d'un énantiomorphe par rapport à l'autre et contenant ha- pituellement près de 100% '.le cet énantiomorphe).
Aucun autre procédé direct et simple appliqué, de manière décrite, avec d'autres composé ne donne une résolution aussi complète dans les sac indiques tandis qu'auncun autre procédé de résolution continu n'est, décrit.
Un procédé continu est exécuté en amenant une solution saturée ou presque saturée d[alpha]-méthyl1DOPA en solution aqueuse non alcalins dans des récipients de cristallisation distincts contenant des cristaux d'ensemencement des énantiomorphes et en formant des solutions saturées, de manière continues, en présence des cristaux d'ensemencement de chaque énantioplorphes
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qui cristallise alors en partie. Les cristallisations dis- tinctes de chaque énatiomorphe peuvent être exécutées en série ou en parallèle.
Lorque les cristallisations sont exécutées en série, la liqueur-mère provenant de la première cristallisation est amenée, en continu, aans le deuxième récipient de cristal- lisation et sa liqueur-mère est recyclée, de façon continue, @ dans un récipent de dissolution alimentant les récipients de cristallisation en solution saturée, Lorsque les cristallisa- tions sont effectuées en parallèle, le courant de solution sa- turée est divisé en deux parties, chacune d'elles étant envoyée à un des eristalliseurs, et les liqueurs-mère sont réunies et recyclées dans le récipient de dissolution.
Une quantité sup- plémentaire de racémate est régulièrement ajoutée qu récipient de dissolution, pour maintenir la solution de sortie saturée, en maintenant uno quantité de racémate solide en présence à toua moments. Il est possible d'effectuer une résolution complé te de l'amino acide racémique en ses énantiomorphe par cette technique.
Le caractère continu de se procédé dépend du contrôle des vitesses de transfert des solutions respectives dans chaque ré- cipient successif du circuit, de façon à maintenir constamment dans chaque cristalliseur, les conditions appropriées pour la cristallisation de l'énantiomorphe ensemencé. Le récipient de dissolution est maintenu à la température voulue, si une tech- ' nique de température est appliquée pour former la solution sursaturée, ou bien on traite avec du SO2, si la technique de l'anhydride volatil est utilisée, à un débit contrôlé. Une quantité supplémentaire de racémate est chargée, de manière in- termittente, pour maintenir une phase solide toujours présente @ dans le récipient de dissolution.
La solution saturée est éli- minée à une vitesse contrôlée par ajutage d'entrée à filtre (pour empêcher l'entraînement ae racémate solide) et elle est amenée dans le premier répipient de cristallisation ensemencé.
Dans le cristalliseur, la solution sursaturée se forme, de ma- nière continue, en présence des cristaux d'ensemencement
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(en maintenant la température à . 'valeur voulue en ajoutant ; continuellement une base de neutralisation, en rinçant à l'ai-
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de d'un aez inerte, en maintenant ine faible pression etc, se*'' Ion la technique utilisée).
Dans la technique en série, la liqueur-mère (qui est à pré- sent sursaturée, en un énantiomorphe, mais pas en l'autre} est ; envoyée, de manière continue, par un ajutage filtrant dans le second récipient de cristallisation ensemencé par l'autre énan-
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tianarphe, Le second criatalliseur renvoie sa liqueur-mère, da ; manière similaire, au récipient de dissolution et la vitesse de chacun de ces transferts est soigneusement contrôlée, pour former un système équilibré.
Pour faire en aorte que la quasi-
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totalité du second énantiomorphe en excès par rapport au mélan-" go racémique soit récupérée dans le second criatalllaeur, on préfère qu'une quantité supplémentaire Mais plus faible de Z30 2 soit envoyée dans ce criataliiseur ou, dans le cas où la méthom de des différences de température eat appliquée, quoi le se- cond criatalliseur soit à une température légèrement moindre, mais ceci n'est pas absolument nécessaire pour récupérer une partie du second énantiopmorphe, Chaque récipient de cristal-
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liaation est pourvu d'une conduite d'évacuation de la auspen..wr aion et les énantiomorphes cristallisés sont évacués réi,ulièr./"'\ Meqtp pour empêcher que la suspension devienne trop épaisse,
Les suspensions ainsi évacuées sont filtrées et les filtrats sont soit renvoyés dans le récipient dont la suspension a été évacuée, soit envoyés dans le récipient de dissolution.
