<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
" procéda ce préparation cte sertvea . hydrosolubles (1'arl'f.1C10Uq,uca C18 polyène ",
EMI1.2
On connaît différents antxoïoviqu&a W0ÊËmW&- une structure ce polyune (voir uniriduau-n Ant.1b10' Bulletin , vol. 3e nov. 1930 (il6 z 2), pages 3? -JfSHBl! Ces antibiotiques de polyene on.t un noyau de litCtaa'-s cyclique et ils sont principal'.ment 4etir3 contre vures et lea moisissures ezapnphytiques et paraui Comm antibiotiques -le ce g nr| on peut, par exgap. la pima.1"icit1e, qul'on prspf.;%'e à partir ri =4 cùlt' de Str6ptqcc,es¯natale3.6a' nov. spc..<V01%' to**-vf? hollandais a 87.323 et J. Am. Chem. àloc, 80..
S.,' 6689), les A et B,' prépu d*une culture de stz*eptowecf--à no4osue (voIrS
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dais 9'?.80 la riy4t4tîne, que l'on prépare à partir d'une ; culture de erqt>tg=geg noursel (voir "science" JUS 423 (1950) et* brevet rricaiu ,.18.3 et ,la tr:Lcb=îcin*a$ que l'en prépara à partir d'une culture de trsnt"mvce ±âfibìâS±&4& ' Antibiot. ( Japon) 5&, 5 (Iy5i), Un inconvénient ces antibiotiques eie polyeae à noyau de lâctonc acrcy3i.q,cte dune leur eolubi- .11té généralement tires faible dans l'eau, ce qui empêche
EMI2.2
leur application, à ces fins médicales. La solubilité de
EMI2.3
:1a piaaricine dans l'eau est,, par exemple, ue 0,01 % en poids..
,.;;xv-. Le a sels alcalins,, en particulier les sels ! de Bodiuia et de potassium duos antibiotiques cte polyene se ,.-,-dlasolvent mieux dans l'eau. La solubilité dans l'eau du ,4ye. ds eodium est, par exemple, de 0,25 5s en poids. Si ;;3#oxt easa:.e de préparer des eolutiona concentrées des 1-1 Î Mia, on y parvient, mais il se produit ensuite un hydro- #?:;# 3ae et ainsi, l'antioiotique de polyène précipite et il
EMI2.4
reste une solution ayant une très faible teneur en sel 'alcalin de l'antibiotique.
On a trouvé, de façon étonnante, que l'on
EMI2.5
obtenait des dérives hyarosolubles à'.:nttiotïcus de polyène à noyau de lactone m,cracyc.3.que en faisant rsa... un antibiotique ce polyène de ce genre dans un milieu .,ca3in avec un polysaccharide oxyde en une polycaulaehyde.
Conuue . paiynia3aehyre on emploie, 3 ae prête- ? renée, un amidon oxydé avec de l'aciae périodique, en particulier de l'amidon de mais, -<:v'r ." 'Un produit de ce genre été décrit P''' première fois dans w*i.&W Chem. Boa? $ S84ë 3 " , ,La réaction d'oxydation appliquée psut être prsnt,s par
EMI2.6
l'équation suivante t
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
jusqu'à présent.. les IJ<)quCchariC1ta oxyde. ont été notamment appliquas co<ama produit aumlielres drains I#industr3.e textile et l' 1#ustrl du pb)8r.
JJ8 mtzot on a déjà fait, réagir des polYlaccner1dea oscyâéa av<K: dt 1 th1oaé#1carbaz:1.Óa, da l'hy<1raz1I.1e d'acide 1aoùcOt.:i.n3.(f'- '''', et de la p-âmino*ttônzûlaebyde-3émicarbaïoae (Voir bîN| f*|44f-. emencala :a.83'l.509). j)E,l1S ce cas# on 001ô.UiD. t oee J'Ifô* non-s:1Ubl8. actifs contre la tubarculôat* .4 Outre 1'timicon (la maia oxydé déjà eit*tl#%3- peut éijalemeat 4mplover dtityaa polyaa<:olMH*m< OiQfàêë!±.'Z%i\ par exemple I#inulints le dextraneb le xylane, lq." 1#amyloee# oxyd4a on polydialûéoc. -5S# Le rapport, dans lequel on fait réagir 1<. biotique de poyni6 avec un polyouccharlde oxydé tt'ttnétyT-' polyâialaehyde, ciepena en prem:
îer lieu du tî4z% ckoo du polyaMc'Ttarioe.t on prend, de préférence, ua. tel qu'il ait au =ine un groupe d*a3Aejayd* pour de l'antibiotique de polyèm On obtient 1** ja |p r? résultats 1r8qulon emploie les produite 4e 4<'. ti té telles qu'il.)' ait une molécule a9tt%J&Utâ,,im&m$!î une unité oxydae de sucre (aaux groupes à.tlr.1.&tbfde,)>:)l-}::F:.; Le degré d'oxydation au polY8acchGr..j'Í' ve, de prefèreace, à plus ce *0 1.4 car, lorsqu'on mpmjÂ'>;Xr;;.; des polysacchar1aea oxydes à moins de .o0 , les p=CI%4,ta . obtenus donnent genéraleaeat des 001ut;ioas trop iri u j ffi'&; dansh.'eau et même, 1nl1t'r1Sent.. solùbl.. dans 1 '
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
toutefois, on peut également employer des polysaechsra.dt ;' 4' .
