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'WSGTtGNM.tDONTa APPORT83 AUX pltOU3 POUR t oie lu# 01 COMPaS'" ET COMp03I TIONS ÁMILMINUI3 .
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btittat4a 1! ri 'Nü1 Pm i'1111w1l1 tootdu mmm 6 mé4 !1lrr tbîübàioe 46 du b1luwlw! lltni!rrul, rr il btm* dimie lültN r! tridilrlN 1111 rr1 t1 wuitte mwbtwu1lltrtrr irtllrttuli "au tttoutu m1t! 41 rire du üra wmu <M ow à" mime dm4ti 44& tu lNN N1 l, w1iVt do la et ou 64M i11lùtr rrN '" toitu ,........'1.... aoaÔ "."',1.., Il t 6'w,,,' 'Ut malittat ubi taa!!b1 ri1llttwr ,.I1..., truurlrit 1 l'M''''''I tu1lia\i1l .. la #Nb1Ui 4M uüilrv i1lr wr¯lrrr de et%%% hallµ au% tu atutitu tQW'II" 11\ aH.. tint lwrtlt! !1 *ttbiaü" et '''''11111' des vers !!!b!1 des *wit âtddâbub du +on atuatang tu rrlrr ta"l\wu .. ilbl l'1N tlührrrr qui tatestent dot ttpas Wiuiu 4% teµ 1ftiIa tais que bovine$ otl11 et autres btititut 1..
thiotté lot 01'\1 et autres *n1.aoi Les ,.1I1a\... etautimis sont etaistante a\Ut lie,. MthtItÊinhitt oomàà. La phtnelbirrino r dtd trar 11l'1..th\ Utilisée àu 60urà de été dqoeniètaa MUlétt fin vue du 'rai ,..,n\ de telles infestations) le elle prtrefte un Certain ftC8bl'l d'ifteonY'6nienh dont le p1\t1 pâte est son efficacité 1WUe, Dans les cas où les htlainthe. prrrenur 1 aat\tri\. sont êttoctivouent OIPulaisi les anibu sont 'Ülpo8ê1 , une t'Unt..tation due au fait que cette df'ol'te est , Inefficace à lteneofttre de* parasites inmburea qui et trouvent sous forme dtoeuf* et de larve., '!t.x..<.
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npwMMMv p¯ o p .'.. :' i , ..1"" ---.....
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infestation parasitaire naturelle d'un animal de laboratoire qui s'accompagne de relations mutuelles entre l'hôte et ses parasites ressemblant à celles qui existent entre de tels parasites et des animaux domestiques. De telles relations mutuelles existent entre Nematospiroides dubius et la souris de laboratoire.
L'expérience avec N.dubius sur des souris de laboratoire s'effectue en recueillant la matière fécale d'une souris infestée et en la mettant en suspension dans du charbon végétal ou animal humide. On fait incuber à température ambiante pendant 4 à 5 jours des mélanges pâteux ainsi préparés jusqu'à ce que les oeufs éclosent et donnent des larves. Celles- ci sont alors recueillies et l'on sten sert pour inoculer des souris saines. On a pu constater qu'un inoculum de q/uarante larves par souris aboutit à une abondante infes- tation constituée par environ trente vers adultes après une période de développement de quatorze jours. On a. trouvé que des anthelminthiques connus et couramment uti- lisés sont inefficaces à l'encontre d'un inoculum de cett importance.
Par contre, le chlorhydrate de sulfure de
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2-thiénylnéthyl-2-imidazolinyle est remarquablement effi- cace dans le même cas. Cette conclusion ressort de l'examen des données réunies dans le tableau I. On y a indiqué, à des fins de comparaison, les résultats obtenus avec un certain nombre d'agents anthelminthiques connus dans l'art antérieur.
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TABLEAU I Efficacité comparée du chlorhydrate du sulfure de 2-thié-
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nylméthyl-2-inidazolinyle et d'agents anthelminthiques connus dans l'art antérieur, utilisés contre N.dubius.
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<tb>
<tb>
-rogue <SEP> Dose(et <SEP> nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> souris
<tb> de <SEP> doses) <SEP> en <SEP> traitées <SEP> survivan- <SEP> désin- <SEP> partielmg/kg <SEP> tes <SEP> tes- <SEP> lement
<tb> tées <SEP> désinfestées*
<tb> chlorhydrate <SEP> du <SEP> 300 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 2-sulfure <SEP> de <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> 16 <SEP> 13 <SEP> le <SEP> reste
<tb> 2-thiénylméthyl- <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> 2-imidazolinyle <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> 19 <SEP> 13 <SEP> le <SEP> reste
<tb> 50 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> toutes <SEP> toutes <SEP> --
<tb> 50 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> toutes <SEP> toutes--
<tb> 25 <SEP> (5) <SEP> 10 <SEP> toutes <SEP> 3 <SEP> la <SEP> plupart
<tb> du <SEP> reste
<tb> 25 <SEP> (3) <SEP> 9 <SEP> toutes <SEP> 0 <SEP> la <SEP> plupart
<tb> du <SEP> reste
<tb> 12,5(5) <SEP> 10 <SEP> toutes <SEP> 0 <SEP> Néant
<tb> 6,
25(5) <SEP> 10 <SEP> toutes <SEP> 0/10 <SEP> Néant
<tb> 6,25(3) <SEP> 10 <SEP> toutes <SEP> 0/10 <SEP> Néant
<tb> tétrachloroéthylène <SEP> 12 <SEP> !
<tb> 1000 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 6
<tb> 1000 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> @
<tb> 1000 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 7
<tb> 500 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 2
<tb> 250 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> phénothiazine <SEP> 1000 <SEP> (3) <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> 500 <SEP> 3) <SEP> 13 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> 500 <SEP> 2) <SEP> 8 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> 500 <SEP> 10) <SEP> 20 <SEP> toutes <SEP> 4
<tb> 250 <SEP> (10) <SEP> 20 <SEP> toutes <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> 200 <SEP> 8) <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> citrate <SEP> de <SEP> pipérazine <SEP> 500 <SEP> (8) <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> tétrachlorure <SEP> de
<tb> carbone <SEP> 500 <SEP> (8)
<SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> (4) <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> 1-diéthylcarita- <SEP> 250 <SEP> (4) <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> myl-4-méthylpipérazine
<tb> semi-carbazone <SEP> du <SEP> 500(4) <SEP> 5 <SEP> néant <SEP> 0
<tb> 5-nitrofurfural <SEP> 250 <SEP> (4) <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> bétaine <SEP> (carbodi- <SEP> 200 <SEP> (8) <SEP> 5 <SEP> toutes <SEP> 0
<tb> thioique <SEP> de <SEP> la
<tb> pipérazine
<tb> oxyde <SEP> de <SEP> cadmium <SEP> 100 <SEP> (8) <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 6
<tb> * <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> souris <SEP> dont <SEP> l'autopsie <SEP> révèle <SEP> qu'elles
<tb> étaient <SEP> infestées <SEP> par <SEP> moins <SEP> de <SEP> cinq <SEP> vers.
<tb>
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De l'examen des données déunies dans le tableau I, il ressort que la phénothiazine, drogue présentement préférée en médecine vétérinaire pour le trai. tement d'animaux de ferme infestés de vers gastrointestinaux, ne possède qu'une activité négligeable à l'encontre de N.dubius . Il a été publié, sur l'efficacité de cette substance pour lutter contre N.dubius infestant des souris, des dénnées révélant que, à une dose de 2000 mg/kg pour une période de temps de 24 à 45 jours, on peut obser- ver un effet notable.