Dans la technique en parallèle, la solution saturée est
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divisée et amenée, de manière continue, dans des récipients de cristallisation distincts. La suspension d'énantiomorphe cristallisé est maintenue agitée et le trop plein est envoyé
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sur un filtre. Les Ilqulur3-mèr 8 aont réunies et renvoyées dans le récipient de dissolution.
L'invention peut Être illustrée par les exemples suivants
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EXEMPLE 1
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3? grammes d'méhylJ,4dihydroxyphénylalanine racé- mique sont mis en su3pea3ion à 350C dans 100 ce d'acide
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chlorhydrique 1,C N. La matière solide en excès est filtré* ,
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en aorte que l'on obtient une solution saturée contenant: )4ï& s d'amino acide racémique, dont environ 61 sont présents sous forme de chlorhydrate, La solution est alors ensemencée.à 350C à l'aide de 7 g de L-méthyl 3 4-dihydroxyphénj\î,al,inâne hy- dratée (6,2 g de matière anhydre), Le mélange est ensuite re. froidi à 200C en 30 minutes et maintenu pendant. 1 heure à 20"C. La matière qui s'est séparée est isolée par fi?,tration, lavie à deux reprises avec 10 ce d'eau froide tt sèches sous vide.
Le rendemant en produit est de 14,1 g de L' t-m(ithyl-394-diliy4 1 droxyph4n"' 1'lnine bous forme d'un e.aqu.hydl"at.. d'une pureté
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do 100,o, déterminée par le pouvoir rotatiire du complexe au
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cuivre.
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Une fraction des 11queul"e-l1'Ièr.ars provtnant du stade préC(J dant (45ml) contient J.Ó5g d'acide chlorhydrique et lOs4 g d 'lI(..môthy3.w) ,4..dihydroxyphdnylatan:tne, airao un de 61>, d'f ;
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forme D. La liqueur-mère est eh3.uffe à 35 C et. aité1 <v<tc J4' S de racimate, L'excès de matière solide est ,paré. par filtra- tion, en aorte que l'on obtient un filtrat conuenant environ 12,2 g d'(méthylDUPA consistant, en 6'i(q de chlorhydrate. L6 fil-' trat est ensemencé à 3500 à l'aide de 2#7 g de 1. ra3thyl,-3,4w :
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dihydroxyphénylalanine hydratée (2,4 g de matière anhydre). Le
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mélange eet alors refroidi juaqu'à 20"C en 30 minutes et main- tenu pendant 1 heure à ?n C tua m.i Hre précipitée est isolée par filtration, lavés à deux rtprises avec. 5 ce d'eau froide et séchée soua vide.
On outeint un total de 5,5 g de D# < ané- fi,hyl-3,4dihydraxyphnyla7,anine, sous forme d'un 4c3qUi-hydrate d'une pureté de 100,.:. Les liqueurs mrea contiennent l'aroino acide racémique avec seulement un excès mi-li ..;1;.'1., de l'un ou l'autre énontiomorphe, uea 3icu.urs. rt:<.res août alors
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recyclera dans le procédé susdécrit, en étant utilisées comme solution acide, pour constituer le mélange réactionnel ori- ginal.
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:-..'fL.'PM l'. {:..'ET. 1.' ,., 10 g de 1L--mLtiiy-3,k-dihydroxyphlnyxa,ani,na fona cristalline 2A caractérisée par des maxima d'absorption de rayons X (Ka) à z>', 11" et :3",% sont ajoutés à 50 cc d'acide chlorhyarique 0,5 N à 35 C, La ziuepeniion obtenue est agitée penaant environ 30 minutes à 35 C. Les matières solides non dissoutes sont séparées par filtration t pèsent, apra sé-
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cha-le, 0,X g. La température du filtrat et de la suspension est maintenue à 35*C au cours de la filtration.
