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Nouveaux glycols et leur préparation.
Priorité d'une demande de brevet déposée en Suisse le 4 juillet 1958, sous le n 61.388.
L'invention concerne un procédé de préparation de nouveaux glycols, ainsi que les composés doués d'intéres- santes propriétés pharmacologiques que l'on peut obtenir par ce procédé.
Les glycols répondant à la formule générale I
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dans laquelle R1 représente un reste alcoylique ou cyclo- alcoylique, R2 et R3 des restes alcoyliques à bas poids moléculaire, R2 pouvant aussi être uni à un reste alcoylique Rl, et R4 représente un reste hydrocarboné aliphatique non saturé
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ayant 2 à 3 atomes de carbone, n'ont pas encore été décrit jusqu'à présent. Ainsi que la demanderesse l'a trouvé, ces composés ont une action sédative, hypnotique ou narcotique. Ils exercent également une action anticonvulsive et ils sont utilisables en thérapeutique, plus particulièrement comme tranquillisants. En outre, ils accroissent l'action d'autres narcotiques et on peut les envisager comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres corps intéressants,en pharmacologie.
On peut préparer les composés définis cidessus en faisant réagir une hydrdxycétone répondant à la formule générale II
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dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus, avec le composé organométallique provenant du magnésium ou du zinc et d'un halogénure répondant à la formule III
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dans laquelle Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et R4 a la signification déjà donnée, et en hydrogénant éventuellement les composés dans lesquels le reste R4 contient une liaison triple, pour les convertir en com-
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posés contenant une double liaison dans ce reste.
On obtient en général un bon rendement lorsqu'on fait réagir
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une mol6cule d'une 0( -hydroxy-cétono de formule générale II avec environ deux molécules du magnésien, d'un halogénure
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de formule générale III, en utilisant conne nilieu réictionnel un solvant organique qui contient un ou plusieurs atomes d'oxygène entre des restes hydrocarbons, par exemple un éther ou un solvant du genre éther ,co:-'.:.e l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, ou un acétal copine le
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dinéthylforoal.
On prépare les D( -hydroxy-ctones de for- mule générale II, dans laquelle R2 et R3 sont des groupes méthyliques, cétones qui servent de corps de départ, par exemple par condensation de aéthylcétones de formule RI-CO-CH3 avec des acétylures de métaux alcalins et par
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fixation d'eau subséquente, par eîeriple en présence d'oxyde m txcA±r4 d'argent! et d'acide sulfurique, sur les cthynyl-ncthyl-car- 1 binols ainsi obtenus. Mentionnons en outre la réaction dé- crite par Billiaoria et ses collaborateurs (J. Chem.
Soc
1951, 3067), réaction qui consiste à faire réagir des acides -hydroxy-carboxyliques avec le méthyllithiur-, ; on peut,
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de plus, obtenir des - -hydroxy-cétones de foroule géné- rale II à partir de cétones de formmle générale R1-CO-R2. On transforme d'abord ces dernières en cyanhydri- nes correspondantes dont on bloque le groupe hydroxylique par exemple par acylation ou par réaction avec le dihydropyrane ou avec un éther vinylique.
On obtient ainsi des dérivés 0-acyliques, 0-tétrahydropyranyliques ou 0-Ó -alco-
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xy-éthyliques de nitriles dtacidesk -hydroxy-alcaneparboxyliques ramifiés, d':J(-hYdrOxy-cycloalcoyl-2cGtonitriles ou d0-hydroxy- o -aryl-acétonitriles, que l'on peut
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faire réagir avec des 1-!alogznurPs ±'aicoyluagnésiun de: formule R3-g-Hal pour obtenir des imines, à partir desquelles on peut obtenir par hydrolyse les -hydroxy-cétones de formule générale II.
