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Un grand nombre de substances actives a déjà été obtenu à partir des surrénales. C'est ainsi qu'il M a quelques années la demanderesse a, conjointe- ment avec Monsieur Tadéus Reichstein , isolé entre autres substances l'aldostéro- ne.
On savait que dans une forme particulière du syndrome adréno-génital d'origine congénitale il se produisait de grandes pertes de sel. On discutait l'hypothèse que par suite d'une hyperplasie des surrénales, il se produisait en excès un facteur de séparation du sodium. D'autres auteurs 'imputaient par con- tre ce phénomène à une insuffisance des cortico-surrénales ayant pour conséquen- ce une production insuffisante des stéroïdes exerçant un effet de rétention du sodium, comme par exemple l'aldostérone. La demanderesse est alors partie de la supposition qu'il existait un facteur de séparation du sodium et elle a cherché systématiquement depuis 1955 une telle substance active.
A la suite de travaux difficiles faisant appel à des méthodes particulières d'isolement et de contrôle, la demanderesse est parvenue à isoler sous une forme cristalline pure une substan- ce d'un point de fusion de 258-260 qui présente les propriétés d'élimination du. sodium.
-,Lorsqu'on a isolé pour la première fois la nouvelle substance active, on a pu obtenir, à partir de 1000 kg de surrénales de porcs, un milligramme du nouveau composé sous forme cristalline pure. Sur la base d'autres découvertes, on peut estimer que la proportion de cette substance active est d'environ 30 mg pour 1000 kg de surrénales. Apparemment, cette glande ne saurait être utilisée comme substance de départ pour mettre à la disposition des malades, comme médi- cament, la nouvelle substance active. On a en conséquence cherché à clarifier la constitution du composé cristallin pur, afin d'ouvrir éventuellement de nouvel- les voies pour sa préparation. D'une façon surprenante, il s'est avéré que la nouvelle substance active formait des mono- et des di-esters.
On a ensuite trou- vé que ce nouveau composé et ses esters étaient constitués par l'alloprégnane- 3ss, 16a-diol-20-one de formule
EMI1.1
et ses esters.
D'autres recherches ont montré que le 5ss-isomère, à savoir la pré- gnane-3ss, 16a-diol-20@one de formule
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possède également un effet d'élimination du sodium.
EMI2.1
Les prégnane-3'116a-diol-20-ones indiquées ci-dessus sont nouvelles.
Les 3p-acétatese ainsi que les 3(3,16a-diacétate sont connus. Leur préparation a lieu en réduisant les 3p-acétate-16a-benzyléthers correspondants et en faisant agir des agents d'acétylatîon survies 3µ-acétates de prégnane-3p.16a-diol-20-one formés (H. Hirschmann et autres, "J. Org. 0hemo"20, 572, (1955), "J, of. Am. Chem.
Soc", 78 3755 (1956). Le 3fi-aeétate-1 6u-benzoate de l'alloprégnane-3pgl6a-diol- 20-one est également connu.
On ne savait pas toutefois que ces acétates possédaient un effet thé- rapeutique. On ne pouvait en conséquence présumer qu'ils avaient un rapport quel- conque avec le facteur d'élimination du sodium des surrénales.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du 3ss- monoacétate de la substance active et de son 5-isomère. Ce produit, comme la substance active libre et les autres acétates susdits, possède un effet d'élimi- nation du sodium et peut être utilisé en thérapeutique pour rétablir un équili- bre sodique détruit, notamment lors de la rétention du sodium, par exemple dans le cas des oedèmes, des troubles circulatoires, y compris l'hypertension.
Le procédé de préparation de cet ester est caractérisé par le fait
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qu'on traite les prégnaé-3,16a-diol-20-ones indiquées par des agents d'acétyla- tion et qu'on isole les 3 monoacétates formés.