On ajoute
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li5 gramme de L- -méthYl-Jt4.dîhyuy,oxyphénylolanine au filtrat'
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dont la température uat encore de .10500, e filtrat ensemencé c est alors refroidi à 20*0, 4 raison do 0,$ttC par minute, puis maintenu pundant 1 huure à cette température et filtré. Le gâteau humide pèue 4 H r<tnintaa(2,3 ;r'anM!ea aprl>8 séchage à
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ooo), Le produit eut la 8eaquihygrt' et le pouvoir rotatoira
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spécifique, à une longueur d'onde de la lumière do bzz mut du sel de cuivre eat t-u de +170% Le rondemant on isomère est de 26%.
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8X.r:.Pp;, 46 rammQ8 de v.dnéhy-y4d.hydraxyphdny,r.n.n [forme I, caractérisée par des maxima d'absorption de rayon.
X (Ka 2 4 cuivre) à ,0 et 13 'Jusant mis en eusponaion dans 100 cc d'acide chlohydrique <!,0 N z 2500, pendant 1 heure, Les matières solides non dissoutes sont séparées par filtra-
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tion et séchées. Le poids à sec de eu* manières aolidw est de 0,90 g., 8,0 grammes de L--mGY.y-3 rlidihydroxyhé.ny,ala.
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nine d'ensemencement sont, ajoutée au filtrat, 40 cd d'hydraxyé de de sodium 2 N sont ajoutés au filtrat à raison de 0,5 ce par @ t
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minute. La tespératurc ii--t maintenue k 25 C. 'W;; e8t. maintenue pendant 1 heure à 25 C, puis filtrée. Le poids
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du produit sec (y compris les cristaux d'ensemencement) est de
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t3, g.
Le produit est constitué par de la i,-.'-mrthyl-.3,.-di.. rot'1t1"e im hydroxyphénylalanine sesquihydrat4e et le pouv01r!sp7-clt'ÁQüe à une longueur d'onde à la lumière d 539 mu , de son sel de cuivre est de + 170 * La rendement en isomère est de 39%.
'?Y'"OT C' J;t'.ri<!:< 35 g do ilLmthy.-3,t-di.hyr3raxyphrylalanize août mis
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en suspension dans 200cc d'une solution aqueuse 0,46 molaire
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d'anhydride sulfureux 24*0. Après 70 minutes, la suspension
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eat filtrée sous pression (en employant de l'azote pour faci- .
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liter l'entraînement). Le poids de la matière solide oêche non dissoute est de 10', S g. 210 ce (total -214 ce) du filtrat et ! 12,6 grammes de D (-ra<$thyl¯3>iV¯dihydroxyphénylalanine sont chargea dans un flacon de Morton de 500 ce équipé d'un agita- tour et de tubpea d'entrée d'azote. En faisant tourner l'agita"
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tour à 420 tours par minute, on Fait passer 0,42 pied. cubiqvs
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d'azote dans un doseur humide, puis dans le récipient de cria-
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talliaation, en l'espace de 35 minutes.
La suspension est maintenue pendant. 1 heurta 24'C, puis filtrée doua precaion
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(en utilisant de l'azote pour faciliter l'entraînement). Le poids du produit (y compris les cristaux d'ensemencement) est
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dé 14,6 s' Lee 7..cusuro..mîxxsa sont tirées à l'aide d'hydroxy- de sodium, ju:qu'à coloration bleue du trowocré3al vert. La teneur en anhydride sulfureux est supposée é;3&le A la solu- tion cauitique utilisée. La concentration en anhydride sulfu- reux par cette technique est 0,2e Ht Le produit obtenu est de ' la >).C-mwthy7.3 , t,-hydraxyptaény.alana ^ seaquihydratée, le pou-
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voir rotatoire spécifique du sel de cuivre 4t&nt de 170-172*
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a 589 ni y . L<: r'..-nt.-n.#.nt en isomère D est de 17/û "â:-:?le 5..
L'apphrhil utilise pour 1s cristallisation continue est constitue de trois récipients en verre nvr; c'e 3 litres svec
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quatre déflecteurs en verre et un agitateur du type turbine
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à quatre palettes. Chaque récipient est équipé d'un filtre intérieur (d'un diamètre extérieur de 5/8 de pouce et d'une longueur de 4 pouces) en pyrex de porosité moyenne.