EMI4.2
ayant un plus faible degré d'oxydation.
EMI4.3
De préférence, on effectue la réaction CLO 1% ,/':#" présente invention ce la manière suivante. On met l'anti-
EMI4.4
biotique en suspension dans été l'eau et on le met en solu-
EMI4.5
tion par addition d'une solution d.' r,ydroyde alcalin.
Ensuite, à uns température de 40 - 60* Out on. ajoute uns suspension de l'asj.oon oxydé dans de l'eau et on maintient encore le m-l-age réactionnel penaant quelque temps à, la température précitée, le pii redescendant jusqu'à ce qu'on
EMI4.6
obtienne une solution suffisamment claire, Ensuite, on
EMI4.7
filtre le mélange ract3ur.xz.t éventuellement en ajoutant un produit auxiliaire oe 1'LrFa'âl"t., LI est recommanda
EMI4.8
d'effectuer toutes les opérations si possible en absence d'oxygène, par exemple nana une atmosphère d'azote, sinon
EMI4.9
rîaqu4de se produire ure coloration foljcea LI convient également d'attirer l'attention sur le ftit que Les
EMI4.10
antibiotiques de polyene sont également généralement sen-
EMI4.11
albles 4 1,4 lumière.
Le produit peut être isolé* dru mélange réac- tionnel et purifie de différantes manières connues, On peut par exemple , relarguer le produit réactionnel de la solution out ajouter, au mélange réactionnel, un solvant miscible à l'eau, cane lequel le produit rectionne. ne se dissout pas# par exemple un alcool, en particulier le a-propanol. On peut égal. ment purifier le produit éao.. tionndl ptir dialyse, puis le eésher par congimion n autre procède de purification consiste a acidifier le mé- l&nge réactionnel à séparer le précipité formé .p;,. cen- trifuation, le laver, puis le mettre à nouveau en solu- tion au moyen d'une base inorganique ou organique, e la
EMI4.12
solution ainsi obtenue, on peut a nouveau isoler le produit
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
suivant une des méthode a précitées.
Les produite obtenus suivent la prêtent*
EMI5.2
invention se dissolvent bien dans l'eau. Ut !.la aorte. les produits conviennent pour toutes les formes d'appli- cations thérapeutiques. Une propriété purt,iCUU8NmU4't, avantageuse des produits réside dans le fait qu'ils sont plue facilement résorbés que les antibiotiques correspondant* non-modifiée et qu'ils sont répartie dans tout 1* organisme aussi bien par administration par voie buccale que par voie parentérale.
EMI5.3
ü' act.1v:
i.tt biologique indiquée dans les exemple. suivants a été déterminer par comparaison de
EMI5.4
l'effet d'tïne préparation standard de 1* antibiotique oKt départ avec cului du produit préparé avec cet taQ1IIIU.I cereviaiaa comme organisme a'ea..1.
Le spectre ultra-violet. des produits préparé - suivant la présente invention ne diffère pratiquement pas de celui des antibiotique a de départ,
EMI5.5
naCSIffLE 3,,- août en introduisant de l'azote et en a1- tant, on met 280 g de pî=rîcirà en suspension oana Ilii litre d'eau distillée, puis on les dissout par addition
EMI5.6
de lut cm3 ce lessive de soude 4M A la solution, on ajoute une suspension de '12 g d'amidon de mais, oxyd à 90 dans 1*0 orna d'eau distillée, fendant a),m1cu.'t4-.. ",:,''';': on-' chauffe la suspension à environ &0* Ct pute on la X'8';;1i;i/. , froidit à environ 200 C.
Apres avoir ajouté 3 g diagae+*',e5 auxiliaire de filtration (wuyflo*), on presse le mél4i au moyen d'azote à travers un filtre, puis on lave ce %Ml¯:' nier. Au produit de filtration (environ 1600 =3)$ qaS', ajoute une solution à 30 % de chlorure' de sodium hnv( 320 axa3), de façon que la concentration en sel de là
<Desc/Clms Page number 6>
semble aoit de 5 % en poids. On conserve la suspension pendant une nuit à 5 C et le lendemain, on la centrifuge.
On lave deux fois le gâteau, en employant chaque fois 300 -
350 cm3 d'une solution à 5 % de chlorure de sodium. Ensui- tes on exprime le gâteau dans une presse hydraulique à
300 - 350 atm.
(lente augmentation de pression), on le sèche à l'étuve dans une atmosphère d'azote et enfin, on le réduit en poudre, D'après les mesures d'extinction, au spectre ultra-violet, on Constate une teneur de 71,2 % en poids en pimaricine, L'activité biologique s'élève à 40 % de celle de la pimaricine.
La teneur en humioité est de
3,6 % en poids,
Le produit se dissout convenablement dans 3.'eau, Une solution a 5 % dans l'eau est claire et a une viscosité (valeur K au viscosimètre d'Ostwald à 25 C) de 10,6.
