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Procéda de préparation d'acides aminés. ---------- -
La préparation de l'acide amino-acétique au moyen de l'acide monochloracétique, agissant sur des solutions aqueuses d'ammoniaque suivant la réaction :
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est connue de longue date et a été étudiée par de nombreux auteurs.
Tous s'accordent à insister sur la nécessité d' employer un très grand excès d'ammoniaque par rapport à la quantité théorique pour obtenir de bons rendements.
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C'est ainsi que ORTEN et HIII (Journ, of
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Arr.er. Chas. Soc. - J't9? (1931) proposent de faire réagir .une moleoula d '1de monoch1oracétiquQ sur une solution aqueuse contenant 60 molécules de gaz ammoniac. Le rende- ment en acide amine-acétique est alors de 64% en produit pur.
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.->,:-,"-..;;.;, - , Avec un lr4o'de opératoire un-peu amélioré mais comportnnt le méxe excès d'ammoniaque, 11 T03IC et G.B.
AIRES (Journ. Amer. Chem. Soc. d4 - 1725 - (194j) engoncent un rendement de 75 à 77% de la valeur théorique. C'est la production indésirable de dérivés polysubstitués à l'azote
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c'est-à-dire des acides ayant pour formules ili (CH2¯COOH)2 et Il (C-COOH)3 qui s'oppose à l'obtention de rendements plue élevés, de même que la production d'acide glycolique
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0X-CH e -COCH qui doit se former inévitablement en milieu fortement alcalin.
En utilisant des mélanges de carbonate d'ammonium au lieu de solutions ammoniacales pures, on a pu ramener de 60 à 10 le nombre de molécules de NH3 mises en oeuvre tout en améliorant le rendement final. C'est ainsi
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que, d'après CH3RONIS et SPI2,i11ZLRt (Journ. of Crg. Chère.
6 - 373,1941) on arrive à obtenir 84 % du rendement théorique en utilisant de telles conditions de travail.
Dans un ordre d'idées différent, on signalera que AUGER -(Bull. Soc. Chim. série (3) t. 21 p. 6) a eu l'idée de faire réagir le chloracétate d'éthyle ou mieux le chloracétate de sodium sur l'hexaméthylène-tétramine afin de préparer un produit d'addition ayant pour formule :
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(CHZ) 6 n4 - CH2Cl-CC)OK (voir aussi GEIGNARD, Traité de Chimie Organique t. 13,
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p. 583, Y-kSS01*tT Ed).
AUGER décompose ensuite ce produit
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d'addition par ébullition avec de ,.'alcool chlorhydrique ; il y a productin de formal et de l'ester éthylique de l'acide amino-acétique d'après la réaction :
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Le formai,peu soluble dans la solution , .Géante en couche supérieure* On le sépare pour la récupé- ration de la formaldéhyde. L'ester éthylique de l'acide ami- no-acétique est hydrolysé puis transformé en sel de cuivre ; par ce moyen, AUGER obtient un rendement de 71% en produit pur.
GUNTHLER HILLMANN et ANNELIESE HILLMANH ont repris cette méthode (Z. Physiol. Chem. 283 - 71 - (1943) tout en l'améliorant. et en la généralisant mais ils passent toujours par l'intermédiaire du produit d'addition qu'ils séparent par filtration et décomposent ensuite, comme AUGER, par l'alcool chlorhydrique bouillant. Dans ces conditions et en mettant en oeuvre un poids d'hexaméthylène-tétramine égal à 3,5 fois le poids d'acide chloracétique, ils obtiennent un rendement de 92%.
Or, les demandeurs ont trouvé qu'il était possible de préparer l'acide amino-acétique avec un rendement voisin du rendement théorique en faisant intervenir seulement de faibles proportions d'hexaméthylène-tétramine sans aucun excès d'ammonique et sans avoir à effectuer de séparation de produit d'addition corme dans la méthode d'AUGER.
Ils ont trouvé également qu'en opérant dans des conditions similaires, on pouvait préparer avec
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de bons rendements les acides a -aminés qui sont les homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, parti- culièrement 1' Ó -alanine et la dl-valine, à partir des acides Ó-halogéno alcanoiques correspondants, plus spécialement les acides Ó-chlorés et ce-bromés.
Selon une particularité de l'invention, on fait réagir, en milieu aqueux, du monochloracétate d'ammo- nium et de l'hexaméthylène-tétramine à raison de moins d'une molécule de ce dernier corps pour deux molécules du premier en présence d'ammoniac en quantité suffisamment ménagée pour maintenir le pH du milieu à une valeur de 4 à 8, grâce à quoi on obtient une solution aqueuse d'acide amino-acétique que l'on peut ensuite isoler à l'état cris- tallin.
La quantité d'hexaméthylène-tétramine à mettre en oeuvre est donc notablement inférieure à celle au'exigerait la méthode d'AUGER, et l'on peut pourtant sé- parer le glycocolle directement sans devoir passer par un produit d'addition, ce qui est d'un grand intérêt pour la pratique industrielle.
Le monochloracétate d'ammonium, au lieu d'être mis en oeuvre tel quel, peut l'être sous la forme d'acide monochloracétique et d'ammoniac en quantités correspon- dantes. De même, on peut mettre l'hexaméthylène-tétramine en oeuvre sous la forme d'ammoniac et de formaldéhyde en quantités correspondantes.
Tour l'exécution pratique de l'invention, il convient que les réactifs soient en présence à une tempé- rature d'au moins 40 et d'au plus 90 .
Bien que l'on puisse trpvniller en solution aqueuse diluée, il y a intérétà opérer dans un milieu
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aussi pauvre en eau que possible, car, l'acide aminoacétique étpnt très soluble dans l'eau, il faudrait ensuite ajouter de très grandes quantités d'alcool pour le précipiter ; il est en effet très peu soluble dans l'alcool à haut titre, il l'est encore notablement dans l'alcool dilué.
Néanmoins le travail en solution aqueuse diluée est opérant et il suffit, en vue de la cristallisation, de concentrer la solution finale d'acide amino-acétique, de préférence sous vide.
