<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention se rapporte à de nouvelles bases organiques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés de la 9- aminodécaline qui se sont avérés posséder,d'intéressantes proprié- tés de blocage des ganglions et hypotensives.
La présente invention procure des nouveaux dérivés de la 9-aminodécaline de formule :
EMI1.1
où R1 représente un radical alkyle, alkényle ou aralkyle et R2
<Desc/Clms Page number 2>
représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et leurs sels d'addition d'acide,' non toxiques et présentant une utilité pharma- ceutique.
Comme valeurs intéressantes de R1 et de R2, on citera, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, allyle et benzyle.
Des sels appropriés des nouveaux dérivés de la 9-amino- décaline de la formule ci-dessus sont, par exemple et en particu- lier, des sels qui se prêtent à une utilisation clinique. Ce sont, entre autres, des sels d'acides inorganiques courants, par exemple l'acide chlorhydrique, des sels d'acides organiques courants, par exemple les acides acétique, cinnamique et salicylique ; sels d'une solubilité dans l'eau au-dessus de la moyenne, par exemple ceux d'hydroxy- ou de polyhydroxy-acides; des sels de solubilité dans l'eau au-dessous de la moyenne et/ou de solubilité améliorée dans les lipoïdes, par exemple ceux d'acides portant des résidus lipophiles, par exemple les acides oléique et stéarique, et des sels ayant une utilité médicale et des composés acides compatibles.
Il est à remarquer que lorsque les dérivés de la 9-amino- décaline de formule ci-dessus et les sels indiqués peuvent exister sous les formes stéréoisomère cis et trans, les isomères ci et trans des nouveaux dérivés de la 9-aminodécaline et des mélanges de ces isomères sont-envisagés par la présente invention.
Des composés préférés répondant à la formule ci-dessus sont la 9-méthylaminodécaline, la 9-éthylaminodécaline, la 9-allyl- aminodé aline, la 9-diméthylaminodécaline'et la N-méthyl-N-éthyl-9- aminodécaline et, parmi ces composés, la 9-diméthylaminodécaline présente un intérêt tout particulier.
L'invnetion a également pour objet un procédé de prépara- tion de ces nouveaux dérivés de la 9-aminodécaline, procédé dans lequel on alkyle la 9-aminodéaline.
Il est évident que le terme "alkylation" utilisé dans la présent mémoire comprend aussi l'akylation opérée par des radicaux apparentés représentés par les radicaux alkényle et aralkyle, c'est-
<Desc/Clms Page number 3>
à-dire que la présente invention comprend les procédés apparentés, appelés plus spécifiquement alkylation, alkénylation et aralkyla- tion, respectivement.
Cette alkylation de la 9-aminodécaline peut être avanta- geusement effectuée en un ou deux stades pour obtenir les mono- et di-dérivés en formant d'abord le composé monoalkylé. Il est toute- fois évident que ce procédé d'alkylation en deux stades peut être, dans des cas appropriés, par exemple et en particulier dans le cas où. R1 et R2 sont identiques, exécuté bans séparation du composé monoalkylé intermédiaire.
Des procédés d'alkylation classiques peuvent être utili- sés dans ce mode de réalisation de l'invention. Ces procédés, sont entre autres, les suivants :
1.- Préparaticn des nouveaux dérivés de la 9-aminodécali- ne de l'invention par la réaction d'un dérivé de 9-aminodécaline de formule
EMI3.1
où. R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou aralkyle, avec des esters d'alcools de la formule R'OH où R' représente un radical alkyle, alkényle ou aralkyle. Des esters appropriés peuvent être dérives d'acides inorganiques, par exemple de l'acide sulfurique ou d'acides halogénés, par exemple l'acide bromhydrique, ou d'acides organiques, par exemple de l'acide p- toluène-sulfonique.
Ainsi,des, agents d'alkylations sont, par exem- ple, le sulfate de diméthyle, l'iodure d'éthyle ou le bromure d'al- lyle. La réaction peut être avantageusement exécutée en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte et il est avantageux qu'il y ait un agent fixateur d'acide, par exemple l'hydroxyde de lithium. La réaction peut être avantageusement favorisée ou achevée par un. ap-
<Desc/Clms Page number 4>
port de chaleur.