L'emploi de ce filtra permet de travailler à n'importe quel* le concentration en matières solides en suspension désirée.
Une conduite d'évacuation de la suspension est également prévue dans chaque cristalliseur (c'est-à-dire dans deux
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récipients). Le contrôle de la température n4effectue en trempant les récipients dans un bain à température thermos statiquement contrôlée Chaque récipient est équipé d'un thermomètre pour mesurer la température, Les solutions sont pompées d'un réci pient dans l'autre, en circuit fermé en
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utilisant des pompes péristaltiques et des tubes en caoutm chouc. De l'azote est fourni aux crietallieeure par des rotamètre3, La cuve de dissolution est équipée d'un rota* mètre pour mesurer le débit d'anhydride sulfureux ajouté.
Un essai typi4 I décrit ci-aprèa. Chaque ricipi- ent est chargé de la liqueur contenue par ce récipient lors d'un essai précédent. La température du bain-marie est
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réglée à 42*0, pour fournir une température interne de 40*0 dansa les récipients, z+,3 grammes de cristaux d'ensemen" cernent du type L sont ajoutés dans le cristalliseur L, tan-' dis que 98,4 gramme de cristaux d'ensemencement L7 sont ajoutés au cistalliseur D et que 458 grammes d' t4-mthyi- 3,4-dihydroxyphénylalanine, qui a été réparée par filtra- tion du contenu de l'appareil de dissolution, lors de l'es- sai précédent, sont ajoutés à l'appareil ou récipient de dissolution.
Les pompes périataltiques sont mises en marche et réglées de façon à débiter 50 ce par minute. De l'anhy- dride sulfureux est amené au récipient de dissolution à un débit de 1 litre par minute. De l'azote est amené dans le
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cristalliseur U à un débit de z,,8 litres par minute., et dans le criat&111Beur L à un débit de 0,96 litre par minute, :
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Je gratnmea de DLthyl.t.dihYdrQyphénYEllan1ne sont ajoutés dans le récipient de dissolution, après chaque intervalle de temps de 30 mimutes.
De3 échantillons sont prélevés dans chaque récipient à des intervalles de 30 minutes et testée en vue de déterminer leur teneur en anhy dride sulfureux, par titraton à l'aida d'un alcali caus- tique jusqu'à coloration bleue finale du bromocrésol vert
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et en vue de déterminer leur gêneur en .méthylDOPt par absorption de lumière ultra,violette 4 2ÔI m dans un apectrophotomètre de Beckman, Ces vale,4reeQn raisonnable- ment constantes et peuvent être résumées comme suit:
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<tb> Concentration <SEP> en <SEP> Concentration <SEP> en
<tb>
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S09 ethylDORA. ol/1-Hye JlSi¯¯¯ Récipient de dissolution 4, fez3 0,5 D-criatalli3eur 0,30 0519 L-cristalliseur 05 0,47
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..k' r(:
j 6 heurea de Marche dann cos conditions ,l%38 i est arrêtée Le contenu de chaque récipient est fiLtré Z59 grammes d'isomères D (y compris les cristaux d'ensemence- ment) sont récupêré05 caris le crstaJ.l.8euf' D, 267 S d' teci- mère L sont récupérés dans le c't11.ur et 3 59 gramm.. de cristaux DL sont récupèréo dans If récipient de duo- lution. Les îooméres sont lep Le-pouvoir rotatoire du sel de cuivre de llîgomèro L et de + 170/ 17!", a SS9 mv tandis que celui de l'i,eomtp* D tut 44 170*/172wf a 599 mp La productivité" en hç"dr8 L par 1,5 litre de capacité du çriqtallt4eur .,1', de 26 grammes par heure. Le rendement est de 97 ,4('0.