Enfin, le milieu aqueux peut contenir de l'alcool éthylique et, dans ce cas, l'acide amino-acétique commence à précipiter en cours de réaction. On peut alors travailler avec une moindre concentration des réactifs que si l'on opérait en milieu purement aqueux sans qu'il en résulte d'inconvénient pour l'isolement de l'acide amino-acétique.
Tout se panse,dans la réaction, comme si la formaldéhyde était régénérée et agissait alors sur l'ammoniac ajouté à dessein avec nouvelle formation d'hexaméthylènetétramine qui entre à son tcur en réaction et ainsi de suite.
De proche en proche, on conçoit que la totalité de l'acide chloracétique puisse être finalement transformé en acide amino-acétique d'après la réaction:
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On s'explique ainsi qu'une quantité relativement faible d'hexaméthylène-tétramine soit suffisante pour faire démarrer la réaction puis l'amener à son terme. Comme la réaction peut se produire à un pH très peu alcalin ou même légèrement acide, on observe alors que la proportion d'acide glycolique formée est très faible, de même qu'il se produit très
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peu d'acides polysubstitués à l'azote malgré l'absence d'un excès d'ammoniaque.
Au lieu de monochloracétate d'ammonium ou d'aci- de monochloracétique et d'ammoniac on peut aussi partir de monobromacétate d'ammonium ou d'acide monobromacétique et d'ammoniac' ; le rendement est encore très bon, quoique moindre qu'avec les composés chlorés ; la préférence est donc accordée à ceux-ci en pratique d'autant qu'ils sont moins onéreux à l'heure actuelle..
Le procédé défini ci-dessus demeure applicable, dans ses grandes lignes, à la préparation d'acides amino- carboxyliques qui sont des homologues supérieurs de l'acide amino-acétique, à la condition toutefois que le réactif de départ porte un atome d'halogène en a et non dans une autre position, par rapport au groupe carboxylique.
C'est ainsi que l'acide ss-chloro propionique Cl-CH2-CH2COOH, traité comme il est exposé ci-dessus,ne donne qu'un rendement insignifiant en -alanine NH2-CH2-CH2-COOH, alors qu'au contraire l'acide Ó -chloro propionique conduit à 1' a -alanine CH3-CH-COOH avec un
NH2 rendement de 74% par rapport au rendement théorique.
On remarque, d'autre part, que, si on essaie d'appliquer le procédé, toujours en utilisant la quantité théorique d'ammoniaque mais sans faire intervenir l'hexamé- thylène tétramine (ou les mélanges de formaldéhyde et d'am- moniaque capables d'en produire) l'on n'obtient peu ou pas du tout de l'acide aminé attendu.
Les acides aliphatiques bromés peuvent être uti- lisés au même titre que les produits chlorés.
Pour la préparation des homologues supérieurs de l'acide amino acétique, on part soit de l'acide a-chloro ou a -bromo alcanoïque soit de son sel d'ammonium ; on peut,
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en particulier, partir d'une dispersion aqueuse d'acide a -chlorc ou Ó-bromo alcanoïque et d'hexaméthylène tétramine, l'amener -aux environs de la neutralité par addi- tion d'ammoniac.puis la chauffer tout en ajoutant ce qu'il faut d'ammoniac pour maintenir le pH dans l'intervalle de 4 à
8, de façon à provoquer la formation de l'acide Ó-amino carboxylique désiré.
D'une façon générale, la réaction d'amination faisant lobjet de la présente demande se déclenche déjà à la température ordinaire mais elle est très lente ; en chauffant, on l'active beaucoup et les exemples montrent qu'on peut la conduire à son terme en peu de temps. Comme il y a des réactions secondaires qui se produisent on recherche la. température la plus favorable pour activer au maximum la réaction principale aux dépens des réactions secondaires. L'expérience montre que cette température se tient généralement au voisinage de 50 à 80 mais cela ne veut pas dire qu'il convient nécessairement d'opérer, dans tous les cas, dans cet intervalle de température, même par exemple lorsqu'il s'agit de dérivés bromés plus fragiles.
Les exemples suivants non limitatifs permettront de bien comprendre la nature de l'invention: EXEMPLE 1:
Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre plongeant dans le liquide et de tubulure pour l'arrivée des réactifs, on place une solution aqueuse contenant 105 g (0,75 mol.) d'hexaméthylène-tétramine et 105 g d'eau.
On fait arriver séparément et simultanément dans cette solution, en agitant bien et en refroidissant, d'une part, une solution aqueuse d'acide monochloracétique obtenue en dissolvant 5 mol. d'acide chloracétique soit 492,5 g d'acide commercial à 96% de pureté dans le tiers
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4* aon poids à'eau (3.p4 d) et, d'autre l'art, 5¯'0 cr.3 ,I\U1rl .o1utQn *queuoe a'ammoniaque <8 11,5, jù5nJa apfurt<r la quantità de 4sultleante pour Mutpaliaor 11tci,,e obloJ'aoét1quQ ait provoquer son ur..1na tiûn.
On fait couler r6gul:t.è:ran:nt t)t en continu la 801ut1on 4lacidQ axe Relaye que 1. 1 ft,1 ,U t ion noît %ecmInée en deux heures environ. un rbela en çona60uenae 1. t addi tlon de 14 aol4tlon 1f.mQn.1oat:} dl;) manière à ma1nten:\.l' constant, le pH du zé1anJe en ri#,ation au voisinage de 6. On peut utiliser à cet affet un inal"7tau:r tel que le violet de bromocyeaol qui vire nu jaune pour 12! 5 at devient violet pour fil 6,8 à défaut alun pH-mètre.
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Dà l'addition des raatlrs dans la solution d'hexaméthylène-tétramine, la tend à s'#i.ovei, rapidement et la solution à devenir .iciàe..J; n-xi;tient la température au voisinage le 75-80 par reTroidisuemnt extérieur et on ajoute la solution ammoniacale pour maintenir le pH à la valeur voulue,
Quand l'addition des réac-tifs est terminée on laisse s'abaisser la température au-dessous @u point d'ébullition du méthanol et en continuant l'agitation on ajoute peu à peu cinq litres de méthanci, la cristallisation de l'acide amino-acétique se produit instantanément. On refroidit bien le mélange, on filtre et on sèche les cristaux obtenus.