EXEMPLE 11. - Pendant 25 minutes, on fait réagir, à envi- ron 50 C, 70 g de pimaricine et 18 g d'amidon de mais oxydé à 90 %, comme décrit à l'exemple 1. Afin de réduire la viscosité du mélange réactionnel, on ajoute, pendant la réaction, 25 cm3 de n-propanol. On mélange le mélange réactionnel filtré (environ 400 cm3) avec
10 foie la quantité de n-propanol.
On conserve le mélange ainsi obtenu pendant une nuit a 5 C, puis, le lendemain, on le centrifuge dune une atmosphère d'azote et on la lave deux fois avec, chaque fois, 25 cm3 de n-propanol,, Ensuite on sèche le gâteau dans une atmosphère d'azote sous une pression recuite, en présence de P2O5 et de charbon actif granulaire.
Le rendement est de '/8,7 g. Les propriétés
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
du produit ainsi obtenu sont les Cumea que celles âûV$m$&>' produit néerit à l'exemple JËïÉêki Lorsqu'on mssout g (calculés sur &.:& #**.**' t.1ère sèche) au coteau de filtre non-s<ch< et obte4*|pifes$ suivant l'exemple 1 dans de l'eau jusqu#à un vs 40 cm3, que l'on ajoute, i la solution obtenue, 10 ±ûf.m''lkï: volume ce a-propanol, et que l'on traite le précipité xû$s*t* au a e la canière décrite dans cet exemple! on obtieti-* tua #."**.- V kwocuit ayant les m*! 6S propriétés. *"*#/ '--'#- ' -PLE III.- ';7:.i;J,,' '.
On met ? g de pimbrioine en sueaa'''4 ':-< 7,5 cm3 d'eau distillée puis, tout en agitant. oa * ft ;;| i lu,5 cm3 d J hydroxyde ae sodium UT. 4 la sc ll.rtion obBftfflBsj ';:?#'; on ajoute,, f. h bae C. sous uns ataofipjiàrft d'acte et 'tiOÙtf, te',; agitant, une suspension de ig8 Il d'uaicioa de mais çsyÔ'-}'* à 90 dans bo cm3 d'8:u.. Après 20 minutes, en ti1i:.iN: moyen de .tJ.o"J puis, ta" en agitant, on à filtrat avec 9,5 ati3 d'acide chlorhydriqua 3JT, ''jSft'Vj pli de 4.8. De la sorte, il s& tor1ole à Brcipit&.AS.mwc On place le ;!.wla.a.gl!k pendant. un* nuit 4u.Ae un* f&*q&$ïï$SY, puis on le centrifuge et on le lave avec deux foiMglratÉel: d'eau distillée à 44 C. Après centrifugation, ",,........ le ré s jeu dans y ,5 ce3 d'une solution u'hyc1roqde tiej|3is-..
11f, après quoi le pit est de &,1. "-Sf On précipite le produit de la cnière dgq4- z l'exemple 11 avec dix foie le volume de #ppopsuo'f puis on l'isole et on le sèche, Le rendement est a*'4±*;1. - la teneur en pimaricine (extinction U,,V,) eet de gi. jfe ":x et 1* activité biologique, de 33 Si# Une solution à S. Si- #'/*" dans de l'eau est claire.
La teneur en huaicité est d#Ai, - 4,3 ie SXb3JFLB 1V- ra procédant de la anuere c:crt1:.e dans las
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
exemples 1 et il mais en partant de 3e5 g de pimari- cine de 5,3 cs3 d'une solution d'hydroxyde de lithium ou d'hydroxyde de potassium IN ainsi que de 0,9 g d'amidon de mais oxydé à. 90 %, et en isolant le produit réactionnel par précipitation avec une solution à 30 de chlorure de lithium, ou de chlorure de potassium, jusqu'à une concen- tration de 5 % en poids, ou par précipitation à l'aide de n-propanol, on obtient le sel de lithium ou de potassium correspondant.
Le sel de lithium estobtenu avec un rende-
EMI8.2
ment de 4 fi g (teneur en humidité : 1f . Une solu- tion à 6 'ft dans l'eau est claire. La teneur en pimsx.cius (extinction U.V.) est de 61,8 et l'activité biologique, de 39,0 %.
Le rendement en sel de potassium est de 2,8 g. Une solution à 5 Si dans l'eau est claire. La teneur en
EMI8.3
pimancine est de 08,0 ? en poids et l'activité biologique, de 46 %. La teneur en humidité est de Ó ,3 .
, ;.a , .j ... fendant 20 minute u, on fait réagir, à bso C et comme décrit à l'exemple i, 3. g de p:Uzuric;f.n8 avec in. g d'amidon de mais oxyde 4 l3 Sét Aprèg précipitation avec du chlorure de sodium, .et après traitement de la manier*
EMI8.4
également aêerixe à 1* exemple 1, on obtient 3,3 g d'un produit .yen.t une teneur en humidité de lut4 .
D'après les mesuras d'extinction, la teneur en pimaricina est de 58,0 %. Bactivité biologique est de 38 joi une solution k 5 dans de l'eau est claire.