La tétrachloréthylène, autre agent anthelminthique qui a connu une vogue considérable en pratique vétérinaire, manifeste un certain degré d'acti. vite contre Nadubius, mais cette activité ne s'obaerve qu'à une dose de 1000 mg/kg. On observe une activité compa râblé lorsqu'on administre, pendant cinq jours consécutifs) des doses de 25 mg/kg de chlorhydrate de sulfure de 2thiénylméthyl-2-imidazolinyle. Des doses uniques de 100 mg/kg de cette dernière drogue provoquent une élimination complète des helminthes. Lorsqu'on ne procède qu'à un traitement unique, ou à deux ou trois traitements au maxi mum, à une dose de 25 mg/kg, la quantité de vers infestant l'hôte se trouve réduite de trente à neuf.
L'activité extraordinaire du sulfure de 2-thié-
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nylméthylo2-imidazolinyle à 11-encontre de R.dubium appa- rait encore plus nettement à la suite d'expériences servant à mesurer l'effet de l'importance de l'inoculum sur l'aptitude de la drogue à guérir des animaux affligés de ce parasite. Lorsqu'on administre deux doses quotidiennes consécutives de 100 mg/kg du chlorhydrate de cette substance, on observe une destruction uniforme des parasites, , quelle que soit l'importance de l'inoculum jusqu'à 200 larves par souris. Un inooulum de 200 larves par souris provoque, chez des souris témoins non traitées, une infes-
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tation qui correspond, en moyenne, à la présence de 170 helminthes par animal.
Ce résultat est particulièrement significatif si l'on considère que les anthelminthiques présentement utilisés couramment sont inefficaces même contre un inoculum de 40 larves par souris seulement. Ces résultats sont résumés dans le Tableau II.
TABLEAU II Effet de l'importance d'un inoculua de N.dubius sur l'efrét de la'drogue anthelmintique (chlorhydrate du sulfure de 2-thiénylméthyl-2-imidazolinyle),,-
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<tb>
<tb> Importance <SEP> de <SEP> Nombre <SEP> moyen <SEP> de <SEP> vers <SEP> trouvés <SEP> Taux <SEP> de
<tb> l'inculm <SEP> chez <SEP> des <SEP> souris- <SEP> Chez <SEP> des <SEP> réduc-
<tb> (nombré <SEP> de; <SEP> témoins <SEP> non <SEP> traitées <SEP> souris <SEP> tion
<tb> larves <SEP> par <SEP> (par <SEP> souris) <SEP> traitées <SEP> pour
<tb> souris) <SEP> (par <SEP> sou- <SEP> cent
<tb> @ <SEP> ris)
<tb> 40' <SEP> @ <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 100
<tb> 80 <SEP> 50* <SEP> 1 <SEP> 98
<tb> 200 <SEP> 75* <SEP> 3 <SEP> 96
<tb> 300 <SEP> 112 <SEP> - <SEP> -
<tb> 500 <SEP> 187* <SEP> 6 <SEP> 95
<tb>
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* par extrapolation ., .. "''''. '":..
." , - Un autre avantage du sulfure de 2-1ihiénylméthyl- 2-imidazolinyle et de ses sels d'addition avec des acides . ¯ ,. r.,mjg,,, j.1 ,= ,.= réside dans.le fait qu'il s'agit là de substances qui ,u.y',,.,3 :,;", zak, détruisént"les larves et les oeufs de nombreuses espèces i ;w ?S (' 4eY"w''J -w.
,d..ntOd"'e":C'es1i une particularité extrêmement impor- . ''''''...r .... t\,.."9" ces ,. est tel que \tante<,cycle.vital de ces parasites est tel que les '!.lt{,:ilt -< l': . ><"'' oeufs sont3expulsés avec les fèces de l'animal infesté, , , . i:,,;j <:..; 't :y,;. ;¯ç: ;à ,.. = (cges6>gailleµfis) ain8i; que l'on établit le diagnostic ,,;' j ' <µ . éfl,<$j±µfi'#,)zfl' % 3' j éK à ¯ ' < , ¯ .. de 1!infestatfotj ét-3 réinfestation de l 'h8te est effi{1;titd' oeufs.
Les oeufs de certaines ¯ ' .,p,'i Jh( >'4 ;" - o<v.o> ,+-' - -w -,¯= , , '^"rcP < "?!'uj, ..¯. , 'E dècese ce é-r,pwa,rasiteâsont . ,,,., ,- infestants. li>µ "1-u." f4r. 1:l.,!,,;,,,,"...... \ #..- - - 1<f ..r Pour,d'autreµ<spèees, ils doivent d'abord s'être trans- PO:b'att 1;/1c"dOivent 'd st3e tra.ns òraé8 c'est la réingestion de ces larves scr é b é éâ'réinfestation ët4un état ;"1 ) µu±;créé e'-:(;;:e1;'ifr' état endémir,Q j±µ)µfi' 3ç',xj,, j¯< ; .," !': ,,'I, "'..'" que '"Ôà@.]µ4#%j± ; j"1µ,1' "'-f;',
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444 1 e w >a#iiiT*. mlt,irknAly4ar ...,...ttt I tottmmt ,1 '''UIt hNI, k u11l k,s' t t*4<ttta 11 ,,au i 1111!'i 111i1splu!! s s! .o.I.t1tJ, Q x1W11r 4"4t t !"if111r11t ce, r4 à 4on lkt 0ètt let 1*a>ru>1 tour 11b11ü tut tg# itttes et tttt totté tg P414difet.
Y4% effet ut d.6f1...\ *t4 0à t'tOM'u't ttito 18N .1.."..
41tes dit tt$4604 abtumââfit 1, '.111\"'\ 404 iW1 a1 das rtt4e M tottaitt, te h wrr,1 tuivthttt On aékas Il !1!;lfrhrlrs de oultui-4 le ..th- ","U..,1.'.i81i...U¯,.. 1ft. i < 4$ utUt'.. t'tuh.
"'1..88U\ é'éàlaowo b!'llltid! r1 Bo lbrwirats e rllanf â f it ,à."8ft aR18Al. un #Fia* *bâtit* 10 toit à p4b 4 que l'en hmiditit et ,,\1, 1 l,,,, fAbAtidonne xu repm t 06rttgro "bithte poti4*ht via jWfrl. Un prAperN xaxxi ù'0 lÉhbtà*'à00ihO pu! ne *OhtÀ0hh%hh pom de drosue. Apr44 drtlr p'1"1 ttititubttiebb en rsarinr les piaons pour voir 4bils outitmoht des lArS*à ttt ai l'on en Czna:ace la '"'.'" 8ft appettit leur degré de vittlit6 à la foix par ....11 ,11.1 0% par intlrttiatibn 1 drs *ntm.ux dtsxp péirlentes Pott ..WLr si! iwi M non. tes larru sont ca , pable. de provoiwbf ut idooiàhL0fi Loraqtkboh pmobde ainsi à 1"valuàtion du chlor-;
hydrate dt #%Lltut 44 a.\hi'ft1'\hJl.a.t.ldl.olln111 quant . tee effet 'vâsâ#:âewlpitüijil aur 1 chez la inarLa, il apparatt qUI la dr>guo oit sans êffat sur les 0.ùì> ètant dom' que des n<Mtbr comparables de larves apparai8.'"t dans les piton. \rait'. et dans lot pitons-
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t68oin.. routotoia, les larfes trou.'.. dans les pitons traités apparaissent aorte.. Pour confirmer cette obserr vation, on essaie d'infester dix souris en inoculant à i
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chacune 50 de ces larvée. Des larves provenant, des
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pttonl-t6mo1ns provoquent une infestation typique au cours
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de la période habituelle de quatorze jours. L'autopsie des sourie ayant servi à l'expérience révèle une absence d'in-
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1 ! MI Mm tu 4t$t la .......