Lors de la tt.be en marche du ey*témo continu pour l'essai initial, le récipient de dissolution, est chargé de ' 3 litres d'eau et l'on/fait passer de l'anhydride sulfu- reux à un débit de 1,8 litre par minute. On ajoute environ
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1 kilo de racémate. Lorsque la teneur en SC2 est de 0,62 M, le transfert de solution saturée, à travers le filtre
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interne, vers le cri3tallist3ur D est amorcé à un débit de 50 ce par minute. De l'eau est ensuite chargée dans le
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récipient de dissolution, au même débit, de façon à maintenir un volume constant.
Après chaque demi-heure, une quantité supplémentaire de 28 grammes de racémate est
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égeleinènt chargée dans le récipient de dissolution.
Lorsque le récipient de cristallisation U contient 1200 ce, un courant d'azote à un débit de 4,8 litre? par
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minute est amorcé. Une charge de 100d de pméthY1POPA . est ajoutée. Lorsque le cristallise " 0 confient 500 ce, l'élimination de liqueuremère 4 raison de 5p ce par- minutai par le filtrat intérieur est amorcée, la première liqueur* mère étant envoyée dans le critalior.v+.1.
Lorsque le cri5talliseuur confient 1200 ce 4e so- lution, 100 g de L-e(-'!néthylDuPA 3Qilt ajoutés et le r$nq4ge à l'aide d'azote 1\ un débit fie 0,96 litre par minute est commencé. Lorsque le r1stalli$eQur contient X5ÓO oce on commence à évacuer la liqller...trtfa'" partie filtre i nterr4a à un débit de 50 ce par minute. Cette seconde Uqueur-nèrt est chargée dans le récipient de di no;!.uti1Qn l \ .I ntr est interrompue. Le sytitème est elgro en phase aQnH.n ot l'on opère de la manière décrite pue hat4tq L'appareil consiste en trois r4oipientob-an ,.,inA d'une capacité de 3 litre litres, trois pompea, un H\W* poreux interne, deux filtres de produite, 4e agtAto4M des thermomètres, des tuyaux en caoutchouc et des bains température constante.
Ces éléments sont agencée comme suit}
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le premier récipient, à savoir le récipient de dh,out,1ent est équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un bain et d'un filtre porous interne. La conduite venant du filtra on se divise en deux conduites qui passent chacune par une pompe et aboutissent chacune dans un des deux autres ré-
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cipients (cri8t..lli'.9.teur). Chacun de ces derniers est,,
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de n::!:ne équipé d'un thormo#ètrft, d'un aviateur e d'un baiR.
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le tt'QPIilljlGiI\ de chaque récipient 'va à un filtre de produit.
Lon conduits de filtrat de ce dernier filtre sont réunies ou passent par une pompe, dont la sortie est reliée... l'ep...
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pareil de dissolution.
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AU début, le système est chargé comme ouiti
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Dans le récipient de dissolution, on charge 2600 ml
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d'acide chlorhydrique 0,1 et 266 g de DL- <-mi5thyldihyeiro)cy- phéftyïalattinei La suspension ootenua est chauffée % 3p'C eu balriwmarle et maintenue à 560 pendant toute l'opération. t)ah0 les ceiotmllieeurs, 152,4 Z de 01."'-<"I!\thyldihyt;.roX:yphê...' nylalanine sont dissous dans 3100 ml d'acte chlcrhydrioue ool N à 2000. La solution est filtrée pour empêcher la prejbëndo de prurticulea en suspension et est chargée Jane les
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et
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cr1talli$eUr8, à raison de 1.550 ml dans le e;r.1 ..t.31li3eur D j
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(; d 16U ml dan" le criatelliseur L.
Les -taux récipients sont tt)air)te!i''9 à 2u C au bain-marie pendant, l'opération.
17 â 5ekmmet de D*méih*4'l>ydroxyphénylalariinô de pureté ëlevee (noua forme d'hydrate) sont ajoutés au cristalliseur 0 et l717 de l'isomère L (sous forme d'hydrate) Pu cri-l;- tr.3 liseur La GrLHt&llitià'iiofi de rabolution se fait en pompant .du té1piènt do dissolution, à travers le filtre poreux in- terné, une solution de DL.méthyldihydroxyPhénylalanine, 1
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un débit dé 24 ?1 par minute. Cet ,4c(oulen<3bt eat réglé, de
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6h & fournir 12 ml de produit par minute à chacun des cria
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F;to,.iseUrs (2) et L) .