Lorsqu'on emploie 1,6 g tt' un bmiclon de mais oxydé 53 , au lieu de 1,1 g d'amiaon oxydé à t3 S, on obtient 3,8 g d'un produit ayant une teneur en humidité de 3,8 S<, dont la teneur en pimaricine, C1et.E!x-m.inée par des
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
de la réaction (durée réac'Uol1.l1elle 30 min, tempéra* tare réactionnelle, 06- C), le mélange est part.u. t. filtrable. Après acidification avec de l'acide chiorliydri* que IN à un pu de 4,8, il et forme un précipita 4laU... neux auquel on ajoute encore 10 cm3 d'eau..
Après 18*voir laissa se reposer pendant quelque temps dans une glacier et après l'avoir lave trois foie à l'eau, on le centrifuge
EMI9.2
et on dissout le résidu dans 4,5 cm3 a'une lee8\f& de sau4t IN.
On précipite à nouveau le produit avec dix fois la
EMI9.3
volume de ja-propanol, puis on l'isole comme décrit l'exemple IL, Rendement: t 3 g Teneur ea pimariein* (apctrootrique) t 44,0 Si Activité tiologique s 06,0 1;0 Pour prep'.rèr une solution à â % dans do 1'uu, il est nécessaire d'effectuer un court chauttttge, La teneur au humidité est de 6,7
EMI9.4
On met 800 mg da V1.ta en solution au moyen de 0,25 çs3 d'une lessive de soude IN et on le* fait réagir pendant i:0 minutes, à $5* us avec 60 ag û'<mi'* don de maie oxydé à 9C %. On précipita le produit du
EMI9.5
mélange réactionnel avec du ampropanol et on la traite suivant l'exemple il* On obtient 151 mg de produit fi-
EMI9.6
nal.
Le produit se dissout bien dans l'eau, 14 ont we- lution, à 5 % est opalescente.
EMI9.7
9-)Pâffl Xa-- comme décrit à l'exemple lx,, en fait ré** gui1- SOO mg de t.r1c1:cine avec 65 mg c1'<AU40n de la oxyde à 90 %. On obtient 185 mg de produit final, qui dissout bien dans l'eau, éventuellement par chauffas
EMI9.8
' aEj .., < Comme décrit à l'exemple IX, on fait réagir* 200 ing d'ampïiotérieine h avec 40 mg. d'amidon de mais
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
mesures dextln*Uone est de f3, â L'activité biologique est de 30 et une solution à & dane de l'euu eau
EMI10.2
claire,
EMI10.3
BQSLPfrE VXfT Ma appHq.t.ant lit proûbdé décrit sisus les exemples 1 et ue = conde= de l pimu-îcin4 dans différents rapports avec de llazidoa de Battio oxydé à 90 xew .
Les particularités du procédé appliqué sont imgiqude;3 ta. tableau Lo tandla que le tableau il dojme les propri<t4e dois produits obtenus. Là durée X-4actïo=ella est toujours de 20 minutée et la température de b5o Ci y ,4 E.LEfy .,1
EMI10.4
Rapport nombr, Produits de départ Précipitation aadtnt de moles de pi- Pimaricine Amidon avec en g maricine/aombre en g (oqé à de groupes 90 ±#) ilç.éhvdiql1s.. en ce ¯¯¯¯ -¯¯¯ 2 t 7 1,35 n-propanol <:,0 1 < 3. 3,5 0,45 md 3,3 t 3 7 2,7 a-propanol 6*0 1 s 4 3,5 1,8 n-propanol 3,1
EMI10.5
tableau Il
EMI10.6
Teneur en teneur en piwuriçi# Activité biologique humidité, en 5 tus 7,4 ?0 46 10,4 69,s ' sa 9.5 h9,6 a4 ,.
'7s3' EXEMPLE Yntr M 9 ... #*4-. "'###'-,
EMI10.7
On fait réagir cl1ftren.t,.lUIecbar1de. oxydes avec (le la pimaricine, oo lea ,pr4JP;t,":4 .le.t$ ."'.j.- ; . ractoonel avec du t1-propanol. comme, à'.'.expK t et on. les isole. Les dételle dua ré4014Ó1.:.:,Qi't 1"'8pn.
'''-t,' "--... ''1 an tableau ill Les propriétés ces prc.,,u ont , ' '$?<$±&& ."#"" ">¯- iûàiqatsea au tableau XV ;"Í,:'1':: 1:';';.' -t''c''':.''-..'.- '/f A 1
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
Le produit Xe st qui est un produit de co Sensation de pajnaricine avec de nnnUne oxydée, donne solution claire à S S dans 50 J4 d'éthanol. Sa chauf- faut pendant une courte période à ô5 - Me CI on peut préparer une solution à 3 ? daca de l'eau. Les solutions à 6 ,. des produits 6 - 8 sont ire8. f ,,4, B p B 4, p M
EMI11.2
P=d,gku de départ btixéft Tempera-. Pz-écîpî- hendeseKt.