644 te OW tes UW4& tu lit uàml à m g*w4 ! trrr ;ri tII6........ ......
8IMt . M....... fd#4b 444 wbm d#4 *'..-u\ !1ïl1 111 ....."M1N8 hl" km4 rl 1....,... watut ku 111ft ab été t1lI, H est lUi ..."..1u. U,..h h'*éhUoe m0k 1..ttb b .,,1wI lit lie illiilitlt!!w poéàléo 444 gtonitée 1...gt4u" 4 t4 &6"W a pi ..... ows limrimse ... effl 1lwtrrr u%040*à$64 tue le but iurrrwr . l'l,aU..... te 64btè ftbtbm4 #mu mut ompolattie t* 1a luwh du Ul... "..6M.'" (rwr,e1 ar ta battre M"'t1b. Si l'II rrrrunr subit$% 11 traitéau% Me U 1i1111 *!1r abt 6&6 Il''' les wasibos le d1r Y0105fiOµ 11w11 ot! 11 tu' 1.......1t fi'" à'fiWààh0P 1 t .r-.
Ni tltlwllla*s !1 la Utt de la ,*1'" "t 1"'''','iob M'UIl1la, lu boule rumt .''''11t... et ul81..., elleµ état % *apit*r ditiNiatiou.
14 r11lvar* de a.'bi6a,a6\kflat.1aiù..1,1t t' est rfir 4,.'i1\lta âqftt dot Roides) prtparis contOr8".nt , 1 tiat.aUo..., ,dail\1c.. , des aniraux, r oOllpr11 doil brel huatal, 4 ttroàt d tue iattitation par des ht1ala'h...a tüorir ôe; 1 cette l4ainila'1on est .ttto\ub pr Voit oral$ " . une doit comprise de 3 à 50 ag/4 do poids du corpsè On peut procéder de dUf6rentes manièrtrà t la bogue peut ttre r3haagis i la nouraitu -rt où t111.\ dot unités posologiqttes toraul'e. nous forme de c"U1t1) emprindet wilanges liquides, 801u- ;1on. du te dit potions v't'rinaires. etc..., ou bise elle peut ttr. adAiftiltr6. sous la forte de mélanges ave des eubstarrces r3ndrales telles que du chlorure de 80diua que Z on 4onno fréquement aux arürgux pour enrichir
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t.e..,18 et ta44iiion du nlhr0 de 2thüarl= ."b11-a-bd.d.U01U11.."' des acid.. - et piu pWticu'' libruent le ob1orhy4rat.. sont cl#aèt6r1da par une grano. de 801uj)lliU",d..na 1 i aan. Due solutions dont la Qonc en.. tration 8t'ch'on:e,,:ne environ 30 et la limite de soitNo% - : <' .b
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JtM 1 t 1l i àoe %E' t....... Ahiw ¯.".11' i1i11l1 t lltwtil rrtlil3,lt.twi ., m oeà winr wtil! rww! trr1lrr rtitwwn tw1 aAn tllt t tr! tw r 1 t" ta. la ùoeo MM\t.u.1 *a -pho mvra 0 $t 13 c. Ga daly lrl w!1 tw )MdM sIraatral srsiqaa, t MU 1 '1" %0Nmùloe ¯1 %10hh0hb 00é , .' l ttyiôlls twMle1.. pe' '! as1 li 1 '1 11 à, nÀéém, an 11..4... t.tilt,........ ' élwro boào;fi*o ,.\1,.. ,1.. tu Ml iqu. '.'.'1 e.". li d obnmoo 8et1.,.
Là ttbuàatQS aeüw raniterls uno o.rtamo 'eaUI.....,......01¯"08 ........ Il Mt ' ' ,"''/"'" . "':.t,.Z'''- PfU¯'J1OH...tOA ¯\11b, \lA, potiM ."1JW.N..''Íl P'P0P" 11 .00tlon 3u" ovon% de 1 rdrini.trrr pl.", Ci't' . 4,' 1& 0ls 1011'.1* à 1 - 'Ut ds :clntf ot afl'tl\t6 tt. T eelubilit< titvét, daM l'Mu, f1.l:-4 "1 "" s. 1-rnitoe dtt la solnbilité 'b.',. dans 1eau, del ', 8.llÙ/ÙiÀdliioo atto 1.a acid... c.ci n. prdsente, en ' .:' pl"aUà\t'.1ftOtm8 'dittlO\1lt'.\., , ç" , On ppêpare des ààonoa sooa, avec des 8ubl ain4ràles. contenant 8ul!\tre 2-thiénylaêtbyl HtA ces ttinérales, contenant du aulfare de 2-thiénylm6thyl''j #x..iridaealtnrle, raison de 0,10 juaqu'à environ 15 )t 4..'-..- ,.>. '-." ...
: d. t1mi6d1èÍl actHj 861angê d\t 8 el (chlorure de sod.i tMtiaélangédn aelchlorare sodij "'''..'"1t.1>'' wà: aea:1 i oà fi ,-."1' Ulollll"" t$-0>4ItlGoW' N",*i\..,,J....... v....,.....
. ¯ .....9f.....s.ckL,.m.i,!'7*.it.a!.r.a..! rxraa:!s^r.rrs... ,tu,!¯.,r,w.a.¯
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et autres minéraux avec lesquels on désire traiter l'ani- mal. Ce dernier peut alors être alimenté selon ses désirs en réglant la proportion d'ingrédient actif dans le mélan ge selon la consommation quotidienne moyenne de nourri- ture par animal; on parvient ainsi à donner à chaque ani- mal sensiblement la dose quotidienne correcte sus-spéci- fiée. Si l'on a recours à des suppléments préparés, desti nés à enrichir la ration alimentaire, la drogue peut ainsi être administrée à l'état de mélange avec la nourri- ture. On utilise ici encore un domaine de concentration compris entre environ 0,10 et environ 1% de drogue dans la nourriture.
On peut toutefois utiliser des proportions de drogue plus élevées avec des résultats satisfaisants; on se trouve limité par le fait que le goût de la nourri-! ture ne doit pas être modifié au point de devenie déplai- sant pour l'animal. Ceci peut être déterminé facilement à la suite d'essais très simples. Il est généralement re- commandable de mélanger la dose quotidienne avec seule- ment une fraction de la ration alimentaire quotidienne moyenne de l'animal afin d'être sûr que la totalité de la dose a bien été absorbée. On peut ensuite lui donner, de la manière habituelle, le reste de sa ration alimentaire, sans addition de médicament, lorsqu'il a consommé les aliments renfermant la dose de drogue.
Ces façons de procéder sont particulièrement intéressantes pour le traitement à des fins prophylactiques, mais des compositions si. milaires peuvent être utilisées à des fins thérapeutiques Des concentrations de drogue atteignant jusqu'à 2 à 5% dans des aliments ou dans des mélanges de substances ninérales sont quelquefois à conseiller, lorsque le goût des aliments n'est toutefois pas modifié au point de devenir déplaisant pour l'animal.