Co:-.lt:1e exemple d'r)/-hydroxy-cétones approprié*pitons la 3-riéthyl-3-hydroxy-butanono-(2), la 3méthyl-3-hydroxy-pentanone-(2), la 4-néthyl-4-hydroxy-pentanone-(3), la 3-néthyl-3-hydroxy-hexanone-(2), la 4-réthyl- --hydroxy-hexenone-(3), la 4-éthyl-4-hydroxy-1-exanone-(3), la 3-txéthyl-3-hydroxy-heptanone-(2), la 4-i::cthyl-4-hydroxyheptanone-(3), la 3.5-dinéthyl-3-hyàroxy-hexanone-(2), la 4.5-diéthyl-4-hydroxy-hexanone-(3), la 4-réthyl-n-hyd roxyoctanone-(3), la 4.5.5-trinéthyl-4-hydroxy-hexanone-(3), la 3-cyclopropyl-3-hydroxy-butanonF-), la 3-cyclopropyl-3- hydroxy-pentanone-(2).
Les-cétols de formule générale II, dans laquelle R1 et R2 représentent conjointement un reste alcoy-
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lénique et dans laquelle R3 est le groupe TI6thylique s'ob- tiennent par exemple par condensation de cétones cyclo-ali-
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phatiques avec des acétylures de nétaux c-loplinyct fixation d'eau sur les éthynylcycloalcanolsuainsi obtenus, ou par la réaction, mentionnée ci-dessus d'acides-hydrOxY-CrbOxyliques avec le éthyllithiun ;
ou, dans le cas où R3 est un reste alcoylique ayant 2 à 4 atonies de carbone, par réaction de cyanhydrines de cétones cyclo-aliphatiques appro- prias (après blocage du groupe hydroxylique comme décrit ci-dessus) avec des halogènures dialcoylmagnési-un à bas poids moléculaire, cette réaction donnant des imines à partir desquelles on peut, par hydrolyse, obtenir lesÓ -hydroxycétones de formule générale II. Conne exemples de tels composés citons les 1-acétyl-, 1-propionyl-, 1-butyryl- et
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/r ( 1-xsobutyryl-cyclopentanols, le 1-acétyt-thyleyclopenta- nol, le les 1-acétyl-, 1-
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propiony, 1-butyrrl, 1-isobutyryl, 1-valéryl- et 1-isovaléryl-cyclohexanols, le 1-ecÉtyl-2-ïthyl-cTclo^i:
anol, le 1-acétyl-4-éthyl-cyclorexznol, les 1-acétyl-di:-ethrl-cyclo- hexanols, les 1-acétyl- et 1-propionyl-cyclohoptanols., ainsi que le 1-acétyl-cyclo-octanol.
Comme exemples d'halogènures aliphatiques non saturés répondant à la formule gén&ralc III, citons
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onfine chlorure d'allyle le broc:ure d clly7e, l'iodure d allyj le chlorure de croty le brouure de crot3,% 10 4-broo-butène-(1}, le chlorure de r.1éthallyJ±) le browtre de néth!0lyk le bronuro de propargyle t le 4-brono-butyne-(1).
Les exemples suivants illustrent 1?. présente invention sans aucunement en limiter la portée. Sauf nention spéciale, les parties dont il est question dans ces exemples s'entendent en poids.
EXEMPLE 1 :
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h un;) solution de brouure d 'allyli'Ktgn6siun @ à partir de préparée d'après Org?nic Syntheses 36, 61 (1956) 24,3 par-
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ties de aagnésiur, 1 petit cristal d'iode et 60,5 parties de bromure d'ally en utilisant au total 350 parties en
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voluae d'éther absolu! on ajoute goutte goutte en une à wn tam lrnÇww .arv wa dtr heure e àemie ' 0 , 28,8 parties de 5.5-dincthyl-3-hydro- xyhexanone-(2) (point d'ébullition sous 8 mm: 65 ), en solution de 50 parties en volume d'éther absolu.
Après
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4 heures d'âgitation à la tenpérature anbiante on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, en refroidissant par de la glace, d'abord 100 parties d'eau, puis on le rend acide ou rouge Congo en ajoutant avec précaution de l'acide
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sulfurique à 50 %. On ajoute ensuite encore 100 par-
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ties d'eau et on poursuit rapidenent le tr7!itenent de la façon suivante :
On sépare le précipité par essorage et on le lave à l'eau, on sépare la couche organique du filtrat et on extrait la couche aqueuse avec 3 fois 100 parties en volume d'éther.