P4 arîc:î= réaction* ture tation en g quantité type degré quaa- celle en éc'.i.o.. avec en g d'oj<y*tit< Min, celle ¯¯ .,#,.. u ,.,,,.,# JUI, dation li, .rnwrrrrrrnrr à n ,., ,, , , #, # ., ¯ ,.L t 3,3 iûu- 56 lw 1,5 90 SS n-propaool 3,$ 3,5 dex- 8 S 0,9 20 i>5 idem 3,1 tfa 3t3 X71a- tîo 5;
1.* 20 ô5 idem 3,5 as S,0 ,¯ 90 5i 13 10 55 idem 4,0
EMI11.3
<tb> loge
<tb>
EMI11.4
*.1!Ji;i'Q :v
EMI11.5
1* Ieneur en meneur en Activité bumiàittf pimaricine biologique ¯### , . 1:...."... .....S'...¯ 6 1005 5E2 ô us$6 7$6 ti3,l 32,3 4*9 &4,8 416,4 U.,8 i'd:3 4SS4
EMI11.6
à&UM 3!Lli-- Comme décrit à l'exemple 111, on fait réagir 3,5 g de pimar1c1n8 avec lot g çlàinulilie oxydée à 6 jeu, Après avoir ajouté la suspension d&2.nulirie oxydée à la pimaricine dissoute au moyen de â,3 cm3 d'une solution d'hydroxyde ils sodium 11. le #él&n't obtenu devient 1"p1. dément clair* Nais également viqueuXt En 4juutant * ce de n-pxapaaal.y la viscosité diminue fortement ut, à la fin
<Desc/Clms Page number 12>
@ l'eau et opalescente.
REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérives hydrosolubles
EMI12.1
d'antibiotiques de polyene ayant un noyau lactone Ilacroqcl1q caractérisé en ce qu'on fait réagir un antibiotique de polyène de ce genre, en milieu alcalin, avec un polysaccharide oxydé
EMI12.2
en polydlaldéhydes
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
"proceeded with this preparation cte sertvea. water-soluble (1'arl'f.1C10Uq, uca C18 polyene",
EMI1.2
We know different antxoioviqu & a W0ÊËmW & - a polyune structure (see uniriduau-n Ant.1b10 'Bulletin, vol. 3rd Nov. 1930 (il6z 2), pages 3? -JfSHB1! These polyene antibiotics have a nucleus of litCtaa '-s cyclic and they are mainly removed against vures and ezapnphytic molds and paraui Comm antibiotics -this general can, eg pima.1 "here, which is preferred.;%' e from ri = 4 cùlt 'de Str6ptqcc, es¯natale3.6a' nov. spc .. <V01% 'to ** - vf? Dutch at 87.323 and J. Am. Chem. àloc, 80 ..
S., '6689), A and B,' prepu d * une culture de stz * eptowecf - à no4osue (voIrS
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
dais 9 '?. 80 the riy4t4tîne, which is prepared from a; culture of erqt> tg = geg noursel (see "science" JUS 423 (1950) and * rricaiu patent, .18.3 and, the tr: Lcb = îcin * a $ that it prepared from a culture of trsnt " mvce ± âfibìâS ± & 4 & 'Antibiot. (Japan) 5 &, 5 (Iy5i), A disadvantage of these cytoplasmic polyeae antibiotics acrcy3i.q, because of their generally weak eolubi- .11té in water, which prevents
EMI2.2
their application, for these medical purposes. The solubility of
EMI2.3
: Piaaricin in water is, for example, 0.01% by weight.
,. ;; xv-. The alkali salts, especially the salts! of Bodiuia and potassium duos antibiotics cte polyene se, .-, - dlasolvent better in water. The water solubility of, 4ye. ds sodium is, for example, 0.25% by weight. If ;; 3 # oxt easa: .e to prepare concentrated eolutiona of 1-1 Î Mia, this is achieved, but then a hydro- #?:; # 3ae occurs and thus the polyene antibiotic precipitates and he
EMI2.4
remains a solution having a very low alkali salt content of the antibiotic.
We found, surprisingly, that we
EMI2.5
obtained hyarosoluble drifts at '.: lactone core polyene nttioticus, cracyc.3. that by making rsa ... such an antibiotic such polyene in a medium., ca3in with a polysaccharide oxidized to a polycaulaehyde.
Designed. paiynia3aehyre we use, 3 ae ready-? renée, a starch oxidized with periodic aciae, in particular corn starch, - <: v'r. "'A product of this kind was first described in w * i. & W Chem . Boa? $ S84ë 3 ",, The applied oxidation reaction can be present, separated by
EMI2.6
the following equation t
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
so far .. the IJ <) quCchariC1ta oxide. have been applied in particular co <ama product aumlielres drains I # industr3.e textile and 1 # ustrl pb) 8r.