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Pour des êtres humains, on ne prévoit générale- ment pas de traitement prophylactique. La dose thérapeuti- que est généralement de 25 à 30 mg/kg et par jour. Habi- tuellement, une dose unique est suffisante, mais, dans de! cas de parasites particulièrement réfractaires, il peut être désirable d'administrer jusqu'à trois doses quoti- diennes consécutives. Pour des êtres humains, la dose quotidienne moyenne est comprise entre environ 0,5 et environ 5 grammes pour des patients pesant de 13 à 90 kg. On peut utiliser avec succès, indifféremment, des compositions liquides or solides. Dans le cas des compositions liquides, et lorsqu'on utilise un véhicule aqueux, il convient de n'ajouter ce véhicule qu'au moment ; d'adminstrer le médicament.
Ci-dessus sont donné quelques exemples, non limitatifs, uniquement destinés à permettre de mieux faire comprendre les modalités de mise en oeuvre de l'invention. l'invention. EXEMPLE
Préparation du chlorhydrate du sulfure de 2-thiényl- méthyl-2-imidazolinyle
On refroidit jusqu '1 0 une solution contenant
156 g d'acide chlorhydrique concentré et 126 g de for- maline (formaldéhyde aqueux à 37-40%) , et l'on fait barboter, dans le mélange, du gaz chlorhydrique jusqu'à ce qu'il ait été absorbé 110 g de ce gaz. On ajoute en- suite, au mélange ainsi obtenu, 126 g de thiophène, en opérant à une température de -10 à 0 .
L'addition est effectuée lentement pour que la température du mélange reate toujours entre ces limites, puis, lorsqu'elle est complète, on agite la mélange pendant vingt minutes supplémentaires. On ajoute alors 165 ml d'eau, on sépa- re les couches non miscibles, et on extrait la couche
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aqueuse à l'aide de 225 ml d'éther de pétrole. On réunit l'extrait éthéré et la couche organique, et on lave le mélange à l'aide de son propre volume d'une solution aqueuae contenant 20 g de bicarbonate de sodium. Ce lava- ge est suivi d'un lavage à l'eau; on sèche ensuite la couche organique sur sulfate de sodium anhydre.
On trans- fère l'extrait séché dans un appareil distillatoire, on y ajoute 3,2 ge N-méthylmorpholine, et on distille le produit, qui est le 2-chlorométhylthiophène, passant à 42 sous 2,4 mm de mercure, après élimination du sol- vant.
Cette substance est ensuite convertie en sulfu- re de 2-imidazolinyle en en mélangeant lentement 90 g avec 69 g d'éthylènethiourée dissous dans 300 ml da mé- thanol chauffé à reflux. Lorsque l'addition est termi- née, on agite le mélange pendant encore 20 minutes, on le refroidit jusqu'à 0 , et on précipite le produit par addition de 800 ml d'éther éthylique. Le produit brut est recueilli sur un filtre. Il possède un P.
F. de 162- 165 (avec décomposition), et il est principalement constitué par du chlorhydrate de sulfure de 2-thiényl- méthyl-2-imidasolinyle contaminé par une minime proportion de dichlorhydrate de 2,5-bis(2-imidazolinylmercap- to)thiophène et des proportions encore plus faibles d'autres impuretés. te produit pur peut être obtenu par recristallisation dans de l'eau en utilisant 1 ml d'eau par gramme de produit brut ou bien par précipitation fractionnée d'une solution méthanolique par de l'éther.
Ce dernier mode opératoire permet de perdre de moindres quantités du produit désiré, et on peut le mettre en oeuvre en dis- solvant le produit brut dans 2,5 ml de méthanel par gramme de produit brut et en éliminant les impuretés insolubles âpre* traitement de la solution avec 2,5 ml
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d'éther diéthylique par gramme de produit, Le chlorhydra-
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te de sulfure de 2-thiénylm6thyl-2-1aidazolinyle puri- fié, P.F. 175-180 (déc.), est recueilli par addition, au filtrat limpide, de 2 à 3 ml d'éther par gramme de produit brut chargé.
Ce produit purifié possède un degré de pureté d'au moins 90-95% et est tout à fait satisfaisant à des fins pharmaceutiques et pour préparer des compositions à usage vétérinaire.
On fait recristalliser plusieurs fois dans l'éthanol un petit échantillon de produit recristallisé dans l'eau afin d'obtenir une substance cristallisée pure, blanche; P.F. 182-183 (déc.) dont le P.F. ne peut pas être encore relevé à la suite d'une autre recristallisation. Lorsqu'on l'analyse, on constate que sa composition est en bon accord avec les valeurs calculées pour le chlorhydrate du sulfure de 2-thiényl- méthyl-2-imidazolinyle.
Analyse :Calculé pour C8H11N2S2Cl :
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C-40,92; H-4.73J =11,939: Trouvé C"%0,90g H-4.,7.5; N-11,37% #II Conversion du chlorhydrate de sulfure de 2-thiénylméthyl-2-imidazolinyle en la base libre et en autres sels d'addition avec des acides.- '
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Le sulfure de 2- thiénylaéthyl-2-imidasolinple est insoluble dans l'eau. La base libre peut donc être
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,.. , <j. <, :-. - . ' , ; facilement obtenue à partir du chlorhydrate par neutra,-' lisation d'une solution aqueuse de'ce sel.
Le sulfure insoluble dans l'eau est ensuite recueilli par das moyens
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. , - , ù . - .'.'4' ,: "'\II"*,,:" ¯paru ",Jf".;Id.i." ''''/'>,'''''. 1. \./..'1\ "':t," t' mécaniques ou par extraction au solvant Un mode.opéra-m :;S=:tÇ..; , ) /""'.. - f' .. l "1;' . :'I.';:1''r.<T toire convenable comprend plus là neutralisas f'^'éc-v,,' 1;,T'. s st!.9"wFi " r,r,,. ' .'y"';'h"';,P";,.:3 p"#. t3yao.Sa'w druns aolntiôri aqûeuae relativementdiluée?(5 "'Z"¯;Î('" 'iP#' .... j¯140À t$t. 1 , !:;'1èV :" "f71Y>.' .. r ''} i p1t;-tt: : r" . /t(A7J (,1J,"i;,", 10%) par addition graduelle d'une solution diluée dthy.
; ...... 1'1" n A A4 t ...' A .'. P" W . t
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iraxy le le avec 1 ; '0 to ,,1"'..... :,.,1.. î *,.t dfaplt'1t 18 pr+r4rofie* 1 t¯!4r4'\,1 a." \d'. t"11r.&1re au \11\8 t xi3rxtur &n qui 1 ' 44 J. '< zee IU8,la vrtle1pl'atl')n 1 j n3 tu t :z}ecs:,ale .a "" ,,' , .r.w.
.;1'-; 7:: ;>ht.l-nt..11.i .11" ..'sCr.^A C'r111 .11 ''" -' rr , '1: rt'ls. :.t.r!.Ht1of', t. r!1.,,,',u 1.'$t1n4 . , ar 1 -1.
44t ,:.r"1. In r1:'\..1:1i.tlon wat q\J.lql.Aerol. ui:h. w t.ooJt114 <:i,<:1+a ::1 "'ta...,. r,iro, ''111- 1 nre le to l'tOl'I, ... on la silchr 4 1'.111"'. n pr'F'u'. "Les sola J'.,j:tb', ,.\'oc j!.ve:-5 8-:i !(I.) on .ltssa:,xnt tout 9ipl<Mt nt. la ht9< ';1hr..