On obtient de premier jet 346 g d'acide aminoacétique dont la pureté est de 98,5% et qui contient moins de 0,12% de chlorure d'ammonium.Le rendement est de 92% du rendement théorique. En concentrant légèrement sous vide la liqueur aqueuse avant l'addition de méthanol et en forçant un peu le volume de celui-ci pour favoriser la précipitation de l'acide axino-acétique, on obtient d'ailleurs un rendement
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,*or. In peu ausmont6 Mi. la %anow on Qh1 d'atmon-<-: 4N 190414t br4t qat *saluent .OO1'Uh UMM et On 6re à 1 tavm\Qt 4a aalut1cft ecmcwnd 4'btXlldt1\yl'nt téttan. on maitumt 60 ka CI* ao1utln Rquoi** ù ; 40 tormal4hy4. par de 1'aB*<onlao pieux.
Pann "o%%4 lalU1on, M<! et tortoeert 04ttdes on veM9 .1enttmfint 00 ka (4,830 moite) 4*ad cReoft1oO't1qU9 dioucun 4ana 120 1ttriC 4'<au , OE lRt?p<. duit atmuJ. tan6m&nt dam Ww cuve de l"aot1on du gaz amm.c.i:' de façon à ma1nten;l.r le 1ft du làquldo vers 1. On wofToiàil énergiquement pour é11m1l\o:r la eh&u? di) réaction 0+. on rèelo 14 vltuano g'adt11t1on PaQ1Jo oh1o:rào6tlqua pc..# :;<,àn,t*M:r la tem})6:ratU1.'Q entra 60 ot 7011, ta \lUI'Q ae la rô,atxn ont 40 6 howent on a.QèU;t1oMe QMu1 tiJ 1CO litres à'<,R# ..
Ilquido et on 1, maintient encore uno hoùra vers 60-7C. on t:ra1UtVaQ\,} le liquide JiU1f1 une cuve ài w=éi,1il1tAt1on munig d'un alopoultit d'agitation et da 1OiÎCi idnement et on naoutg uloze 140 IltrQu cu vt 130C litr;a m4thanol, On roeroidit avec agitation \1t on maintien-- un-huure va:ra 1&.-00 Q. On filtre, on lav<3 par deux fois av-c 200 litres de méthanol et on abohe. On obtient 2GO k5 (3,875 moles) de glycocolle à 99,5: do pureté, soit un. rendemqnt do 91,à%o 1a# dans l'eau précédée à'#
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passage au noir, on obtient un produit ayant la pureté
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requise par le Cod,2 aveo un ranâantënt de recristallisation.
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de 98%. EXEMPLE 3
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On procède comme pour l'exemple 1 mais on utilise une quantité d'hoxantethylene-tétramine deux fois moindre
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soit 0,375 mol. pour 5 mol. d'acide monochloracétique.
Le
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rn4mnt obtenu vat do l'ordret do B9.
À5hlà3 4: On procède corima anna l'axumplu 1 ma1e on utilise 150 é 1t11V.,tssilMivl.Ir.xaAvv:ViStys.Li soit z07 mol. pour 5 mol. dt4cl%io monochloraoétiqua. Dans eu cas, le rnd#t3nt brut avc1a1nû fl4-9S;-; do la valeur théorique. Il devient alors 1ntasaant do récupérer i'hexaméthyléne-tétramine mise en oeuvre car on la retrouve sensiblement inaltérée dans la filtrat duquel on a séparé l'acide amino-acétique.
On paut, pour cela, opérer de la manière suivante:
Apres filtration de l'acide amino-acétique on chassa le méthanol par distillation puis on ajoute, à la solution aqueuse bouillante, la quantité de soude caustique juste nécessaire pour décomposer la chlorure d'ammonium existant en solution. L'ammoniac se dégage ; on la récupère en vue de son utilisation dans une opération ultérieure, on concentra alors la solution aqueuse sous un bon vide jusqu'à commencement de cristallisation de chlorure de sodium.
On ajoute à l'ensemble du mélange trois fois son volume de méthanol, ce qui provoque, après refroidissement, la précipitation de la ouasi-totalité du chlorure de sodium, Par filtration, on obtient une solution très légèrement colorée en brun, contenant la quasi-totalité de l'hexaméthylène- tétramine initialement mise en oeuvre.
Cette solution, ramenée à son volume initial, est
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réutiliséé après addition de seulement 14 g d'hexaméthylène- tétramine soit 0,1 mol. pour compenser les pertes de ranipulation.
Par ce moyen, la dépense réelle en hexaméthylène- tétramine se trouve ramenée, sur plus leurs,opérations, à
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moins de 4 mol. pour 100 mol. d'ac-ide môrochlracétiqua. le rendement de premier jet étant constamment maintenu*
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à environ 94-95% do la valeur théorique.
D'un; façon générale, au lieu de mettra en oeu- vre le l'hexaméthylène cristallisa..: (urotropin}, on utilise les solutions aqueuses obtenues par mélange de formol et d'ammoniaque, les proportions respectives des doux réactifs n'ayant d'ailleurs pas à être ajustées avec précision. On peut d'aillaurs placer la solution de formaldéhyde comme pied de cuva dans le récipient de réaction et y ajouter ensuite les deux solutions de chloracétate d'ammonium et d'ammoniaque à la cadence voulue pour le développement correct de la réaction coure expliqua ci-dessus.
A noter qu'il est très désavantageux d'utiliser les monochloracétates alcalins au lieu de monochloracétata d'ammonium.
On ne sort pas du cadre de la présente inven- tion en séparant l'hexaméthylène-tétramine du chlorure d'ammo- nium, après filtration de l'acide amino-acétique , par d'au- tres moyens que--ceux qui sont indiqués dans l'exemple 4 ; on peut, par exemple, utiliser des résines échangeuses d'ions pour effectuer cette séparation ou tout autre moyen connu.