A partir de chaque cristalliseur, une >'-uspetî.gîon de l'isomère respectif dans la liqueur de cris. ;ita,.ïsa'tisr 3c:oule, par t"op-plein vers un filtre de pro-
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duit* A partir de chaque filtre, à intervalles réguliers, 'un volume équivalent de liqueur"mère D et de liqueur-mère L est renvoyé dan.: l'entonnoir d'Aliaentation du récipient de dissolution, dans lequel,1 deiie 0 sont mé- . lancés et renvoyée dan's le récipient de dissolution.
Au courâ de 9 heures de fonctionnement de l'installa-
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tione IG# 2 de DL "Méthyldihydfottyphnyl&lanine (solide) sont changea dans le récipient dà djeBbltidft4 (matières 8,65 g supplémentaire* dan8 leurs 9 et L pueb (matières solides) sont cher,,,'a dana leurs criotalli4m toupa reapoctitbs A la fin de l'oaaai, les 8apeh81Qrtl 66 trouvant dano chaque récipient sont filtrée* séparément et les matières eQl1das. ainsi que le liquide clair, 8t m4suréé et titréê. A partir des filtrats et des filtre di produits continua on obtient 4ls5 gramme de bi8omr.
(sous forme l'hydrate) et 51, t5 grammes dé L*< isomère (aoua formé d'hydrate) ce qui reprth:lbnt.6 un met (par fap" port au poids dos cristaux d'ensemencement) de 21125 grammes d'isomère D et 4. g d'isomère L. lu pureté opm
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tiqué de ces produits est déterminée pul- le pouvoir tàti6i
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té dyne solution du complexe d'aluminium ! L,.I n- .. 26, s 3 D J 26;2-.
L'analyse des liqueur3 et des tnatiêlleo BoUdée rtôft dissoute* provenant du récipient de dissolution révèle tut reste dt ...mltttiyld1hYt!i QXYi'hlor\ylsldhihe de 96.Sj E7.LE .
15 g de I7,.w t IrihylDF't sont mb térl ruïY9Eli.iin dhris 200 bè d'acide Ëhiohydrique 0,001 N pendant 30 inut.Ó8 à 3$*Gt) La auspertaion est filtrée et le filtrat est ensemencé* à l'aide de 1 7$ g dé tt!hjclCF4 $equlhydtàt4. là ou
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lutioft est r.ò1d' A 0,$OC par mihute t)u$qu'à zooo et oiil[
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edt ensuite agitée modérément pendant i heure* te produit est filtré lavé à deix reprises avec) 3 eu d'eau froide et $'h6 sous vide* Le produit anhydre net pèse 1.5 g et pesez ""nte urie pureté Cpt ue de 99/o Î4EI iPLE ##### 2 g de eont di8sous dans 50 cd d'eau diatïllèe par chauffée à 75*C- La solution est filtre et ensemencée avec O,POO g de LamÓthyi0PA 80aquihydeât4i Elle est ensuite Refroidie à 2$*'C et maintenue pendant 115 huuet SQumise à une à ltatiob modéré* * Le pruduit est tilt
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tré,
lavé avec 4 cc 6'eau froide et séché sous vide. Le produit anhydre net obtenu pèse 191 mg et présente une pureté optique de 100.
EXEMPLE 9
L'appareil est constitué de trois récipient d'une capacité de 3 litres entourés chacun d'un bain de chauffage ou de refroidissement. Chaque récipient est équipé d'un agitateur et d'un filtre interne raccordé à une conduit de sortie. Le premier récipient, à savoir le récipient de dis- solution, ccntient de la DL- -méthy1DOPA solide, ainsi qu'une solution saturée.
Son bain est mainteur à 75 C, La conduite de sortie raccordée à son filtre interne se divise en deux embranchements menant chacun à l'un des autres récipient, les récipients de cristallisation, par l'inter- médiaire d'une pompe doseuse et d'un échangent* de chalour, Ces derniers sont maintenus à 45 C par circulation d'eau de refroidissement dans la chemise, Chaqun conduite passe alors par un second filtre (pour empêcher qu'un racémate qui peut avoar cristallisé dans les échangeura de chaleur contamine la cristallisation) et aboutit dans un des réai..' pients de cristallisation.