.1ftn.'\ 14fi- .iolu:ions a:ueune ox a? ^oliqusa ien -g 3et lm tes!r63. Le.,t Je:, ?on' rn,0à illis par précipitation RV ir, ncn-.r! va;t, pllr iv'41 ('I..", 1 )'1, 7u t!1 par 1>.ophil t.ia;1,7r, 1 r.i ;,i'on ut il! te .:-., ,11tion 1 eu se. e ,lern1&r :-;'\'1., il 4-.,àtoiro ost oxt.dk.4tment :o':v-.o 10 ot pennet ,i'ohtonir le so; pur lorsqu'on a '1.\H36 1:. haso pure et la ;unntit,i .:1tlc'il6w 1'acido aqueux. En orir-ant le cette matière, on peut pr6parer, par 4txempl.), les sels suivante : acétate, ph03phate, nitrata, sulfata, benzoate, proptonate, ..ttyrat.".
On pouu utiliser 3;lalecaent l'autres moyens cl1133i Utt;) pour la préparation do j'il-!, moyens tels que le traitemient d'un sel le 2-thi4nylmt.hyl-2-inHazoHnyle par un sel m,st.:lll1'lue dans un solvant convenable, ava3t-à-dire oompatible avec les doux r6actifs, afin de provoquer la prdeipitation de l'anion ir.3Ssirable et -ion romplacemcnt par l'anion lu sel môtalliq,je. Pqr exemple, on dissout le chlorhyd ato dan=
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de l'eau, et on le traite par du nitrate d'argent; il se forme un précipité de chlorure d'argent , et le nitrate de la base. On peut aussi utiliser des résines échangeuses d'anions.
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EXEl.1PLE 1 Tabltte3, o:.::ri"és et bols.-
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La dose quotidienne moyenne des substances prépa-
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"''';1 a<lr. f '1 l , 1 '1.. - *et# ,..,. M. tt.... tH"".', .., 40 Q,, & J.::: <d<M< lt y3 3 '.\1er,t. :!a,r ! .t d s1 fOIIIIID04. it et 10 e 3; ri" ,our wr DI, '4 <e- 1*" .
Tl6i :!.1r.J4)C1 ce,+. le .si,i,â ls# . 1 ' * i t . N . 1 ! irlYSfi1 Ùro j r+j-.ibo 1 a41. K#o'oài' ',à.i< t,,': t . *'>' -'' la ,1".1"..r. !e ,t..t,lAtmLdt?t1.l.i.l,laa.r'>yi;' " "'1101\ )8nl ,"'1 ,....h..ur J('t' 1. )('1,.,)111.. r rr a .,, n, - ....1',8. 44v pw4.*roi ainai m41mirôoo, anjffttUM"?*' t* ''' .
't<Mf ''ot'sr ms , ite raatlo t -anipi;1*r iution air tIg 1 1, travori 19,1.1 t.61112 '()M.41l' ..aitl*> au 9'i-tt'* ' - ,tire pour lomor dea anul.1 iut sont ichie oa viit jusqu'à .tl1..1natlon oeMpHtw du solvant. Les granulez ce<"n' r*qr4tus it t4<n-<tt* de !a&(n..1 ur, en int aU....alll'8Iû1t raj,1 1 t..ment avec 2,,* de cette substance ( sur la base 1u ; rti3 -ni ie -...nul.s). On al1:n.r.t. ensuite 111\. 1,,.88'. ra. t q: l'Ir Aven oe môlanqo, pour pmetutre des tablettes contwnm t z5( mr. de sulfure ie 2-thiènylr,4th,,,1-2 iaidasolinvlet ou*!"' lia proportions sus-indiquées des véhicules et excipients émit- mérés plus haut. Pour des animaux, la dose quott4t*ntlo variern de 0,5 à 15 % selon le poids du corps de l'animal.
Des "bols" (grosses pilules) de diverses dimensions peuvonet être pr4par4s de la mime manière en choisissant simplement une filière de la dimension convenable* La totalité de la
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dose quotidienne de 15 x peut ttre inaorporéo A un bot ;n>1- que.
EXEMPLE IV
Capsulas
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Le sulfure de 2-thiéPylm±thyl-2-imiàazolinyle et ses sels d'addition avec des acides peuvent être correcte- ment encapsulés dans des capsules en gélatine dure. Rn vue %' de traitements thérapeutiques et proéhylactiques, on peut préparer des capsules contenant chacune depuis 250 mg jus- qu'à 1 g de ces substances médicamenteuses.
Il est commode de
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,w'''''t" "f).It.4<li.\ #$tif un 4Â ôià%1 bolti4o floc. ." yi e 4 pwqm,, te N""... t;; îrar;% gt4lt tire 114,@ oit# " < , ju FM9h%o arÀoeàe$qw poeQ+44S tMM - . , mvtrtm 4it jtià à* 1% OwéS** )3tt tWt' 1+r %**>1 itt i,r4i-4r*r UA....)h " <t<t<t ...... ta tt4< n lM 1.--.at. -ARa 11.rt 'u en 1......4t J. t4w4nbtto Jt ; f t 6 -tb1..,,1"'i.t4aae'A,1..... p4rtjj M. r4lJ( 4. pBo*phà,* 4o ,.1,1..... ua ....... , 4"bt* -...1 i . un suo4ivt ttw la j>*dm, o< oA fiam* 4* o*; oulo .
4ue0à 4. telle r-wt4re ;\'8 ohaip* oap la <MH6t<MMK dît, Jt1aR""'" tif* l8IIILI fflmlge av*o 4o* o*doeoe m1*ÀwIn..
On M<1<MM< UA' ,........ III Pt'.' .......1 "'...... . thUnyla'th,1-a-bd48IJIU.,1.8 ait* 19 b4ette m I tdo .1>1 sol habituel m ertino f*ltlON#0 de o4iml4 ho 0414a*t Oèt "880dn'1I..ter 11&1....., et et% dmé ou 6#tmeg jeur 40 Pffltr 1... 8W....1\...-....-"N %*Il@ tu oho,j<1* u1M1 rffli" ainsi la 40* quoUà0 mmn4éo ti* 1"". guet ne tel$ "11ftP1 de tels powmt imeet étpo r..b8ftU. sous la ter de bà000 @éÀ$ÀMo 0@à0 0é 8'0O% pat là uh t4edo de présentation "&nt,. ear U ne pofflt t... qte octitaier l '18por\anot de la do** roouo par 1,.,,"'1.
NMUUH solution ocml\1,,*,' vate PlU...t\tPiMi.....
Pour pr4p4rer - .)6 tte de jjtiOt vitéiminat" oontenant 169 , de 4hlorhy4r0%o ùo ftlf\aM de htyltthyl- 2-îmidanolinyle par litftb Ga ,,\tU".,.D kt déimmimt actif, 1>36 kg de bontonite et IS.tftà" JI.; 4t...". On ooro0 :la totalité de 1'''\1 dans la ouve où 1'.. Yiet, pl'tp'Ar le tudlangop on ajoute la bontonité, et on "c,. JMqu*t obtention d'une suspension homogène* On ajoute ensuite le thlor. hydrate de sulfure dt 2-thUD1la'11Iia.oUny1t tout ofi,1
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1"" ,k., 1 'd",f #^ ,. t, 1 c < < A ' , 5' h$ < > ' ' V ,t + ,,, < 1. iA .. 'j!\fJt\\ t,., {(t'et \4' ,t!\l 1 nAlt' '1r' "'' ' "' <" .