EXEMPLE 5:
Dans un ballon muni d'un dispositif d'agitation: on place 52,2 g d'acide chloropropionique (0,48 mol.) 14 g d'hexaméthylène tétramine (0,lO mol.) et 30 cm3 d'eau.
On neutralise par une solution d'ammoniaque à 28 % jusqu ';-'1 virage du violet de bromo crésol, ce qui exige 31 cm de ladite solution. On porte ensuite la température à 70 et l'on introduit du gaz ammoniac dans la mesure proche à maintenir le colorant dans sa zone de virage. La réaction est terminée lorsque l'on constate, par un dosage volume- -trique au nitrate d'argent, que tout l'halogène, ici le chlore, de l'acide initial est passé à l'état d'ion pouvant
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'se combiner à l'argent ; la réaction dure 3 heures 30; après arrêt du chauffage et léger refroidissement, en introduit 20 d'eau et 500 cm de méthanol et on laisse cristalliser au refroidissement.
Après filtration, lavage et séchage du précipité, on obtient un poids de 31,6 g d'Ó -alanine, ce qui correspond à un rendement de 74% EXEMPLE 6 : Dans un ballon muni d'un dispositif d'agitation, on place - 45 % d'acide ce bromo isovalérique (0,248 mol.) - 9 g d'hexaméthylène tétramine (0,064 mol.) - 12 cm3 d'eau
On neutralise au violet de bromo crésol par envoi de gaz dans le mélange agité. On chauffe ensuite vers 55 et en ajoute peu à peu une solution d'ammoniaque à 28% de façon à maintenir la solution vers pH 6-6,5. La réaction dure 26 heures, Vers la fin de la réaction on élève progressivement la température jusqu'à 70 .
On -ajoute 20 cm d'eau et 250 cm3 de méthanol après avoir refroidi pour que le méthanol, qui bout à 64 , n'entre pas en ébullition. Après cristallisation, filtration, lavage et séchage, on recueille 19,7 g de dl-valine, soit un rendement de 68,2% du rendement théorique (0,169 mol.) .
Les demandeurs ont trouvé de plus qu'il était possible de rendre le procédé continu sans qu'il en résulte une diminution des rendements et avec une aug- mentation notable de la vitesse de réaction. Ces résul- tats découlent d'une étude complémentaire, faite par les demandeurs, de la cinétique de la réaction d'ami- nation des acides ce-chlorés. En effet, les deman- deurs ont trouvé que la vitesse de la réaction d'ami- nation était liée beaucoup plus étroitement à la tempé-
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rature de celle-ci qu'il ne ressortait des exemples ci-dessus.
Si, par exemple, à une solution aqueuse de chloracétate d'ammonium et d'hexaméthyléne tétra- mine, on ajoute¯ une solution aqueuse d'ammoniaque à une vitesse telle que le pH du mélange soit maintenu au vosinage de la.neutralité, on constate que, pour l'amination complète de l'acide chloracétique, les durées de réaction varient avec la température de la manière suivante :
A la température de 16 il faut au moins 400 heures pour avoir une réaction complète ;
à 20 il ne faut plus que 100 heures à 30 il ne faut plus que 21 heures
35 " " " " 10 heures et demie
42 " " " " 4 heures trois quart,
50 " " " " 2 heures
70 " " " " 1 heure
75 " " " " 20 minutes.
Au-dessus de cette dernière tampérature, tout se passe comme si le complexe formaldéhydiquo so trouvait soudain beaucoup plus fortement activé et une réaction complète peut être obtenue en quelques minutes.
Quoi qu'il en soit, en fin d'addition do la quantité théorique d'ammkoniaque, on constate qu'on définitive, on obtient une solution d'acide aminoacétique avec les rendements habituels de l'ordre do 92%.
La présente invention comprend un modo d'exécution en continu du procédé décrit plus haut.
Une particularité do ce mode d'exécution
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réside dans le fait de maintenir une température d'au moins 75 dans une zone alimentée d'une façon continue en réactifs et dé régler le temps de séjour moyen, dans cette zone, à la valeur requise pour que le taux de transformation en acide aminé atteigne sensiblement son maximum, le mélange réactionnel étant évacué de ladite zone en proportion de l'alimentation.
Pour le maintien de la température dans la zone de.réaction, il y a avantage à diviser celle-ci en une portion principale de grande capacité et en un circuit de capacité.moindre, comprenant un dispositif de refroidissement à coefficient d'échange calorifique élevé et une disposition de propulsion destinée à faire parcourir le circuit par du mélange prélevé dans la portion principale pour être renvoyé dans celle-ci.
Le taux de transformation en acide aminé dans la zone de réaction est évidemment limité à une valeur régie par l'arrivée continue d'acide a-halogéno- carboxylique. Pour cette raison, la quantité d'ammoniaque nécessaire pour effectuer l'amination n'est pas introduite en totalité dans la zone de réaction proprement dite. On termine l'addition dans l'effluent qui sort de cette 1 zone, pour assurer la transformation du composé a-halogéno- carboxylique qui n'a pas encore réagi.
La description qui va suivre en regard du dessin annexé, donné à titre d'exemple non limitatif, fera bien comprendre comment le procédé peut être exécuté en continu.
La figure unique est un schéma d'un appareillage de fabrication en continu.
Des bacsl, 2 et 3 contïennent respectivement une solution de chloracétate d'ammonium, une solution
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obtenue par neutralisation au pH 7 d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30% avec du gaz ammoniac et enfin une solution aqueuse ammoniacale concentrée titrant 14 moles de NH3 par litre.
On fait couler les solutions de chloracétate d'ammonium et de formaldéhyde dans des serpentins 4 et 5 plongés dans un bain d'eau 6 chauffé à 80 . Les deux solutions se trouvent ainsi portées séparément au voisinage de-cette température. On les réunit alors dans un mélangeur 7 et les énvoie dans une cuve de réaction 8 munie d'une hélice agitatrice 9 où elles sont intimement mélangées. Le chauffage préalable des deux solutions n'est toutefois pas indispensable et on peut en fait introduire froides les deux solutions dans la cuve de réaction où règne la température appropriée.