JJ8 mtzot we have already done, react polYlaccner1dea oscyâéa av <K: dt 1 th1oaé # 1carbaz: 1.Óa, da l'hy <1raz1I.1e of acid 1aoùcOt.: I.n3. (F'- '' ' ', and p-âmino * ttônzûlaebyde-3émicarbaïoae (See bîN | f * | 44f-. emencala: a.83'l.509). j) E, l1S this case # on 001ô.UiD. t oee J'Ifô * non-s: 1Ubl8. active against tubarculosis * .4 Besides 1'timicon (the oxidized maia already eit * tl #% 3- can be reduced to 4mplover dtityaa polyaa <: olMH * m <OiQfàêë! ± .'Z% i \ for example I # inulint dextranb xylan, lq. "1 # amyloee # oxyd4a on polydialûéoc. -5S # The ratio, in which one reacts 1 <. biotic of poyni6 with an oxidized polyoucharlde tt'ttnétyT- 'polyâialaehyde, ciepena in prem:
Ist place of the tî4z% ckoo of the polyaMc'Teoe.t one takes, preferably, ua. such that it has at the end a group of * a3Aejayd * for the polyem antibiotic We obtain 1 ** ja | p r? results 1r8 which uses the products 4e 4 <'. ti ty such that it.) 'has an a9tt% J & Utâ ,, im & m $! î a sugar oxida unit (a to the groups α.tlr.1. & tbfde,)> :) l -} :: F:.; The degree of oxidation with polY8acchGr..j'Í 've, preferably, at more than * 0 1.4 because, when mpmjÂ'>; Xr ;;.; polysacchar1aea oxides less than .o0, p = CI% 4, ta. obtained generally give 001ut; ioas too iri u j ffi '&; in water and even, 1nl1t'r1Sent .. soluble .. in 1 '
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
however, one can also use polysaechsra.dt; ' 4 '.
EMI4.2
having a lower degree of oxidation.
EMI4.3
Preferably, the 1% CLO reaction is carried out in the following manner.
EMI4.4
biotic suspended in water and put into solu-
EMI4.5
tion by adding a solution of. r, alkaline ydroyde.
Then at a temperature of 40 - 60 * Out on. add a suspension of the oxidized oxygen in water and the reaction mixture is still maintained for some time at the above temperature, the pii falling again until
EMI4.6
obtain a sufficiently clear solution, then we
EMI4.7
filter the react3ur.xz.t mixture possibly by adding an auxiliary product oe 1'LrFa'âl "t., LI is recommended
EMI4.8
carry out all operations if possible in the absence of oxygen, for example without a nitrogen atmosphere, otherwise
EMI4.9
It is also appropriate to draw attention to the fact that the
EMI4.10
polyene antibiotics are also generally sensitive
EMI4.11
albles 4 1.4 light.
The product can be isolated from the reaction mixture and purified in various known ways. For example, the reaction product can be released from solution or added to the reaction mixture a water-miscible solvent, which the product selects. . does not dissolve # eg alcohol, especially α-propanol. We can equal. ment purify the product of water .. tionndl ptir dialysis, then the ether by congimion n another purification process consists in acidifying the reaction mixture to separate the precipitate formed .p;,. cen- trifuation, wash it, then dissolve it again with an inorganic or organic base, e la
EMI4.12
solution thus obtained, the product can be isolated again
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
according to one of the aforementioned method.
The products obtained follow the loan *
EMI5.2
invention dissolve well in water. Use the aorta. the products are suitable for all forms of therapeutic applications. An advantageous pure property of the products lies in the fact that they are more easily absorbed than the corresponding unmodified antibiotics and that they are distributed throughout the organism both by oral administration and by administration. parenteral route.
EMI5.3
ü 'act.1v:
biological i.tt indicated in the examples. following was determined by comparison of
EMI5.4
the effect of a standard preparation of the antibiotic oKt starting with the product prepared with this taQ1IIIU.I cereviaiaa as the organism a'ea..1.
The ultra-violet spectrum. of the products prepared - according to the present invention practically does not differ from that of the starting antibiotics,
EMI5.5
naCSIffLE 3 ,, - August by introducing nitrogen and then adding, 280 g of pî = rîcirà are suspended in an additional liter of distilled water, then dissolved by adding
EMI5.6
of lut cm3 this 4M sodium hydroxide solution To the solution is added a suspension of 12 g of corn starch, oxidized to 90 in 1 * 0 orna of distilled water, splitting a), m1cu.'t4- .. ",:, '' ';': on- 'heats the suspension to about & 0 * Ct pute on the X'8' ;; 1i; i /., cools to about 200 C.
After having added 3 g diagae + * ', e5 filtration aid (wuyflo *), the mixture is pressed with nitrogen through a filter, then this% Ml¯:' nier is washed. To the filtration product (about 1600 = 3) $ qaS ', add a 30% solution of sodium chloride' hnv (320 axa3), so that the salt concentration from there
<Desc / Clms Page number 6>
appears to be 5% by weight. The suspension is stored overnight at 5 ° C. and the next day it is centrifuged.
Wash the cake twice, each time using 300 -
350 cm3 of a 5% sodium chloride solution. Then we express the cake in a hydraulic press with
300 - 350 atm.
(slow increase in pressure), it is dried in an oven in a nitrogen atmosphere and finally, it is reduced to powder, According to the extinction measurements, with the ultra-violet spectrum, a content of 71 , 2% by weight of pimaricin, The biological activity amounts to 40% of that of pimaricin.
The moisture content is
3.6% by weight,
The product dissolves well in water. A 5% solution in water is clear and has a viscosity (K value on the Ostwald viscometer at 25 ° C.) of 10.6.