L'acétylation des substances de départ mentionnées peut être effec- tuée suivant des méthodes usuelles, par exemple à l'aide d'acide acétique libre en présence d'un agent d'estérification approprié comme, par exemple, l'acide sulfurique, ou l'anhydride acétique, le chlorure d'acétyle, l'acide thiolacétique, ainsi que le cétène; on peut aussi utiliser des méthodes d'alcoolyse. Par un choix approprié des conditions réactionnelles et de la quantité des agents utili-
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sés on peut aoétyler-complètement la substance active ou ne l'acétyler que par- tiellement.
Le produit du procès peut ensuite, particulièrement dans les cas où il s'est formé des mélanges des divers acétates, être isolé et purifié d'une ma- nière usuelle, par exemple par recristallisation, chromatographie, par exemple suivant le procédé par traversée, par répartition entre deux solvants non misci- bles, par exemple suivant le procédé à contre-courant, ou par sublimation.
La présente invention embrasse également des mélanges de substances devant être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire et renfermant les 3ss-
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monoacétates et les 3p-acétate,16u-benzoates des prégnane-3(3,16oc-diol-20-ones et un excipient solide ou liquide.
Les mélanges de substances sont préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en utilisant des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, appropriées pour une application parentérale, entérale, topique. On envisage les substances ne réagissant pas sur les produits du procé- dé comme par exemple, l'eau, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des po-
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lyétbylène-glyools, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, la cholestérine ou d'autres excipients.
On réalise notam- ment des préparations pour l'administration parentérale, de préférence des solu- tions, en premier lieu des solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des suspen- sions, des émulsions ou des implantats; pour l'application entérale on prépare en outre des comprimés ou des dragées et pour l'utilisation topique également des onguents ou des crèmes. Le cas échéant, on peut stériliser les préparations ou leur ajouter des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de; stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire va- rier la pression osmotique, ou des tampons. La teneur de ces préparations, par le celle d'une ampoule ou d'un comprimé, est de 0,1 à 200 mg.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- '
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tifs qÙÍvènt, dâ,s lesquels les températures sont indiquées en degrés centi-
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grades.
Exemple 1
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A 10 mg d alloprégnane-3(l6cx-diol-20-one d'un point de fusion de 258-260 , on ajoute, dans 0,5 cm3 de pyridine absolue, 0,25 cm3 d'anhydride acé- tique, puis laisse reposer pendant 18 heures à 20 . Après avoir ajouté quelques gouttes d'eau, on élimine sous vide à 60 toutes les fractions volatiles. On reprend le résidu dans de l'éther. A partir de la solution éthérée filtrée, il
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cristallise le diacétate d'alloprégnane-3p,16a-diol-20-one fondant à 175-177 ' Du point de vue qualitatif de composé présente vis-à-vis des divers indicateurs le même comportement que la substance active libre, mais présente toutefois dans un chromatogramme sur papier une polarité notablement plus faible et migre dans
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les systèmes "Bush A ou dans un système fonmamiàeicyclohexÉne-benzéne-(1:1) à peu près comme le front du solvant.
Dans le système phényleellosolve-heptane il peut être bien chromatographié (Rf environ 0,08). Le spectre infra-rouge dans le sulfure de carbone présente des bandes caractéristiques à 3,43 # et 3,52
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(CH), à 5,74<. (très forte) et à 5,82,,m dans le domaine 0=0, et à 7,35/<c , 8,08/ 8937 jm 8,70/, 9 89 85,/v. 9 9,73jA-, 10,33, 11,O, 11,74 u et 14,96/".
Le diacétate peut déjà être saponifié pendant 16 heures avec 0,6% de bicarbonate de sodium dans du méthanol aqueux à 20 .
Exemple 2
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Dans 2 cm3 de pyridine, on dissout 50 mg d'alloprégnane-3pel6a-diol- 20-one et laisse reposer pendant 18 heures à 20 avec 0,158 cm3 d'anhydride acé- tique à 10 % dans du benzène. Après avoir ajouté peu d'eau et avoir évaporé sous vide la pyridine et l'acide acétique, on reprend le résidu dans de l'éther puis le lave avec de l'acide chlorhydrique dilué avec une solution glacée de carbona- te de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité.