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4wirflfdrlit ! ""ft,.. Il..,"""''-\ h .,....-..., rtraat f1 draél \"'i.J .fl .H.".,.
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pas visés en eux-mêmes mais seulement les procédés pour leur obtention), ainsi que les dispositifs convenant à la mise en oeuvre de ces mêmes procédés.
REVENDICATIONS.- 1.- Procédé pour combattre l'helminthiase due principalement à des nématodes, caractérisé en ce qu'on administre par la voie buccale à un patient souffrant de cette maladie environ 5 à 50 mg/kg de poids du corps d'un composé choisi parmi le sulfure de 2-thiénylméthyl-2-imi- dazolinyle et ses sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables.
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'WSGTtGNM.tDONTa CONTRIBUTION83 TO pltOU3 FOR t goose read # 01 COMPaS' "AND COMp03I TIONS ÁMILMINUI3.
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btittat4a 1! ri 'Nü1 Pm i'1111w1l1 tootdu mmm 6 mé4! 1lrr tbîübàioe 46 du b1luwlw! lltni! rrul, rr he btm * dimie lültN r! tridilrlN 1111 rr1 t1 wuitte mwbtwu1lltrtrr irtllrttuli "au tttoutu m1t! 41 laughter at üra wmu <M ow à" mime dm4ti 44 & tu lNN N1 l, w1iVt do la and or 64M i11lùtr rrN 'to. '1 .... aoaÔ "."', 1 .., Il t 6'w ,,, '' Ut malittat ubi taa !! b1 ri1llttwr, .I1 ..., truurlrit 1 l'M '' '' '' I tu1lia \ i1l .. la # Nb1Ui 4M uüilrv i1lr wr¯lrrr de and %%% hallµ au% tu atutitu tQW'II "11 \ aH .. tint lwrtlt! ! 1 * ttbiaü "and '' '' '11111' verses !!! b! 1 des * wit âtddâbub du + on atuatang tu rrlrr ta" l \ wu .. ilbl l'1N tlührrrr who testify dot ttpas Wiuiu 4% teµ 1ftiIa was that bovine $ otl11 and other btititut 1 ..
thiotté lot 01 '\ 1 and others * n1.aoi The, .1I1a \ ... andautimis are etaistante a \ Ut lie ,. MthtItÊinhitt oomàà. The phtnelbirrino r dtd trar 11l'1..th \ Used at 60urà of summer dqoeniètaa MUlétt end seen from 'rai, .., n \ such infestations) it prefers a certain ftC8bl'l of ifteonY'6nienh whose p1 \ t1 paste is its efficiency 1WUe, In cases where the htlainthe. prrrenur 1 aat \ tri \. are activated OIPulaisi the anibu are 'Ülpo8ê1, a state due to the fact that this defect is, ineffective against * inmbured parasites which and find in the form of egg * and larva.,'! tx . <.
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0 * $ mÀ 'uw MttjttMttttt a Q ¯,, a µ .µ, 0,, l, mmmt. & JttMà'Jit and ft tMtt tt! tttttt 4j) i) jtàjtMâ 'we 0 "'00"' µ "0 '0 0,0" oe u voei * -x, oew uwà 0010à # fflià ottiembu îffl malt # tilt &' ÀÀ "#" 'kÀ w M <M 'HUMM "aÔ' ont i> '0., 00 0 ,,. O 0,', i oe *;> f" u M, 0 Mtâtt àttt âât 1M. \ T, "'" u4.% h; Mmtgp, àµlg, X & g. µà to,, ¯,, # g,,, o0 0 0 00> jfi * 0uù * fi $ @@ fifi ........ oew i> ù'iickc '> 1 "' Cm., mu + * * i, <aù, .i; 1.a. i iJklÉiµg ", Il. <, w, à, <ttM) M '' itt '; "ù't hfI1Wt.," "1;] ,, ttj tNtt il 1' - 811 '1'iÎ' Jl1ltÎ / lllttÉé'iiùiiiii" '' '' .JO.¯: 'ILÎ \ It.: 1 t-itiiHylè M tub dtadditiot âMe dM a'1i' ",, .. 'phMMtMttâblM .oh, d. ,, o 4' l1li8 tH1i! O \ 1. : a: ata :; <'. ". +" ix> i, -rà ôim. rù, ...
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A natural parasitic infestation of a laboratory animal which is accompanied by mutual relations between the host and its parasites resembling those which exist between such parasites and domestic animals. Such mutual relationships exist between Nematospiroides dubius and the laboratory mouse.
The experiment with N. dubius in laboratory mice is carried out by collecting the fecal matter of an infested mouse and suspending it in charcoal or moist animal. The pasty mixtures thus prepared are incubated at room temperature for 4 to 5 days until the eggs hatch and give larvae. These are then collected and used to inoculate healthy mice. It has been found that an inoculum of forty larvae per mouse results in an abundant infection consisting of about thirty adult worms after a development period of fourteen days. We have. found that known and commonly used anthelmintics are ineffective against an inoculum of this magnitude.
In contrast, sulphide hydrochloride
EMI4.1
2-thienylnethyl-2-imidazolinyl is remarkably effective in the same case. This conclusion emerges from an examination of the data collected in Table I. There is indicated, for purposes of comparison, the results obtained with a number of anthelmintic agents known in the prior art.
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TABLE I Comparative efficacy of 2-thie- sulfide hydrochloride
EMI5.1
nylmethyl-2-inidazolinyl and anthelmintic agents known in the prior art, used against N. dubius.
EMI5.2
<tb>
<tb>
-rug <SEP> Dose (and <SEP> number <SEP> <SEP> number of <SEP> mice
<tb> of <SEP> doses) <SEP> in <SEP> treated <SEP> survivor <SEP> partial <SEP> mg / kg <SEP> tes <SEP> tes- <SEP> lement
<tb> tees <SEP> disinfested *
<tb> hydrochloride <SEP> of <SEP> 300 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> 2 <SEP> 2-sulfide <SEP> of <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> 16 <SEP> 13 <SEP> the <SEP> remains
<tb> 2-thienylmethyl- <SEP> 100 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 9
<tb> 2-imidazolinyle <SEP> 100 <SEP> 1 <SEP> 20 <SEP> 19 <SEP> 13 <SEP> the <SEP> remains
<tb> 50 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> all <SEP> all <SEP> -
<tb> 50 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> all <SEP> all--
<tb> 25 <SEP> (5) <SEP> 10 <SEP> all <SEP> 3 <SEP> the <SEP> most
<tb> of the <SEP> remains
<tb> 25 <SEP> (3) <SEP> 9 <SEP> all <SEP> 0 <SEP> the <SEP> most
<tb> of the <SEP> remains
<tb> 12.5 (5) <SEP> 10 <SEP> all <SEP> 0 <SEP> None
<tb> 6,
25 (5) <SEP> 10 <SEP> all <SEP> 0/10 <SEP> None
<tb> 6.25 (3) <SEP> 10 <SEP> all <SEP> 0/10 <SEP> None
<tb> tetrachlorethylene <SEP> 12 <SEP>!