EXAMPLE 11 70 g of pimaricin and 18 g of 90% oxidized corn starch are reacted for 25 minutes at approximately 50 ° C., as described in Example 1. In order to reduce the viscosity of the product. reaction mixture, 25 cm3 of n-propanol are added during the reaction. The filtered reaction mixture (about 400 cm3) is mixed with
10 liver the amount of n-propanol.
The mixture thus obtained is stored overnight at 5 ° C., then, the next day, it is centrifuged with a nitrogen atmosphere and it is washed twice with, each time, 25 cm 3 of n-propanol, then the mixture is dried. cake in a nitrogen atmosphere under annealed pressure, in the presence of P2O5 and granular activated carbon.
The yield is / 8.7 g. Properties
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
of the product thus obtained are the Cumea as those âûV $ m $ &> 'product neerit to the example JËïÉêki When we mssout g (calculated on &.: &# **. **' 1st dry) on the slope of non-s filter <ch <and obtain4 * | pifes $ according to example 1 in water up to a vs 40 cm3, which is added, i the solution obtained, 10 ± ûf.m''lkï : volume this a-propanol, and that we treat the precipitate xû $ s * t * with ae the tube described in this example! we obtain - * tua #. "** .- V kwocuit having the m *! 6S properties. *" * # / '-' # - '-PLE III.-'; 7: .i; J ,, ' '.
We put ? g of pimbrioine in sueaa '' '4': - <7.5 cm3 of distilled water then, while stirring. oa * ft ;; | i lu, 5 cm3 d J sodium hydroxide UT. 4 the sc ll.rtion obBftfflBsj ';:? #'; we add ,, f. h bae C. under a deed ataofipjiàrft and 'tiOÙtf, te' ,; shaking, a suspension of ig8 Il d'uaicioa of corn çsyÔ '-}' * at 90 in bo cm3 of 8: u .. After 20 minutes, in ti1i: .iN: means of .tJ.o "J then, ta "with stirring, it was filtrated with 9.5 ati3 of 3JT hydrochloric acid, '' jSft'Vj 4.8 fold. In this way, it s & tor1ole in Brcipit & .AS.mwc We place the;!. Wla.a.gl! K pendant. a * night 4u.Ae a * f & * q & $ ïï $ SY, then it is centrifuged and washed with two times: distilled water at 44 C. After centrifugation, ",, ........ the re s game in y, 5 ce3 of a solution u'hyc1roqde tiej | 3is- ..
11f, after which the pit is &, 1. "-Sf The product of the cnière dgq4- z Example 11 is precipitated with ten times the volume of # ppopsuo'f then isolated and dried. The yield is a * '4 ± *; 1. - the content of pimaricin (U ,, V, quenching) eet of gi. jfe ": x and 1 * biological activity, of 33 Si # A solution of S. Si- # '/ *" in water is clear.
The oil content is d # Ai, - 4.3 ie SXb3JFLB 1V- ra proceeding from the anuere c: crt1: .e in las
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
Examples 1 and II but starting from 3e5 g of pimaricin of 5.3 cs3 of a solution of lithium hydroxide or 1N potassium hydroxide as well as 0.9 g of oxidized corn starch. 90%, and isolating the reaction product by precipitation with a 30% solution of lithium chloride, or potassium chloride, to a concentration of 5% by weight, or by precipitation with n- propanol, the corresponding lithium or potassium salt is obtained.
The lithium salt is obtained with a yield
EMI8.2
4 fi g (moisture content: 1f. A solution at 6 'ft in water is clear. The pimsx.cius content (UV extinction) is 61.8 and the biological activity is 39 , 0%.
The yield of potassium salt is 2.8 g. A 5 Si solution in water is clear. Content
EMI8.3
pimancine is 08.0? by weight and biological activity, 46%. The moisture content is Ó, 3.
,; .a, .j ... for 20 minutes u, one reacts, at bso C and as described in example i, 3.g of p: Uzuric; f.n8 with in. g of corn starch oxidizes 4 l3 Set After precipitation with sodium chloride, and after treatment of handling *
EMI8.4
Also aêerix to 1 * Example 1, 3.3 g of a product are obtained. yen.t a moisture content of lut4.
According to the extinction measurements, the pimaricina content is 58.0%. Biological activity is 38 µl a 5 k solution in water is clear.
When 1.6 g of oxidized corn 53 is used, instead of 1.1 g of amiaon oxidized at t3 S, 3.8 g of a product having a moisture content of 3 are obtained. 8 S <, of which the content of pimaricin, C1and.E! Xm.ined by
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
of the reaction (reaction time 30 min, reaction temperature, 06- C), the mixture is part.u. t. filterable. After acidification with 1N chiorliydri * acid to a pu of 4.8, it forms a 4laU ... nous precipitate to which another 10 cm3 of water is added.
After 18 * see left to rest for some time in a glacier and after having washed it three times with water, it is centrifuged
EMI9.2
and the residue is dissolved in 4.5 cc of 1N strength.