On lave la solution organique totale jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de sodium et, après voir éliminé le solvant, on purifie le résidu par distillation
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répétée sous pression réduite. Le 4,5.7-tri:nthyl--,5-cihydroxy-octène-(l) bout à 109-111 sous 11 nn de uercure.
En utilisant les corps de départ correspondante on obtient de façon analogue (Eb = point d'ébullition; F. = point de fusion) : le 2-(1'-hydroxy-cyclopentyl)-2-hydroxy-
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pentène-(4), Ebi¯z ' 119,5 -121,5 , F.. t 56,5-57 , le 2-( 1'-hyàroxy-cyclohexyl)-2-hyd roxypentène-(4), EblO : iso-1540, F. : 67-70 , le + .5-dinéthyl-4 .5-dihyàroxy-hexène- (1), Eb20 : 97-100 , le 4.5-diciéthyl-4,5-dihydroxy-octènc- (1).
Ebll : ,: 1110: F. .. 1-4'= (6ther-pontanc), le 4.5.6.6-tétrai::Ethyl-4.5-àihyàroxyheptène-(l) bll : 111-112,50, le 4.5-diaéthyl-4,5-dihydroxy-heptène- ( i), Eb 19 104-105 1 F. : 42-44 (Éther-pentane),
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le 4-réthyl-5-cyclohex5rl-a,5¯dihydroxyhexènc-(1), Eb 0 : 1320, r : 77-79 (pcutF.ne)J le 4-néthyl-5-cyclopropyl-4.5-dihydroxy-hexène-(I), Eb 10 : 108-1101, et le 4 .5-à iéthyl-4 .5-dihyàroxy-heptène- (1) Eb5 . 103-105 ,
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EXEMPLE 2 :
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On place 12,2 parties de 1::!9Gnésiur.: s-ialsane et
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200 parties en volume d'éther absolu dans un ballon sec à
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3 tubulures et on introduit goutte à goutte en une de::ii-heure, sous agitation, 65 parties de bromure de proPQr[1edans 50 parties en volurye d'ther absolu. L'éther bout alors douoeaent à reflux.
Lorsque l'addition est ter#inôe, on agite le mélange réactionnel pendant 14 h#ares à la tir=pàrature ambiante. Puis, à une température intérieure d'environ 50-55* on ajoute en 1 heure 32,5 parties de 5-rthyl-5-hydro;:y-he-
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xanone-(2). (Eb50 : 95 ), évolution dans 50 parties en vo-
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lune à'éther absolu. Après avoir agité pendant encore 4 heures à la tenpérature anbiante, on a joute au ;"lvl::!uS8 réactionnel, en refroidissant par de la glace, d'3tord 50 parties en volume d'eau, puis on le rend acide ou rour,., ConCo avec
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de l'acide sulfurique à 50 %.
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Apres avoir achevé le traitement CO!:1t:lC à l'exemple 1, on obtient le 4.5-diéthyl-4.5-dih;roxy-octyrie-(l) qui bout In-1060 sous rzi ; 20 1,-171. ne-(1) qui bout à 104-106 sous 9 on j n;O : 1471. De fa-
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çon analogue, on obtient, en utilisant les corps de départ
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correspondante le 4,5.6-trll:éthyl-4,5-di'r¯STdroy-?zeptyne- (1) qui bout à 99-103 sous 8 an ; n 20 r 1,4'78,
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EXEMPLE 3 :
On dissout 8,5 parties de 4.5-dinéthyl-4.5-dihy-
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droxy-octyne-(1) dans 50 parties en volunc dl éthanol, on ajoute 1 partie de catalyseur de Lindlar (Lindlar, Helv. 35, 446 (1952)) et 0,35 parties de quinoléine synthétique (Orna et ses collaborateurs, J. Am. Cher,-. Soc., 78, 2518 (1956)) et on hydrogène la température ambiante sous pression réduite.
L'hydrogénation cesse avant qu'une molécule d'hydrogène (par molécule de glycol acétylénique) soit absorbée.
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hprès avoir sépare le catalyseur par essor3Go 3t --voir éli- r.iiné le solvant, or fractionne le résidu à l'aide d'une spirale de Büchi et on obtient, avec un bon rondement., le
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4.5-di--tiéthyl-4.5-di-hydroxy-octëne-(l) qui bout à 108-109 sous 10 mm. La substance cristallise et peut être recris- tallisée dans un mélange d'éther et do pentane ; point de
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fusion : 41-44 ; point do fusion de c±lange avec le couposé préparé selon l'exenp1E' 1 : 41-44 . Les deux composés sont donc identiques.