Le résidu d'un poids de 51 mg que l'on obtient après séchage et distillation est soumis, à 38 , à une chromatogra- phie préparatoire sur 50 feuilles de papier Whatmann N 1 (largeur 19 cm, longueur 45 cm) avec le système éther de pétrole - benzène - méthanol - eau (33:17:40:10), en vue de séparer la matière de départ qui n'a pas réagi du 3,16-diacétate et du 16-monoacétate. La zone présentant une valeur de Rf de 0,60 à 0,75 est éluée avec un mélange de méthanol et d'eau et après évaporation on obtient le 3-mono-
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acétate d'alloprégnane-3p,16a-diol-20-one sous forme pure, qui fond à 183-185 après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther.
Dans les systèmes indiqués, ce composé migre entre la cortexone et la progestérone, présente en ultra-violet une fluorescence bleue avec le trichlo- rure d'antimoine et une réaction colorée jaune avec la dinitro-phényl-hydrazine.
En traitant le 3-monoacétate avec benzoyl-chloride et pyridine on obtient l'allo-
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prégnane-3pe l6a-diol-20-one-3-aoétate-l6-benzoate, déjà connu.
Exemple 3 A 100 mg de prégnane-3916oc-diol-20-one d'un point de fusion de 198- 199 , on ajoute, dans 3 cm3 de pyridine absolue, 1,5 cm3 d'anhydride acétique, puis laisse reposer pendant 20 heures à 20 . On concentre ensuite sous vide, évapore à nouveau après avoir ajouté un peu de méthanol, puis reprend finalement dans de l'éther. Après avoir lavé à neutralité à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium, filtre la solution sur un peu de charbon actif et de célite et obtient ainsi, après élimination de l'éther par
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distillation, le 3916-d.iaoétate de prégnane-3P$l6<x-diol-20-one sous la'forme d'une substance incolore amorphe.
Exemple 4
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Dans 3 cm3 de pyridine absolue, on dissout 100 mg de prégnàne-36)l6a- diol-20-one et laisse reposer pendant 22 heures à 20 avec 0,32 em3 d'anhydride
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acétique à 10% dans du benzène. Après avoir ajouté peu de méthanol et avoir évaporé sous vide la pyridine, l'acide acétique et l'acétate de méthyle, on re- prend le résidu dans de l'éther, lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution diluée froide de carbonate de sodium et à l'eau jusqu'à neutralité, puis élimine le solvant par distillation. Le résidu d'un poids de 113 mg est soumis à 38 à une chromatographie par gravité sur 100 feuilles de papier What- mann N 1 (largeur 19 cm, longueur 45 cm) avec le système éther de pétrole - benzène - méthanol - eau (33:17:40:10).
La zone qui présente une valeur de Rf de 0,4 à 0,6 est éluée avec un mélange de méthanol et d'eau, et après évapora-
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tion on obtient le 16-mono-acétate de la prégnane-316a-diol-20-one. A partir de la zone présentant une valeur de Rf de 0,6 à 0,8, on obtient de la même maniè- re le 3-mono-acétate de la piégnane-3fi.,160e-diol-2o-one, qui fond à 165 -167 .