Les bains entourait ces réci- pients sost maintenus à 35 C et chaque bain contient une solution sursaturée, ainsi que les cristaux d'un énantic- morphe, comme décrit plus loin. La conduite de sortie venant du filtre interne de chaque cristalUseur passe par une , pompe doseuse et ces conduites sont ensuite réunies, pour former une conduite de retour au récipient de dévolution.
Pour commencer l'essai, les cristalliseurs sont char- gés initialement de solutions de racémate presque saturée à la température du ba-in (35 C) mais exemptes de matière dissoute. Ces solutions contiennent 0,069 équivalent de SO2 par litre. Chaque cristalliaeur est alors chargé de 225 g de cristaux d'ensemencement par litre de solution. Un
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cr:!.6talliateur reçoit des cristaux d'enaemencement de la forme D et l'autre des cristaux d'ensemencement de la forme 1.
Le récipient ae dissolution est alors chargé de racémate et
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o.aai,de as solution saturée contenant 0,069 équivalent de SO2 par litre et il est chauffé, tout en agitant, jusqu'à ce que la solution soit saturée à la température du récipient par les conduite? d'évacuation ou .le le sortie dans 3 le :
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**de dissolution (/590j Cette solution est alor3 Uin-en-ée,,'r-,tÎ3- 3U ÜHIIJf' 6,/ débit tel que la durée nominale de séjour dans chaque criatalliseur soit d'une heure. En même temps, les liqueurs-
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mères provenant des cristalliseura sont renvoyées dans le récipient de dissolution à un débit équivalent.
Le pompage est poursuivi, dans ce circuit, en ajoutant, de manière dise contenue, du racémate solide au récipient de dissolution, afin de maintenir du racémate solide en présence dans ce récipient. Des fractions des suspensions sont évacuées, de
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manière intermittente, de chaque criatalliseur, et filtréeo, les filtrats étant renvoyés dans le récipient de dissolu- tion, en utilisant une conduite distincte de la conduite de recyclage, dont l'entrée est introduite dans le cris-
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ta1A$teur, lors de son utilisation. Cotte évacuation est souvent suffisante pour maintenir une concentration en cristaux d'ensemencement de 225 g par litre dans chaque
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cr.ats,.isateur.
Dea échantillons du contenu de chaque récipient sont prélevés de temps à autre à des fins d'analyse et à la fin un bilan des matières est obtenu, en récupérant le contenu de chaque récipient. Les résultats sont les suivants;
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Concentration en c(..méthyZL7A (g/litre} Récipient de dissolution 55 -58
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D-cril$tal1i:$e'.tr..a' 50 - 53 1 '...criatalli:.tll1t.tr.l;;' S0x- 53 Qualité du produit, (rotation spécifique du complexe Cu) !3 1 ;'28 a 546 1ri L ¯ 152 a 546 m
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Productivité - 1-9 g/litre/heure Bilan des matières 832,0 g DL matières de départ 301,0 g criatal d'ensemen- cernant D 301,0 g cristal d'ensemen- ;
cernant L matières finales 429,6 g D
422,1 g L
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257110 g 0L solide dans réci- pient de dissolu- tien 221,8 g DL dans liqueurs 34,9 g perdu* dans liqueur de lavage
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25sO i; perdus lors de ,é , chantillonnage produit net 12S,6 g D 121,1 g L
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R B V B.N D I C A T I 0 U S. leu Procédé pour la préparation des isomères optiques dtméthy.3 y d,hydrayphény,axantne acaus forme sensible- ' ment pure, caractérisé en ce qu'on met une solution aqueuse sursaturée du Mélange racémique dudit composé d'alanine on cantate avec les cristaux d'ensemencement de l'isomère désire, ladite solution contenant 0 à 90% de l'alanine pré- d'anine
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,... ci tée.
sous forme du ae d'un acide non amphotère et solu- ble dans l'eau.