EXEMPL 4 :
A partir de 49,0 parties de magnésium, 100,0 par-
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ties de chlorure de méthallyfralchcnent distillé et au total 700 parties en volume d'éther absolu, on prépare le
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réactif de Grignard cor-.ne à l'exeople 1. La réaction ultérieure avec 57,6 parties de 5.5-diaéthyl-3-hydroxy-hexano- ne- (2) dans 100 parties en volune d'éther absolu, ainsi que
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l'hydrolyse, s'effectuent coYr.:e à lloxcople 1. On obtient ainsi le 2.4.5.7-tLtranéthyl-4.5-dihydroxy-ootène-(l) qui bout à 119,5 sous 12 mm; nD20: 1,464.
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New glycols and their preparation.
Priority of a patent application filed in Switzerland on July 4, 1958, under number 61.388.
The invention relates to a process for the preparation of novel glycols, as well as to compounds endowed with valuable pharmacological properties which can be obtained by this process.
Glycols corresponding to the general formula I
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wherein R1 represents an alkyl or cycloalkyl residue, R2 and R3 low molecular weight alkyl residue, R2 can also be joined to an Rl alkyl residue, and R4 represents an unsaturated aliphatic hydrocarbon residue
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having 2 to 3 carbon atoms, have not yet been described so far. As the Applicant has found, these compounds have a sedative, hypnotic or narcotic action. They also exert an anticonvulsant action and they can be used in therapy, more particularly as tranquilizers. In addition, they enhance the action of other narcotics and can be considered as intermediates for the preparation of other substances of interest in pharmacology.
The compounds defined above can be prepared by reacting a hydrdxycetone corresponding to the general formula II
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wherein R1, R2 and R3 have the meanings given above, with the organometallic compound originating from magnesium or zinc and a halide of formula III
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in which Hal represents chlorine, bromine or iodine and R4 has the meaning already given, and optionally hydrogenating the compounds in which the residue R4 contains a triple bond, to convert them into com-
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posed containing a double bond in this residue.
In general, a good yield is obtained when reacting
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a molecule of an O (-hydroxy-ketono of general formula II with about two molecules of the magnesium, of a halide
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of general formula III, using conne nilieu reictional an organic solvent which contains one or more oxygen atoms between hydrocarbon residues, for example an ether or a solvent of the ether type, co: - '.:. e diethyl ether or tetrahydrofuran, or a girlfriend acetal
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dinethylforoal.
The D (-hydroxy-ctones of the general formula II, in which R2 and R3 are methyl groups, ketones which serve as starting materials, for example by condensation of ethyl ketones of the formula RI-CO-CH3 with acetylides are prepared. of alkali metals and by
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subsequent water fixation, by eîeriple in the presence of silver oxide m txcA ± r4! and sulfuric acid, on the cthynyl-ncthyl-carbinols thus obtained. We should also mention the reaction described by Billiaoria et al (J. Chem.
Share
1951, 3067), reaction which consists in reacting -hydroxy-carboxylic acids with methyllithiur-; we can,
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in addition, to obtain - -hydroxy-ketones of general formula II from ketones of general form R1-CO-R2. The latter are first converted into the corresponding cyanohydrin, the hydroxyl group of which is blocked, for example by acylation or by reaction with dihydropyran or with a vinyl ether.
0-acyl, 0-tetrahydropyranyl or 0-Ó -alco- derivatives are thus obtained.
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branched hydroxy-alkane-parboxylic acid nitriles, xy-ethyl, d '(-hYdrOxy-cycloalkyl-2cGtonitriles or d0-hydroxy-o-aryl-acetonitriles, which can be
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reacting with 1-! alogznurPs ± 'aicoyluagnésiun of: formula R3-g-Hal to obtain imines, from which can be obtained by hydrolysis the -hydroxy-ketones of general formula II.