Exemple 5 Ampoules huileuses(pour injection)
EMI4.2
3-mono-acétate d'alloprégnane- 15 mg 316a-diol-20-one huile de sésame neutre exempte de peroxyde, jusqu'à 1 cm 3 Exemple 6 Ampoules cristallines (pour injection)
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<tb> 3-mono-acétate <SEP> d'alloprégnane-
<tb>
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3 16cx-diol-20-one 15 mg sodium-oaiboxyméthylael1ulose 5,00 mg
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<tb> chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7,50 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> phosphate <SEP> primaire <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2,00 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> merthiolates <SEP> 0,01 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Tween <SEP> 20 <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée, <SEP> jusqu'à <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb>
Exemple 7
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<tb> Comprimés
<tb>
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3fi-mono-acétate d'alloprégnane- 3,16cx-dio2-20-or.e 20,
00 mg
EMI4.8
<tb> lactose <SEP> 100,00 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> gélatine <SEP> 2,00 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> amidon <SEP> 67,00 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,60 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> talc <SEP> 10,40 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 200,00 <SEP> mg
<tb>
D'une manière analogue on peut obtenir des préparations avec le 3ss-
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monoacétate et le 3-acétate-16cx-benzoate de l'alloprégnane-316cx-diol-20-one ou de la prégnane-3iy 16-d3o1-0-one .
Les substances actives peuvent aussi être combinées avec la cortisone, 1'hydrocortisone, la prednisone, la prednisolone, la 9a-fluoro-prednisone et la
EMI4.10
9a-±luoro-prednisolone la 9<x-fluoro-'!6a-hydroxy-prednisone et la 9a-fluoro-16ahydroxy-prednisolone9 et avec les esters de ces composés.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
A large number of active substances have already been obtained from the adrenals. Thus, a few years ago, the applicant, together with Mr Tadéus Reichstein, isolated aldosterone among other substances.
It was known that in a particular form of adreno-genital syndrome of congenital origin, great losses of salt occurred. The hypothesis was discussed that as a result of adrenal hyperplasia an excess sodium separation factor was produced. Other authors, on the other hand, attributed this phenomenon to an insufficiency of the adrenal cortex resulting in insufficient production of steroids exerting a sodium retention effect, such as for example aldosterone. The Applicant then started from the supposition that there was a sodium separation factor and since 1955 it has systematically sought such an active substance.
As a result of difficult work using particular isolation and control methods, the Applicant has succeeded in isolating in pure crystalline form a substance with a melting point of 258-260 which exhibits the properties of elimination of. sodium.
- When the new active substance was isolated for the first time, one milligram of the new compound in pure crystalline form was obtained from 1000 kg of pig adrenals. Based on other findings, it can be estimated that the proportion of this active substance is about 30 mg per 1000 kg of adrenal glands. Apparently, this gland could not be used as a starting substance to make the new active substance available to patients as a medicine. Consequently, attempts have been made to clarify the constitution of the pure crystalline compound, in order to possibly open up new avenues for its preparation. Surprisingly, the new active substance turned out to form mono- and di-esters.
This new compound and its esters were then found to consist of allopregnan-3ss, 16a-diol-20-one of formula
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and its esters.
Further research has shown that the 5ss-isomer, namely pregnan-3ss, 16a-diol-20 @ one of formula
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also has a sodium elimination effect.
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The pregnan-3'116a-diol-20-ones indicated above are new.
The 3p-acetatese as well as the 3 (3,16a-diacetate are known. Their preparation takes place by reducing the corresponding 3p-acetate-16a-benzylethers and by causing acetylation agents to act 3µ-acetates of pregnan-3p. 16α-diol-20-one formed (H. Hirschmann et al., "J. Org. 0hemo" 20, 572, (1955), "J, of. Am. Chem.
Soc ", 78 3755 (1956). Allopregnan-3pgl6α-diol-20-one 3α-α-acetate-16 β-benzoate is also known.
However, it was not known that these acetates had a therapeutic effect. They could not therefore be assumed to have any relation to the adrenal sodium elimination factor.
The present invention relates to a process for preparing the 3ss-monoacetate of the active substance and of its 5-isomer. This product, like the free active substance and the other aforementioned acetates, has a sodium elimination effect and can be used therapeutically to restore a destroyed sodium balance, in particular during sodium retention, for example in the case of edema, circulatory disorders, including hypertension.
The process for preparing this ester is characterized by the fact
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that the pregnanea-3,16a-diol-20-ones indicated by acetylating agents are treated and the 3 monoacetates formed are isolated.