<tb> 1000 <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 6
<tb> 1000 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> @
<tb> 1000 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 7
<tb> 500 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 2
<tb> 250 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> phenothiazine <SEP> 1000 <SEP> (3) <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> 500 <SEP> 3) <SEP> 13 <SEP> all <SEP> 0
<tb> 500 <SEP> 2) <SEP> 8 <SEP> all <SEP> 0
<tb> 500 <SEP> 10) <SEP> 20 <SEP> all <SEP> 4
<tb> 250 <SEP> (10) <SEP> 20 <SEP> all <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> 200 <SEP> 8) <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> citrate <SEP> of <SEP> piperazine <SEP> 500 <SEP> (8) <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> tetrachloride <SEP>
<tb> carbon <SEP> 500 <SEP> (8)
<SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> Hydrochloride <SEP> of <SEP> 500 <SEP> (4) <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> 1-diethylcarita- <SEP> 250 <SEP> (4) <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> myl-4-methylpiperazine
<tb> semi-carbazone <SEP> of <SEP> 500 (4) <SEP> 5 <SEP> none <SEP> 0
<tb> 5-nitrofurfural <SEP> 250 <SEP> (4) <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> betaine <SEP> (carbodi- <SEP> 200 <SEP> (8) <SEP> 5 <SEP> all <SEP> 0
<tb> thioic <SEP> of <SEP> the
<tb> piperazine
<tb> cadmium <SEP> oxide <SEP> <SEP> 100 <SEP> (8) <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 6
<tb> * <SEP> Number <SEP> of <SEP> mice <SEP> whose <SEP> autopsy <SEP> reveals <SEP> that they
<tb> were <SEP> infested <SEP> by <SEP> minus <SEP> of <SEP> five <SEP> worms.
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
From a review of the data shown in Table I, it emerges that phenothiazine, a drug currently preferred in veterinary medicine for treatment. of farm animals infested with gastrointestinal worms, has only negligible activity against N. dubius. It has been published on the efficacy of this substance to control N. dubius infesting mice, data showing that, at a dose of 2000 mg / kg for a period of 24 to 45 days, one can observe- worm a noticeable effect.
Tetrachlorethylene, another anthelmintic agent which has found considerable popularity in veterinary practice, exhibits some degree of activity. quickly against Nadubius, but this activity is obstructed only at a dose of 1000 mg / kg. Comparable activity is observed when doses of 25 mg / kg of 2thienylmethyl-2-imidazolinyl sulfide hydrochloride are administered for five consecutive days. Single doses of 100 mg / kg of the latter drug cause complete elimination of helminths. When only a single treatment, or at most two or three treatments, at a dose of 25 mg / kg is made, the amount of worms infesting the host is reduced from thirty to nine.
The extraordinary activity of 2-thie- sulphide
EMI6.1
nylmethylo2-imidazolinyl against R. dubium appeared even more clearly following experiments to measure the effect of the size of the inoculum on the ability of the drug to cure animals afflicted with this parasite. When two consecutive daily doses of 100 mg / kg of the hydrochloride of this substance are administered, a uniform destruction of the parasites is observed, regardless of the size of the inoculum up to 200 larvae per mouse. An inooulum of 200 larvae per mouse causes, in untreated control mice, an infestation.
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tation which corresponds, on average, to the presence of 170 helminths per animal.
This result is particularly significant considering that the presently commonly used anthelmintics are ineffective even against an inoculum of only 40 larvae per mouse. These results are summarized in Table II.
TABLE II Effect of the magnitude of an inoculua of N. dubius on the excretion of the anthelmintic drug (2-thienylmethyl-2-imidazolinyl sulfide hydrochloride) ,, -
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<tb>
<tb> Importance <SEP> of <SEP> Average number <SEP> <SEP> from <SEP> to <SEP> found <SEP> Rate <SEP> of
<tb> inculm <SEP> at <SEP> of <SEP> mice- <SEP> At <SEP> of <SEP> reduced
<tb> (numbered <SEP> of; <SEP> witnesses <SEP> not <SEP> processed <SEP> mouse <SEP> tion
<tb> larvae <SEP> by <SEP> (by <SEP> mouse) <SEP> processed <SEP> for
<tb> mouse) <SEP> (by <SEP> sou- <SEP> cent
<tb> @ <SEP> ris)
<tb> 40 '<SEP> @ <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 100
<tb> 80 <SEP> 50 * <SEP> 1 <SEP> 98
<tb> 200 <SEP> 75 * <SEP> 3 <SEP> 96
<tb> 300 <SEP> 112 <SEP> - <SEP> -
<tb> 500 <SEP> 187 * <SEP> 6 <SEP> 95
<tb>
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* by extrapolation., .. "'' ''. '": ..
. ", - Another advantage of 2-1ihenylmethyl-2-imidazolinyl sulfide and its addition salts with acids. ¯,. R., Mjg ,,, j.1, =,. = Lies in.the. fact that these are substances which, u.y ',,., 3:,; ", zak, destroy" the larvae and eggs of many species i; w? S (' 4eY "w '' J -w.
, d..ntOd "'e": This is an extremely important feature. '' '' '' ... r .... t \, .. "9" these,. is such that \ aunt <, life cycle of these parasites is such that the '! .lt {,: ilt - <l':. > <"'' eggs are3expelled with the faeces of the infested animal,,,. i: ,,; j <: ..; 't: y,;.; ¯ç:; to, .. = (cges6> gailleµfis) ain8i; that we establish the diagnosis ,,; ' j '<µ. éfl, <$ j ± µfi' #,) zfl '% 3' j éK to ¯ '<, ¯ .. from 1! infestatfotj et-3 reinfestation of the h8te is effi {1; titd' eggs.
The eggs of some ¯ '., P,' i Jh (> '4; "- o <vo>, + -' - -w -, ¯ =,, '^" rcP <"?!' Uj, .. ¯., 'E specie ce é-r, pwa, rasiteâ are. ,,,.,, - infestants. Li> µ "1-u." F4r. 1: l.,! ,,; ,,,, ". ..... \ # ..- - - 1 <f ..r For, otherµ <specs, they must first have trans- PO: b'att 1; / 1c "dOivent 'd st3e tra.ns òraé8 is the re-ingestion of these larvae scr é b é éâ'reinfestation ët4un state; "1) µu ±; created e '-: (;;: e1;' ifr 'endemic state, Q j ± µ) µfi '3ç', xj ,, j¯ <; ., "! ': ,,' I," '..' "that '" Ôto @.] Μ4 #% j ±; j "1µ, 1 '"' -f; ',
<Desc / Clms Page number 8>
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t68oin .. routotoia, the hole larvae. '.. in the treated pitons appear aorta .. To confirm this observation, we try to infest ten mice by inoculating with i
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each 50 of these larvae. Larvae from,
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pttonl-t6mo1ns cause a typical infestation during
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of the usual period of fourteen days. The autopsy of the mice used for the experiment reveals an absence of
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and other minerals with which it is desired to treat the animal. The latter can then be fed according to his wishes by adjusting the proportion of active ingredient in the mixture according to the average daily feed consumption per animal; In this way it is possible to give each animal substantially the correct daily dose specified above. If prepared supplements are used to enrich the food ration, the drug can thus be administered as a mixture with the food. Here again, a concentration range of between about 0.10 and about 1% drug in the food is used.
However, higher drug proportions can be used with satisfactory results; one finds oneself limited by the fact that the taste of the fed-! ture must not be changed to the point of becoming unpleasant to the animal. This can be easily determined by very simple tests. It is generally advisable to mix the daily dose with only a fraction of the animal's average daily food intake in order to be sure that the full dose has been absorbed. He can then be given the rest of his food intake in the usual way, without the addition of drug, when he has consumed the food containing the drug dose.