Co: -. Lt: 1e example of r) / - appropriate hydroxy-ketones * pitons 3-riethyl-3-hydroxy-butanono- (2), 3-methyl-3-hydroxy-pentanone- (2), 4 -nethyl-4-hydroxy-pentanone- (3), 3-methyl-3-hydroxy-hexanone- (2), 4-methyl- --hydroxy-hexenone- (3), 4-ethyl-4- hydroxy-1-exanone- (3), 3-txethyl-3-hydroxy-heptanone- (2), 4-i :: cthyl-4-hydroxyheptanone- (3), 3.5-dinethyl-3-hydroxy- hexanone- (2), 4.5-diethyl-4-hydroxy-hexanone- (3), 4-methyl-n-hyd roxyoctanone- (3), 4.5.5-trinethyl-4-hydroxy-hexanone- (3 ), 3-cyclopropyl-3-hydroxy-butanonF-), 3-cyclopropyl-3-hydroxy-pentanone- (2).
The ketols of general formula II, in which R1 and R2 together represent an alkyl residue
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lenic and in which R3 is the TI6ethyl group are obtained, for example, by condensation of cyclo-ali- ketones.
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phatic with acetylides of netal c-loplinyct binding of water to ethynylcycloalkanolsu thus obtained, or by the reaction, mentioned above of hydrOxY-CrbOxylic acids with ethyllithium;
or, in the case where R3 is an alkyl residue having 2 to 4 carbon atonies, by reaction of appropriate cycloaliphatic ketone cyanohydrins (after blocking the hydroxyl group as described above) with dialkylmagnesium halides - one to one. low molecular weight, this reaction giving imines from which it is possible, by hydrolysis, to obtain the Ó -hydroxy ketones of general formula II. Examples of such compounds include 1-acetyl-, 1-propionyl-, 1-butyryl- and
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/ r (1-xsobutyryl-cyclopentanols, 1-acetyt-thyleyclopentanol, 1-acetyl-, 1-
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propiony, 1-butyrrl, 1-isobutyryl, 1-valeryl- and 1-isovaleryl-cyclohexanols, 1-ecEtyl-2-ethyl-cTclo ^ i:
anol, 1-acetyl-4-ethyl-cyclorexznol, 1-acetyl-di: -ethrl-cyclohexanols, 1-acetyl- and 1-propionyl-cyclohoptanols, as well as 1-acetyl-cyclo-octanol .
Examples of unsaturated aliphatic halides of the general formula III include:
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onfine allyl chloride pitcher: d clly7e ure, allyj iodide croty chloride crot3 brouure,% 10 4-broo-butene- (1}, r.1ethallyJ ± chloride) neth browtre ! 0lyk propargyl bronuro t 4-brono-butyne- (1).
The following examples illustrate 1 ?. present invention without in any way limiting its scope. Unless specified otherwise, the parts referred to in these examples are by weight.
EXAMPLE 1:
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h a;) allyli'Ktgn6siun® brouure solution from prepared according to Org? nic Syntheses 36, 61 (1956) 24.3 per-
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parts of agnesiur, 1 small crystal of iodine and 60.5 parts of ally bromide using a total of 350 parts in
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voluae of absolute ether! one adds dropwise in one at wn tam 1rnÇww .arv wa dtr hour e at a yield of 0.28.8 parts of 5.5-dincthyl-3-hydro- xyhexanone- (2) (boiling point at 8 mm: 65), in solution of 50 parts by volume of absolute ether.
After
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Stirring for 4 hours at ambient temperature is added dropwise to the reaction mixture, while cooling with ice, first 100 parts of water, then it is made acidic or Congo red by carefully adding acid
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50% sulfuric. Then add another 100 per-
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water and we quickly continue the tr7! itenent as follows:
The precipitate is filtered off and washed with water, the organic layer is separated from the filtrate and the aqueous layer is extracted with 3 times 100 parts by volume of ether.
The total organic solution is washed until neutral, dried over sodium sulfate and, after removing the solvent, the residue is purified by distillation.
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repeated under reduced pressure. 4,5.7-tri: nthyl -, 5-cihydroxy-octene- (1) boils at 109-111 under 11 nn of uercury.