The acetylation of the starting substances mentioned can be carried out according to customary methods, for example using free acetic acid in the presence of a suitable esterifying agent such as, for example, sulfuric acid, or acetic anhydride, acetyl chloride, thiolacetic acid, as well as ketene; alcoholysis methods can also be used. By an appropriate choice of reaction conditions and the amount of agents used
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The active substance can then be acetylated completely or only partially acetylated.
The product of the process can then, particularly in cases where mixtures of the various acetates have formed, be isolated and purified in the usual way, for example by recrystallization, chromatography, for example according to the crossing method, by distribution between two immiscible solvents, for example according to the countercurrent process, or by sublimation.
The present invention also embraces mixtures of substances to be used in human or veterinary medicine and containing the 3ss-
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monoacetates and the 3p-acetate, 16u-benzoates of pregnan-3 (3,16oc-diol-20-ones and a solid or liquid excipient.
Mixtures of substances are prepared according to methods known per se, for example using pharmaceutical carrier materials, organic or inorganic, suitable for parenteral, enteral, topical application. Substances which do not react with the products of the process are envisaged, such as, for example, water, vegetable oils, benzyl alcohols, po-
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lyethyleneglyools, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterin or other excipients.
Preparations for parenteral administration, preferably solutions, primarily oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or implantates are made in particular; tablets or dragees are also prepared for enteral application and also ointments or creams for topical use. If necessary, the preparations can be sterilized or added to them with auxiliary substances such as preservatives,; stabilization agents, wetting or emulsifying agents, salts for varying osmotic pressure, or buffers. The content of these preparations, by that of an ampoule or a tablet, is 0.1 to 200 mg.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples.
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tifs qÙÍvènt, dâ, s which the temperatures are indicated in degrees centi-
<Desc / Clms Page number 3>
ranks.
Example 1
EMI3.1
To 10 mg of allopregnan-3 (16cx-diol-20-one with a melting point of 258-260 is added, in 0.5 cm3 of absolute pyridine, 0.25 cm3 of acetic anhydride, then left to stand for 18 hours at 20. After adding a few drops of water, all the volatile fractions are removed under vacuum at 60. The residue is taken up in ether. From the filtered ethereal solution, it is removed.
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crystallizes allopregnan-3p, 16a-diol-20-one diacetate, melting at 175-177 '. From the point of view of the compound qualitatively shows the same behavior as the free active substance towards the various indicators, but nevertheless exhibits in a chromatogram on paper a significantly lower polarity and migrates into
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"Bush A" systems or in a cyclohexene-benzene- (1: 1) fonmami system much like the solvent front.
In the phenyleellosolve-heptane system it can be well chromatographed (Rf about 0.08). The infra-red spectrum in carbon disulphide shows characteristic bands at 3.43 # and 3.52
EMI3.4
(CH), 5.74 <. (very strong) and at 5.82,, m in the range 0 = 0, and at 7.35 / <c, 8.08 / 8937 jm 8.70 /, 9 89 85, / v. 9 9.73jA-, 10.33, 11.0, 11.74u and 14.96 / ".
The diacetate can already be saponified for 16 hours with 0.6% sodium bicarbonate in 20% aqueous methanol.
Example 2
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In 2 cm3 of pyridine, 50 mg of allopregnan-3pel6a-diol-20-one are dissolved and left to stand for 18 hours at 20 with 0.158 cm3 of 10% acetic anhydride in benzene. After adding little water and evaporating the pyridine and acetic acid under vacuum, the residue is taken up in ether and then washed with hydrochloric acid diluted with ice-cold sodium carbonate solution and with water until neutral.
The residue, weighing 51 mg, which is obtained after drying and distillation is subjected, at 38, to preparatory chromatography on 50 sheets of Whatmann N 1 paper (width 19 cm, length 45 cm) with the system. petroleum ether - benzene - methanol - water (33: 17: 40: 10), in order to separate the unreacted starting material from 3,16-diacetate and 16-monoacetate. The zone having an Rf value of 0.60 to 0.75 is eluted with a mixture of methanol and water and after evaporation the 3-mono-
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Allopregnan-3p, 16a-diol-20-one acetate in pure form, which melts at 183-185 after recrystallization from a mixture of acetone and ether.