La réaction se déclenche aussitôt dans la cuve 8 et la liqueur devient immédiatement acide. On maintient le pH du mélange, par addition, à la vitesse voulue, de la solution ammoniacale contenue dans le ba@ 3 (tuyau 10).
Comme la réaction dégage de la chaleur (environ- 25 calories par mole), on soutire une portion du liquide de la cuve et on le fait circuler, par 1'intermédiaire d'une pompe 11, à travers un réfrigérant 12, de préférence à plaques, qui a l'avantage de posséder un coefficient d'échange élevé pour une faible contenance de liquide. On règle alors la vitesse de circulation du liquide à travers le réfrigérant de manière à maintenir dans la cuve de réaction 8, une température de 85 , contrôlée au moyen du thermomètre t.
La capacité de l'ensemble de la cuve 8 et du circuit comprenant le réfrigérant 12, est calculée de
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manière que l'ensemble des trois liquides alimentaires séjourne 4 à 5 minutes à cette température de 85 .
Bien entendu, si la température de :réaction choisie était plus basse, il faudrait prolonger en conséquence le temps de séjour dans la zone de réaction; par exemple à la température de-75 , la capacité de l'ensemble serait augmentée de manière à assurer un temps de séjour de 20 minutes du mélange liquide dans , la, cuve 8 mais le principe resterait la même,
Après cela, le liquide sort par débordement de la cuve 8 pour se rendre dans une cuve de finissage
12 munie d'un agitateur 13 et où l'on ajoute le complément d'ammoniaque nécessaire (tuyau 14)
pour parfaire la réaction et obtenir la disparition totale de l'acide monochloracétique mis en oeuvre.
Finalement, la solution s'écoule par débor- dement de la cuve de finissage 12 ; on la traite pour . la récupération de l'acide amino-acétique par les moyens connus par exemple par addition de 2 à 3 fois son volume de méthanol (en provenance d'un bac 15) dans une cuve 16 munie d'un agitateur 17, pour provoquer la cristallisation du glycocolle. La bouillie cris- talline recueillie au pied de la cuve 16 est envoyée à un poste de filtration 18 tandis que la liqueur mère provenant directement du bac 16 et celle qui est récupérée lors de la filtration en 18 sont recueillies dans un bac 19 pour être distillées.
Le procédé continu et l'appareillage décrit ci- dessus sont utilisables à la préparation des autres acides Ó aminés corme il est indiqué au début de la présente des- cription.
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On ni aor"t pas du c4dro de la X,4*ente Invention on ut11i3ant du éai Q.mmon.1.aa pour effeotuo? JlÓ4ot1on è1 t amtnatiQn 1 eu mail\! Qpèato1ra pQn!8t 40 t:r:aVa1U,)t' 9,VQO deo aolut1o8 plus concuntréun male obl1ga en rovanchù à une rétrigération plus 4norgIque,
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Amino acid preparation process. ---------- -
The preparation of amino-acetic acid by means of monochloroacetic acid, acting on aqueous solutions of ammonia following the reaction:
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has been around for a long time and has been studied by many authors.
All agree in insisting on the need to use a very large excess of ammonia over the theoretical amount in order to obtain good yields.
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This is how ORTEN and HIII (Journ, of
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Stop. Chas. Soc. - J't9? (1931) propose to react a moleoula of monochloroacetic acid with an aqueous solution containing 60 molecules of ammonia gas. The amino-acetic acid yield is then 64% of pure product.
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.->,: -, "- .. ;;.;, -, With a slightly improved operating level but including the excess ammonia, 11 T03IC and G.B.
AIRES (Journ. Amer. Chem. Soc. D4 - 1725 - (194j) results in a yield of 75 to 77% of the theoretical value. This is the undesirable production of polysubstituted nitrogen derivatives.
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that is to say acids having the formulas ili (CH2¯COOH) 2 and Il (C-COOH) 3 which opposes obtaining higher yields, as well as the production of glycolic acid
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0X-CH e -COCH which must inevitably form in a strongly alkaline environment.
By using mixtures of ammonium carbonate instead of pure ammoniacal solutions, it was possible to reduce the number of NH3 molecules used from 60 to 10 while improving the final yield. This is how
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that, according to CH3RONIS and SPI2, i11ZLRt (Journ. of Crg. Chère.
6 - 373,1941) one manages to obtain 84% of the theoretical yield using such working conditions.
In a different order of ideas, it should be noted that AUGER - (Bull. Soc. Chim. Series (3) t. 21 p. 6) had the idea of reacting ethyl chloracetate or better still sodium chloracetate on hexamethylene tetramine in order to prepare an adduct having the formula:
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(CHZ) 6 n4 - CH2Cl-CC) OK (see also GEIGNARD, Treaty of Organic Chemistry t. 13,
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p. 583, Y-kSS01 * tT Ed).
AUGER then breaks down this product
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addition by boiling with hydrochloric alcohol; there is productin of formal and ethyl ester of amino acetic acid according to the reaction:
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Formal, sparingly soluble in solution, is giant in upper layer * It is separated for the recovery of formaldehyde. The ethyl ester of amino acetic acid is hydrolyzed and then converted into a copper salt; by this means, AUGER obtains a yield of 71% of pure product.
GUNTHLER HILLMANN and ANNELIESE HILLMANH took up this method (Z. Physiol. Chem. 283 - 71 - (1943) while improving it and generalizing it but they always pass through the intermediary of the addition product which they separate. by filtration and then decomposed, like AUGER, with boiling hydrochloric alcohol. Under these conditions and using a weight of hexamethylene tetramine equal to 3.5 times the weight of chloroacetic acid, they obtain a yield of 92 %.
However, the applicants have found that it is possible to prepare amino-acetic acid with a yield close to the theoretical yield by using only small proportions of hexamethylene-tetramine without any excess of ammonia and without having to carry out separation of adduct like in AUGER method.