These methods are of particular interest for treatment for prophylactic purposes, but compositions do. Milaria can be used for therapeutic purposes Drug concentrations of up to 2 to 5% in foods or in mixtures of mineral substances are sometimes advisable, although the taste of the food is not altered to the point of becoming unpleasant to the animal.
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For humans, prophylactic treatment is not generally provided. The therapeutic dose is generally 25 to 30 mg / kg per day. Usually a single dose is sufficient, but in! In the case of particularly refractory parasites, it may be desirable to administer up to three consecutive daily doses. For humans, the average daily dose is between about 0.5 and about 5 grams for patients weighing 13 to 90 kg. Liquid or solid compositions can be used successfully. In the case of liquid compositions, and when an aqueous vehicle is used, this vehicle should be added only at the time; administer the medication.
A few non-limiting examples are given above, intended solely to make it possible to better understand the methods of implementation of the invention. invention. EXAMPLE
Preparation of 2-thienyl-methyl-2-imidazolinyl sulfide hydrochloride
Cooled to 1 0 a solution containing
156 g of concentrated hydrochloric acid and 126 g of formalin (37-40% aqueous formaldehyde), and hydrochloric gas is bubbled through the mixture until it has been absorbed 110 g of this gas. 126 g of thiophene are then added to the mixture thus obtained, while operating at a temperature of -10 to 0.
The addition is made slowly so that the temperature of the mixture always reate within these limits, then, when complete, the mixture is stirred for an additional twenty minutes. 165 ml of water are then added, the immiscible layers are separated, and the layer is extracted.
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aqueous with 225 ml of petroleum ether. The ethereal extract and the organic layer are combined, and the mixture is washed with its own volume of an aqueous solution containing 20 g of sodium bicarbonate. This washing is followed by washing with water; the organic layer is then dried over anhydrous sodium sulfate.
The dried extract is transferred to a distillation apparatus, 3.2 g N-methylmorpholine is added thereto, and the product, which is 2-chloromethylthiophene, is distilled off to 42 at 2.4 mm Hg, after removal. solvent.
This substance is then converted to 2-imidazolinyl sulfide by slowly mixing 90 g with 69 g of ethylenethiourea dissolved in 300 ml of methanol heated to reflux. When the addition is complete, the mixture is stirred for a further 20 minutes, cooled to 0, and the product is precipitated by adding 800 ml of ethyl ether. The crude product is collected on a filter. He has a P.
F. of 162-165 (with decomposition), and it is mainly constituted by 2-thienyl-methyl-2-imidasolinyl sulphide hydrochloride contaminated with a minimal proportion of 2,5-bis (2-imidazolinylmercap- to ) thiophene and even lower proportions of other impurities. The pure product can be obtained by recrystallization from water using 1 ml of water per gram of crude product or else by fractional precipitation of a methanolic solution with ether.
The latter procedure allows lesser quantities of the desired product to be lost, and it can be carried out by dissolving the crude product in 2.5 ml of methanel per gram of crude product and removing the harsh insoluble impurities. the solution with 2.5 ml
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of diethyl ether per gram of product, The hydrochloride
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The purified 2-thienylm6thyl-2-1aidazolinyl sulfide, m.p. 175-180 (dec.), is collected by adding, to the clear filtrate, 2 to 3 ml of ether per gram of crude product loaded.
This purified product has a degree of purity of at least 90-95% and is quite satisfactory for pharmaceutical purposes and for preparing compositions for veterinary use.
A small sample of product recrystallized from water is recrystallized several times from ethanol in order to obtain a pure, white crystalline substance; P.F. 182-183 (dec.) Whose P.F. cannot yet be detected following another recrystallization. When analyzed, it was found that its composition was in good agreement with the values calculated for 2-thienyl-methyl-2-imidazolinyl sulfide hydrochloride.
Analysis: Calculated for C8H11N2S2Cl:
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C-40.92; H-4.73J = 11.939: Found C "% 0.90g H-4., 7.5; N-11.37% #II Conversion of 2-thienylmethyl-2-imidazolinyl sulfide hydrochloride to the free base and other salts addition with acids.
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2-thienylaethyl-2-imidasolinple sulfide is insoluble in water. The free base can therefore be
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, .., <j. <,: -. -. ',; easily obtained from the hydrochloride by neutralization, - 'lisation of an aqueous solution of this salt.
The water-insoluble sulphide is then collected by das means
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. , -, ù. -. '.' 4 ',: "' \ II" * ,,: "¯paru", Jf ".; Id.i." '' '' / '>,' '' ''. 1. \ ./ .. '1 \ "': t," t 'mechanical or by solvent extraction Un mode.opéra-m:; S =: tÇ ..; ,) / "" '.. - f' .. l "1; ' .: 'I.' ;: 1''r. <Suitable range no longer includes neutralized f '^' ec-v ,, '1;, T'. S st! .9 "wFi" r, r ,, . '.'y "'; 'h"';, P ";,.: 3 p" #. t3yao.Sa'w druns aolntiôri aqûeuae relatively dilute? (5 "'Z" ¯; Î (' "'iP # '.... j¯140À t $ t. 1,!:;' 1èV: "" f71Y>. '.. r' '} i p1t; -tt:: r ". / t (A7J (, 1J, "i ;,", 10%) by gradually adding a dilute dthy solution.
; ...... 1'1 "n A A4 t ... 'A.'. P" W. t
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The other means c1133i Utt;) can be used for the preparation of such means as treating a 2-thi4nylmt.hyl-2-inHazoHnyl salt with an m, st. : lll1'lue in a suitable solvent, ava3t that is to say oompatible with mild reagents, in order to cause precipitation of the ir.3Ssirable anion and -ion replacemcnt by the anion of metal salt, I. For example, we dissolve the hydrochloride ato dan =
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water, and it is treated with nitrate of silver; a precipitate of silver chloride is formed, and the nitrate of the base. It is also possible to use anion exchange resins.
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EXAMPLE 1 Tabltte3, o:. :: ri "és and bowls.-
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The average daily dose of the prepa-
<Desc / Clms Page number 17>
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"Bowls" (big pills) of various sizes can be prepared in the same way by simply choosing a die of the correct size.
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daily dose of 15 x can be incorporated into a bot; n> 1- that.
EXAMPLE IV
Capsulas
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2-ThiePylm ± thyl-2-imiàazolinyl sulfide and its addition salts with acids can be properly encapsulated in hard gelatin capsules. In view of therapeutic and prohylactic treatments, capsules each containing from 250 mg up to 1 g of these drugs can be prepared.
It is convenient to
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To prepare -.) 6 head of jjtiOt vitéiminat "containing 169, of 4hlorhy4r0% where ùo ftlf \ aM of htyltthyl- 2-imidanolinyle by litftb Ga ,, \ tU".,. D kt of active demise, 1> 36 kg of bontonite and IS.tftà "JI .; 4t ...". We ooro0: the whole of 1 '' '\ 1 in the open where 1' .. Yiet, pl'tp'Ar the tudlangop we add the goodness, and we "c ,. JMqu * t obtaining a homogeneous suspension * Then added 2-thUD1la'11Iia.oUny1t sulfide thlorhydrate while
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not targeted in themselves but only the processes for obtaining them), as well as the devices suitable for the implementation of these same processes.
CLAIMS.- 1.- Method for combating helminthiasis caused mainly by nematodes, characterized in that a patient suffering from this disease is administered by the buccal route about 5 to 50 mg / kg of body weight of a compound selected from 2-thienylmethyl-2-imidazolinyl sulfide and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.