In the systems shown, this compound migrates between cortexone and progesterone, shows a blue fluorescence in ultraviolet light with antimony trichloride and a yellow color reaction with dinitro-phenyl-hydrazine.
By treating 3-monoacetate with benzoyl-chloride and pyridine we get allo-
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Pregnan-3pe 16a-diol-20-one-3-aoetate-16-benzoate, already known.
Example 3 To 100 mg of pregnan-3916oc-diol-20-one with a melting point of 198-199 is added, in 3 cm3 of absolute pyridine, 1.5 cm3 of acetic anhydride, then left to stand for 20 hours to 20. It is then concentrated under vacuum, evaporated again after adding a little methanol, then finally taken up in ether. After washing neutral with dilute hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate, filtered the solution through a little activated carbon and celite and thus obtained, after removal of the ether by
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In distillation, the pregnan-3P & 16-x-diol-20-one 3916-d.iaoetate as a colorless amorphous substance.
Example 4
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In 3 cm3 of absolute pyridine, 100 mg of pregnan-36) 16-diol-20-one are dissolved and left to stand for 22 hours at 20 with 0.32 em3 of anhydride.
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10% acetic in benzene. After adding little methanol and evaporating the pyridine, acetic acid and methyl acetate under vacuum, the residue is taken up in ether, washed with dilute hydrochloric acid, with dilute solution. cold with sodium carbonate and water until neutral, then remove the solvent by distillation. The residue, weighing 113 mg, is subjected to gravity chromatography on 100 sheets of Whatmann N 1 paper (width 19 cm, length 45 cm) with the petroleum ether - benzene - methanol - water system ( 33: 17: 40: 10).
The zone which has an Rf value of 0.4 to 0.6 is eluted with a mixture of methanol and water, and after evaporating
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tion gives the 16-mono-acetate of pregnan-316a-diol-20-one. From the area having an Rf value of 0.6 to 0.8, the 3-mono-acetate of piégnan-3fi., 160e-diol-2o-one, which melts, is obtained in the same way. at 165 -167.
Example 5 Oily ampoules (for injection)
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Allopregnan 3-mono-acetate- 15 mg 316a-diol-20-one neutral sesame oil, peroxide free, up to 1 cm 3 Example 6 Crystalline ampoules (for injection)
EMI4.3
<tb> 3-mono-acetate <SEP> of allopregnane-
<tb>
EMI4.4
3 16cx-diol-20-one 15 mg sodium-oaiboxymethylael1ulose 5.00 mg
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<tb> <SEP> sodium <SEP> chloride <SEP> 7.50 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> phosphate <SEP> primary <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 2.00 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> merthiolates <SEP> 0.01 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Tween <SEP> 20 <SEP> 1.00 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> distilled <SEP> water, <SEP> up to <SEP> 1.00 <SEP> mg
<tb>
Example 7
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<tb> Tablets
<tb>
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Allopregnane 3fi-mono-acetate- 3,16cx-dio2-20-or.e 20,
00 mg
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<tb> lactose <SEP> 100.00 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> gelatin <SEP> 2.00 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> starch <SEP> 67.00 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.60 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> talc <SEP> 10.40 <SEP> mg <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 200.00 <SEP> mg
<tb>
Similarly, preparations can be obtained with 3ss-
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monoacetate and 3-acetate-16cx-benzoate of allopregnan-316cx-diol-20-one or pregnan-3iy 16-d3o1-0-one.
The active substances can also be combined with cortisone, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, 9a-fluoro-prednisone and
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9α-fluoro-prednisolone 9α-fluoro-'! 6α-hydroxy-prednisone and 9α-fluoro-16ahydroxy-prednisolone9 and with esters of these compounds.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.