They also found that by operating under similar conditions one could prepare with
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good yields the α -amino acids which are the higher homologs of amino acetic acid, particularly Ó -alanine and dl-valine, from the corresponding Ó-halo alkanoic acids, more especially the Ó acids -chlorinated and ce-brominated.
According to one feature of the invention, ammonium monochloroacetate and hexamethylene tetramine are reacted in an aqueous medium at a rate of less than one molecule of the latter body for two molecules of the former in the presence of Ammonia in an amount sufficiently spared to maintain the pH of the medium at a value of 4 to 8, whereby an aqueous solution of amino-acetic acid is obtained which can then be isolated in the crystalline state.
The amount of hexamethylene tetramine to be used is therefore notably less than that required by the AUGER method, and yet the glycocoll can be separated directly without having to go through an adduct, which is of great interest to industrial practice.
The ammonium monochloroacetate, instead of being used as such, can be used in the form of monochloroacetic acid and ammonia in corresponding amounts. Likewise, hexamethylene tetramine can be used in the form of ammonia and formaldehyde in corresponding amounts.
In the practical execution of the invention, the reagents should be present at a temperature of at least 40 and at most 90.
Although it is possible to work in a dilute aqueous solution, it is advantageous to operate in a medium
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as low in water as possible, since the aminoacetic acid is very soluble in water, very large quantities of alcohol would then have to be added to precipitate it; it is in fact very slightly soluble in alcohol at a high level, it is still notably so in diluted alcohol.
Nevertheless, the work in dilute aqueous solution is operative and it suffices, with a view to crystallization, to concentrate the final solution of amino-acetic acid, preferably under vacuum.
Finally, the aqueous medium may contain ethyl alcohol and, in this case, the amino-acetic acid begins to precipitate during the reaction. It is then possible to work with a lower concentration of the reagents than if the operation was carried out in a purely aqueous medium without resulting in any inconvenience for the isolation of the amino-acetic acid.
Everything heals, in the reaction, as if the formaldehyde was regenerated and then acted on the ammonia added on purpose with new formation of hexamethylenetetramine which enters its heart in reaction and so on.
Gradually, we can see that all of the chloroacetic acid can finally be transformed into amino-acetic acid according to the reaction:
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This explains why a relatively small amount of hexamethylene tetramine is sufficient to start the reaction and then bring it to completion. As the reaction can take place at a very low alkaline or even slightly acidic pH, it is observed that the proportion of glycolic acid formed is very low, just as it occurs very
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few acids polysubstituted with nitrogen despite the absence of excess ammonia.
Instead of ammonium monochloroacetate or monochloroacetic acid and ammonia, it is also possible to start from ammonium monobromacetate or monobromacetic acid and ammonia; the yield is still very good, although less than with the chlorinated compounds; preference is therefore given to these in practice, especially as they are less expensive at present.
The process defined above remains applicable, in general terms, to the preparation of amino-carboxylic acids which are higher homologs of amino-acetic acid, on the condition, however, that the starting reagent carries an atom of. halogen in a and not in another position, relative to the carboxylic group.
Thus the ss-chloropropionic acid Cl-CH2-CH2COOH, treated as it is explained above, gives only an insignificant yield of -alanine NH2-CH2-CH2-COOH, whereas on the contrary Ó -chloropropionic acid leads to a -alanine CH3-CH-COOH with a
NH2 yield 74% relative to the theoretical yield.
We note, on the other hand, that, if we try to apply the process, always using the theoretical quantity of ammonia but without involving hexamethylene tetramine (or mixtures of formaldehyde and ammonia capable of producing it) little or none of the expected amino acid is obtained.
Brominated aliphatic acids can be used as well as chlorinated products.
For the preparation of the higher homologs of amino acetic acid, one starts either from a-chloro or a -bromo alkanoic acid or from its ammonium salt; we can,
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in particular, starting from an aqueous dispersion of α -chlorc or Ó-bromo alkanoic acid and hexamethylene tetramine, bring it to about neutral by addition of ammonia, then heat it while adding this that ammonia is required to maintain the pH in the range of 4 to
8, so as to cause the formation of the desired Ó-amino carboxylic acid.
In general, the amination reaction which is the subject of the present application starts already at room temperature, but it is very slow; by heating, it is activated a lot and the examples show that it can be completed in a short time. As there are side reactions that occur we look for it. the most favorable temperature for maximizing the main reaction at the expense of side reactions. Experience shows that this temperature is generally held in the vicinity of 50 to 80 but this does not mean that it is necessary to necessarily operate, in all cases, in this temperature interval, even for example when it is is more fragile brominated derivatives.
The following non-limiting examples will make it possible to clearly understand the nature of the invention: EXAMPLE 1:
In a flask fitted with a stirrer, a thermometer immersed in the liquid and tubing for the arrival of the reagents, an aqueous solution is placed containing 105 g (0.75 mol.) Of hexamethylene-tetramine and 105 g of water.
Separately and simultaneously, is added to this solution, with good stirring and cooling, on the one hand, an aqueous solution of monochloroacetic acid obtained by dissolving 5 mol. of chloroacetic acid, i.e. 492.5 g of commercial acid at 96% purity in the third
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4 * aon weight in water (3.p4 d) and, on the other hand, 5¯'0 cr.3, I \ U1rl .o1utQn * queue a'ammonia <8 11.5, jù5nJa apfurt <r the amount of 4sultleante for Mutpaliaor 11tci ,, e obloJ'aoét1quQ caused his ur..1na tiûn.
The 801ut1on 4lacidQ axis is made to flow regularly: t.è: ran: nt t) t Relays that 1. 1 ft, 1, U t ion is finished in about two hours. a rbela en çona60uenae 1. t addi tlon of 14 aol4tlon 1f.mQn.1oat:} dl;) so as to keep: \. the constant, the pH of the zeal in ri #, ation in the vicinity of 6. We can use to this affet an inal "7tau: r such as bromocyeaol violet which turns naked yellow for 12! 5 at becomes violet for wire 6.8 in the absence of alum pH meter.