The product is precipitated again with ten times the
EMI9.3
volume of ja-propanol, then isolated as described in Example II, Yield: t 3 g Content ea pimariein * (apctrootric) t 44.0 Si Tiological activity s 06.0 1; 0 For prep'.rèr a â% solution in do 1'uu, it is necessary to carry out a short chauttttge, The moisture content is 6.7
EMI9.4
We put 800 mg of V1.ta in solution by means of 0.25 çs3 of an IN sodium hydroxide solution and it is reacted for i: 0 minutes, at $ 5 * us with 60 ag û '<mi' * don of corn oxidized to 9C%. The product of
EMI9.5
reaction mixture with ampropanol and treated according to Example II * 151 mg of end product are obtained.
EMI9.6
nal.
The product dissolves well in water, 14 has solution, 5% is opalescent.
EMI9.7
9-) Paffl Xa-- as described in Example 1x, in fact re ** gui1- SOO mg of t.r1c1: cine with 65 mg c1 '<AU40n of the 90% oxide. 185 mg of final product are obtained, which dissolves well in water, optionally by heating
EMI9.8
As described in Example IX, 200 mg of ampiioteriain h are reacted with 40 mg. corn starch
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
measures of extln * Uone is f3, â Biological activity is 30 and a solution of water
EMI10.2
Claire,
EMI10.3
BQSLPfrE VXfT Ma appHq.t.ant bed produced described in Examples 1 and ue = conde = 1 pimu-îcin4 in various ratios with llazidoa of Battio oxidized at 90 xew.
The peculiarities of the applied process are imgiqude; 3 ta. table Lo tandla that the table it contains the properties of the products obtained. The duration X-4actïo = ella is always 20 minutes and the temperature of b5o Ci y, 4 E.LEfy., 1
EMI10.4
Ratio number, Starting products Precipitation aadtnt of moles of pi- Pimaricin Starch with in g maricin / aombre in g (oqé to groups 90 ± #) ilç.éhvdiql1s .. in this ¯¯¯¯ -¯¯¯ 2 t 7 1.35 n-propanol <:, 0 1 <3. 3.5 0.45 md 3.3 t 3 7 2.7 a-propanol 6 * 0 1 s 4 3.5 1.8 n-propanol 3, 1
EMI10.5
table It
EMI10.6
Piwuriçi content content # Biological activity humidity, in 5 tus 7.4? 0 46 10.4 69, s' sa 9.5 h9.6 a4,.
'7s3' EXAMPLE Yntr M 9 ... # * 4-. "'###' -,
EMI10.7
We make cl1ftren.t, .lUIecbar1de react. oxides with (pimaricin, oo lea, pr4JP; t, ": 4 .le.t $." '. j.-;. reactoonel with t1-propanol. as, at'. '. expK t and on. isolates them. The detelles dua ré4014Ó1.:.:, Qi't 1 "'8pn.
'' '-t,' "--... '' 1 year array ill The properties these prc. ,, u have, '' $? <$ ± &&." # "" "> ¯- iûàiqatsea in array XV ; "Í,: '1' :: 1: ';' ;. ' -t''c '' ': .''-..'.-' / f A 1
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
The product Xe st, which is a combination product of pajnaricin with oxidized nnnUne, gives a clear solution of S S in 50 μl of ethanol. Its heating for a short time at ô5 - Me CI one can prepare a solution at 3? water daca. The solutions at 6,. of products 6 - 8 are ire8. f ,, 4, B p B 4, p M
EMI11.2
P = d, starting gku btixéft Tempera-. Pz-écîpî- hendeseKt.
P4 arîc: î = reaction * ture tation in g quantity type degree quaa- that in ec'.io. With in g oj <y * tit <Min, that ¯¯., #, .. u,. ,, ,., # JUI, dation li, .rnwrrrrrrnrr to n,., ,,,, #, #., ¯, .L t 3.3 iûu- 56 lw 1.5 90 SS n-propaool 3, $ 3, 5 dex- 8 S 0.9 20 i> 5 ditto 3.1 tfa 3t3 X71a- tio 5;
1. * 20 ô5 ditto 3.5 as S, 0, ¯ 90 5i 13 10 55 ditto 4.0
EMI11.3
<tb> lodge
<tb>
EMI11.4
* .1! Ji; i'Q: v
EMI11.5
1 * Content in leader in biological activity bumiàittf pimaricin ¯ ###,. 1: .... "... ..... S '... ¯ 6 1005 5E2 ô us $ 6 7 $ 6 ti3, l 32.3 4 * 9 & 4.8 416.4 U., 8 i' d: 3 4SS4
EMI11.6
At & UM 3! Lli - As described in Example 111, 3.5 g of pimar1c1n8 are reacted with batch g çlàinulilie oxidized at 6 sets, After adding the suspension of & 2.nulirie oxidized to pimaricin dissolved by means of â, 3 cm3 of a solution of sodium hydroxide 11. the # el & n't obtained becomes 1 "p1. Demented clear * But also viqueuXt By 4juutant * ce n-pxapaaal.y the viscosity decreases sharply ut, at the end
<Desc / Clms Page number 12>
@ water and opalescent.
CLAIMS 1. Process for preparing water-soluble derivatives
EMI12.1
polyene antibiotics having an Ilacroqcl1q lactone nucleus characterized in that a polyene antibiotic of this kind is reacted, in an alkaline medium, with an oxidized polysaccharide
EMI12.2
polydlaldehydes