Using the corresponding starting substances, we obtain in a similar way (Eb = boiling point; F. = melting point): 2- (1'-hydroxy-cyclopentyl) -2-hydroxy-
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pentene- (4), Ebīz '119.5 -121.5, F .. t 56.5-57, 2- (1'-hydroxy-cyclohexyl) -2-hyd roxypentene- (4), EblO : iso-1540, F .: 67-70, + .5-dinethyl-4 .5-dihyàroxy-hexene- (1), Eb20: 97-100, 4.5-diciethyl-4,5-dihydroxy-octènc- (1).
Ebll:,: 1110: F. .. 1-4 '= (6ther-pontanc), 4.5.6.6-tetrai :: Ethyl-4.5-atihyàroxyheptene- (1) bll: 111-112.50, 4.5-diaethyl -4,5-dihydroxy-heptene- (i), Eb 19 104-105 1 F.: 42-44 (Ether-pentane),
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4-methyl-5-cyclohex5rl-a, 5¯dihydroxyhexènc- (1), Eb 0: 1320, r: 77-79 (pcutF.ne) J 4-nethyl-5-cyclopropyl-4.5-dihydroxy-hexene- (I), Eb 10: 108-1101, and 4 .5-to-iethyl-4 .5-dihyroxy-heptene- (1) Eb5. 103-105,
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EXAMPLE 2:
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We place 12.2 parts of 1 ::! 9Gnesiur .: s-ialsane and
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200 parts by volume of absolute ether in a dry flask at
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3 tubes and are introduced dropwise over a period of :: ii-hour, with stirring, 65 parts of proPQr [1 bromide in 50 parts by volume of absolute ether. The ether then boils gently at reflux.
When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 14 hrs at room temperature. Then, at an internal temperature of about 50-55 °, 32.5 parts of 5-rthyl-5-hydro are added in 1 hour;: y-he-
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xanone- (2). (Eb50: 95), evolution in 50 parts in vo-
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moon of absolute ether. After stirring for a further 4 hours at room temperature, the reaction mixture was added, while cooling with ice, to about 50 parts by volume of water, then made acidic or red. ,., ConCo with
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50% sulfuric acid.
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After having completed the CO!: 1t: 1C treatment in Example 1, 4.5-diethyl-4.5-dih; roxy-octyrie- (1) which boils In-1060 under rzi; 20 1, -171. ne- (1) which boils at 104-106 under 9 on j n; O: 1471. De-
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analogously, we obtain, using the starting bodies
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corresponding 4,5.6-trll: ethyl-4,5-di'r¯STdroy-? zeptyne- (1) which boils at 99-103 within 8 years; n 20 r 1,4'78,
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EXAMPLE 3:
8.5 parts of 4.5-dinethyl-4.5-dihy- are dissolved
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droxy-octyne- (1) in 50 parts by volume of ethanol, 1 part of Lindlar's catalyst (Lindlar, Helv. 35, 446 (1952)) and 0.35 parts of synthetic quinoline (Orna et al., J Am. Cher, -. Soc., 78, 2518 (1956)) and the ambient temperature is hydrogenated under reduced pressure.
Hydrogenation ceases before one molecule of hydrogen (per molecule of acetylenic glycol) is absorbed.
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h after separating the catalyst by 3Go 3t suction --see the solvent removed, or fractionate the residue using a Büchi spiral and one obtains, with a good roundness., the
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4.5-di-tiethyl-4.5-di-hydroxy-octene- (1) which boils at 108-109 at 10 mm. The substance crystallizes and can be recrystallized from a mixture of ether and pentane; point of
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fusion: 41-44; melting point of mixing with the coupose prepared according to the example 1: 41-44. The two compounds are therefore identical.
EXAMPLE 4:
From 49.0 parts of magnesium, 100.0 per-
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parts of distilled methallyphralchloride and a total of 700 parts by volume of absolute ether, the
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Grignard's reagent is exeople 1. The subsequent reaction with 57.6 parts of 5.5-diaethyl-3-hydroxy-hexano- (2) in 100 parts by volume of absolute ether, as well as
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hydrolysis is carried out coYr.:e at lloxcople 1. This gives 2.4.5.7-tLtranethyl-4.5-dihydroxy-ootene- (1) which boils at 119.5 at 12 mm; nD20: 1.464.