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With the addition of the raatlrs in the solution of hexamethylene tetramine, it tends to s' # i.ovei, quickly and the solution to become .iciàe..J; n-xi; keeps the temperature in the vicinity of 75-80 by external cooling and the ammoniacal solution is added to maintain the pH at the desired value,
When the addition of the reagents is complete, the temperature is allowed to drop below the boiling point of methanol and while continuing stirring, five liters of methanol are gradually added, crystallization of the acid. amino-acetic occurs instantly. The mixture is cooled well, filtered and the crystals obtained are dried.
346 g of aminoacetic acid, the purity of which is 98.5% and which contains less than 0.12% of ammonium chloride, are obtained first-hand. The yield is 92% of the theoretical yield. By concentrating the aqueous liquor slightly under vacuum before the addition of methanol and by forcing the volume of the latter a little to promote the precipitation of axino-acetic acid, a yield is also obtained.
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,*gold. In ausmont6 Mi. la% anow on Qh1 atmon - <-: 4N 190414t br4t qat * greet .OO1'Uh UMM and On 6re à 1 tavm \ Qt 4a aalut1cft ecmcwnd 4'btXlldt1 \ yl'nt tettan. we maitumt 60 ka CI * ao1utln Rquoi ** ù; 40 tormal4hy4. by the aB * <onlao pious.
Pann "o %% 4 lalU1on, M <! Et tortoeert 04ttdes on veM9 .1enttmfint 00 ka (4,830 moist) 4 * ad cReoft1oO't1qU9 dioucun 4ana 120 1ttriC 4 '<au, OE lRt? P <. Duit atmuJ. Tan6m & nt dam Ww tank of the gas amm.ci: 'so as to control the 1ft of the therequldo towards 1. We wofToil energetically to é11m1l \ o: r the eh & u? di) 0+ reaction. we reelo 14 vltuano g'adt11t1on PaQ1Jo oh1o: rào6tlqua pc .. #:; <, àn, t * M: r la tem}) 6: ratU1.'Q entered 60 ot 7011, ta \ lUI'Q ae la rô, atxn have 40 6 howent on a.QèU; t1oMe QMu1 tiJ 1CO liters at '<, R # ..
Ilquido and on 1, still maintains uno hoùra around 60-7C. we t: ra1UtVaQ \,} the liquid JiU1f1 a vat w = éi, 1il1tAt1on provided with a stirring alopoultit and d 1OiÎCi idnement and one naoutg uloze 140 IltrQu cu vt 130C liter; a methanol, On roeroidit with stirring \ 1t we maintain - un-oil will: ra 1 & .- 00 Q. We filter, wash <3 twice with 200 liters of methanol and abohe. This gives 2GO k5 (3.875 moles) of glycine at 99.5: do purity, ie one. rendemqnt do 91, at% o 1a # in water preceded by '#
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change to black, a product is obtained having the purity
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required by Cod, 2 with an increase of recrystallization.
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by 98%. EXAMPLE 3
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The procedure is as for Example 1 but a twice less amount of hoxantethylene-tetramine is used.
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or 0.375 mol. for 5 mol. monochloroacetic acid.
The
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rn4mnt obtained vat do order do B9.
À5hlà3 4: We proceed corima anna l'axumplu 1 ma1e we use 150 é 1t11V., TssilMivl.Ir.xaAvv: ViStys.Li is z07 mol. for 5 mol. dt4cl% io monochloraoétiqua. In this case, the raw rnd # t3nt avc1a1nû fl4-9S; -; do the theoretical value. It then becomes 1ntasaant to recover the hexamethylene-tetramine used because it is found substantially unaltered in the filtrate from which the amino-acetic acid has been separated.
For this, we can operate as follows:
After filtration of the amino-acetic acid, the methanol was removed by distillation and then added to the boiling aqueous solution, the quantity of caustic soda just necessary to decompose the ammonium chloride existing in solution. Ammonia is given off; it is recovered for use in a subsequent operation, the aqueous solution is then concentrated under a good vacuum until the crystallization of sodium chloride begins.
Three times its volume of methanol is added to the whole mixture, which causes, after cooling, the precipitation of almost all of the sodium chloride. By filtration, a solution is obtained which is very slightly colored brown, containing almost all of the sodium chloride. - all of the hexamethylene tetramine initially used.
This solution, reduced to its initial volume, is
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reused after adding only 14 g of hexamethylene tetramine, ie 0.1 mol. to compensate for the losses of ranipulation.
By this means, the real expenditure in hexamethylenetetramine is reduced, over more their, operations, to
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less than 4 mol. per 100 mol. ac-ide môrochlracétiqua. the first jet efficiency being constantly maintained *
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at about 94-95% of the theoretical value.
Of a; In general, instead of using the hexamethylene crystallized ..: (urotropin}, the aqueous solutions obtained by mixing formalin and ammonia are used, the respective proportions of the mild reagents not having, moreover, It is also possible to place the formaldehyde solution as a base in the reaction vessel and then add the two solutions of ammonium chloracetate and ammonia to it at the rate required for correct development. of the reaction run explained above.
Note that it is very disadvantageous to use alkaline monochloroacetates instead of ammonium monochloracetata.
It does not depart from the scope of the present invention to separate hexamethylene tetramine from ammonium chloride, after filtration of the amino acetic acid, by means other than - those which are indicated in Example 4; one can, for example, use ion exchange resins to effect this separation or any other known means.
EXAMPLE 5:
In a flask fitted with a stirring device: 52.2 g of chloropropionic acid (0.48 mol.) 14 g of hexamethylene tetramine (0.10 mol.) And 30 cm3 of water are placed.
Neutralized with a 28% ammonia solution until 1 change of bromo cresol violet, which requires 31 cm of said solution. The temperature is then brought to 70 and ammonia gas is introduced to the extent close to maintaining the dye in its toning zone. The reaction is terminated when it is observed, by volume-metering with silver nitrate, that all the halogen, here the chlorine, of the initial acid has passed to the ion state which can
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'combine with money; the reaction lasts 3 hours 30; after stopping the heating and slightly cooling, introduced 20 water and 500 cm 3 of methanol and allowed to crystallize on cooling.
After filtration, washing and drying of the precipitate, a weight of 31.6 g of Ó -alanine is obtained, which corresponds to a yield of 74% EXAMPLE 6: In a flask fitted with a stirring device, one places - 45% of this isovaleric bromo acid (0.248 mol.) - 9 g of hexamethylene tetramine (0.064 mol.) - 12 cm3 of water
Neutralized with bromo cresol violet by passing gas through the stirred mixture. Then heated to 55 and gradually added a 28% ammonia solution so as to maintain the solution at pH 6-6.5. The reaction lasts 26 hours. Towards the end of the reaction the temperature is gradually raised to 70.
20 cm of water and 250 cm3 of methanol are added after cooling so that the methanol, which boils at 64, does not come to a boil. After crystallization, filtration, washing and drying, 19.7 g of dl-valine are collected, ie a yield of 68.2% of the theoretical yield (0.169 mol.).
Applicants have further found that it is possible to make the process continuous without resulting in a decrease in yields and with a significant increase in the reaction rate. These results derive from a complementary study, made by the applicants, of the kinetics of the amination reaction of ce-chlorinated acids. Indeed, the applicants found that the rate of the amination reaction was much more closely related to temperature.
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eradication of this than was apparent from the above examples.
If, for example, to an aqueous solution of ammonium chloroacetate and hexamethylene tetramine, an aqueous ammonia solution is added at a rate such that the pH of the mixture is maintained at the level of neutrality, it is added. notes that, for the complete amination of chloroacetic acid, the reaction times vary with temperature as follows:
At the temperature of 16 it takes at least 400 hours to have a complete reaction;
at 20 it only takes 100 hours at 30 it only takes 21 hours
35 "" "" half past ten
42 "" "" a quarter past four,
50 "" "" 2 hours
70 "" "" 1 hour
75 "" "" 20 minutes.
Above this last temperature, everything happens as if the formaldehyde complex suddenly finds itself much more strongly activated and a complete reaction can be obtained in a few minutes.
Be that as it may, at the end of the addition of the theoretical quantity of ammonia, it is found that, finally, an aminoacetic acid solution is obtained with the usual yields of the order of 92%.
The present invention comprises a mode of continuous execution of the method described above.
A particularity of this mode of execution
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lies in maintaining a temperature of at least 75 in a zone continuously supplied with reagents and adjusting the average residence time, in this zone, to the value required for the rate of conversion to amino acid substantially reaches its maximum, the reaction mixture being discharged from said zone in proportion to the feed.
To maintain the temperature in the reaction zone, it is advantageous to divide the latter into a main portion of large capacity and into a circuit of less capacity, comprising a cooling device with a high heat exchange coefficient and a propulsion arrangement intended to run the circuit with the mixture taken from the main portion to be returned therein.
The rate of conversion to amino acid in the reaction zone is obviously limited to a value governed by the continuous influx of α-halocarboxylic acid. For this reason, the amount of ammonia required to effect the amination is not completely introduced into the reaction zone proper. The addition is completed in the effluent which leaves this zone, to ensure the conversion of the α-halocarboxylic compound which has not yet reacted.
The description which will follow with reference to the appended drawing, given by way of non-limiting example, will make it clear how the process can be carried out continuously.
The single figure is a diagram of a continuous manufacturing apparatus.
Bacsl, 2 and 3 respectively contain a solution of ammonium chloracetate, a solution
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obtained by neutralization to pH 7 of a 30% aqueous formaldehyde solution with ammonia gas and finally a concentrated aqueous ammoniacal solution titrating 14 moles of NH3 per liter.
The solutions of ammonium chloracetate and formaldehyde are poured into coils 4 and 5 immersed in a water bath 6 heated to 80. The two solutions are thus brought separately to the vicinity of this temperature. They are then combined in a mixer 7 and sent to a reaction vessel 8 provided with a stirring propeller 9 where they are intimately mixed. The preliminary heating of the two solutions is however not essential and it is in fact possible to introduce cold the two solutions into the reaction tank where the appropriate temperature prevails.
The reaction is immediately triggered in tank 8 and the liquor immediately becomes acidic. The pH of the mixture is maintained by adding, at the desired rate, the ammoniacal solution contained in the ba @ 3 (pipe 10).
Since the reaction gives off heat (about 25 calories per mole), a portion of the liquid is withdrawn from the vessel and circulated, via a pump 11, through a condenser 12, preferably at plates, which has the advantage of having a high exchange coefficient for a low liquid capacity. The speed of circulation of the liquid through the condenser is then adjusted so as to maintain in the reaction vessel 8, a temperature of 85, controlled by means of the thermometer t.
The capacity of the whole of the tank 8 and of the circuit comprising the refrigerant 12, is calculated from
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so that all three food liquids stay 4 to 5 minutes at this temperature of 85.
Of course, if the temperature of the reaction chosen were lower, the residence time in the reaction zone would have to be prolonged accordingly; for example at the temperature of -75, the capacity of the assembly would be increased so as to ensure a residence time of 20 minutes of the liquid mixture in, the, tank 8 but the principle would remain the same,
After that, the liquid overflows from the tank 8 to go to a finishing tank
12 fitted with a stirrer 13 and where the necessary additional ammonia is added (pipe 14)
to complete the reaction and obtain the total disappearance of the monochloroacetic acid used.
Finally, the solution flows by overflow from the finishing tank 12; we treat her for. recovery of the amino-acetic acid by known means, for example by adding 2 to 3 times its volume of methanol (from a tank 15) in a tank 16 provided with a stirrer 17, to cause crystallization glycocolle. The crystalline slurry collected at the bottom of the tank 16 is sent to a filtration station 18 while the mother liquor coming directly from the tank 16 and that which is recovered during the filtration at 18 are collected in a tank 19 to be distilled. .
The continuous process and the apparatus described above can be used for the preparation of the other amino acids as indicated at the beginning of this description.
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