2. - Préparation des dérivés de la 9-aminodécaline qui répondent à la formule
EMI4.1
où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou aralkyle, facultativement substitué, et où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle, par la réduction de dérivés de la 9-aminodécaline de formule :
EMI4.2
où R1 et R ont la signification qui leur est donnée plus haut. Un réducteur approprié est, par exemple, l'hydrure de lithium-alumi- nium.
3. - Préparation des dérivés de la 9-aminodécaline répon- dant à la formule :
EMI4.3
où R représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle par la conden- sation de la 9-aminodécaline avec un aldéhyde de la formule RCHO où. R à la signification donnée plus haut, ou avec un dérivé fonc- tionnel de cet aldéhyde, et par la réduction du produit de conden- sation ainsi formé, qui ne doit pas être isolé, par exemple à l'ai- de d'hydrogène, en présence d'un catalyseur de platine Adams.
<Desc/Clms Page number 5>
4. - Préparation des dérivés de la 9-aminodécaline répon- dant à la formule :
EMI5.1
où R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alké- nyle par la condensation d'un dérivé de la 9-aminodécaline de for- mule :
EMI5.2
où R" a la signification qui lui est donnée plus haut avec du for- maldéhyde et par réduction du produit de condensation ainsi obte- nu, par exemple à l'aide d'acide formique.
5.- Préparation de la 9-diméthylaminodécaline en chauf- fant ensemble un mélange de 9-aminodécaline de formaldéhyde et d' acide formique.
Comme on l'a indiqué plus haut, les nouveaux dérivés de la 9-aminodécaline de la présente invention et leurs sels d'addi- tion d'acide non toxiques à utilité pharmaceutique possèdent d'in- téressantes propriétés de blocage des ganglions et hypotensives.
Leurs propriétés hypotensives sont telles que ces composés peuvent se comparer favorablement avec les médicaments du type hexaméthoium
L'invention est illustrée sans y être limitée; par les exemples suivants, dans lesquels les parties sont en poids EXEMPLE 1.-
On ajoute, goutte à goutte, 1,75 partie de 9-formiamido-, décaline en suspension dans 70 parties d'éther anhydre à 3 parties d'hydrure de lithium-aluminium en suspension dans 14 parties d'éther On fait bouillir le mélange au reflux pendant 15 heures et on ajou-
<Desc/Clms Page number 6>
te ensuite de l'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium- aluminium. On fait décanter la solution éthérée et on la rend aci- de avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique anhydre.
On la filtre ensuite et on recristallise dans l'éthanol le résidu solide pour obtenir le chlorhydrate de 9-méthylaminodécaline, point de fu- sion 303 C (avec décomposition).
EXEMPLE 2 . -
On fait bouillir au reflux pendant 3 heures un mélange de 7,65 parties dé 9-aminodécaline,.de 31,2 parties d'iodure d'éthyl, de 2,1 parties d'hydroxyde de lithium monohydraté, et de 63 parties d'alcool éthylique. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec de l'acidechlorhydrique aqueux concentré et on évapore le solvant dans un courant d'air, tandis que le mélange est chauffé sur un bain de vapeur On rend le résidu alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, et on sèche la couche huileuse supérieure sur de l'hydroxyde de potassium solide et on la distille sous pression réduite pour obtenir la 9-éthylaminodécaline, point d'ébullition 130 - 132 C sous 28 mm.
Le chlorhydrate préparé à partir de la base et d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique est cristallisé dans l'acétone- et a un point de fusion de 240 C (avec décomposition).
EXEMPLE 3.-
On ajoute, en refroidissant, 7,65 parties de 9-aminodéca- line, un mélange de 11,7 parties d'acide formique à 98% et de 9,5 parties d'une solution aqueuse à 35% de formaldéhyde. On chauffe le mélange de réaction sur un bain de vapeur pendant 2 heures, on le refroidit ensuite et on le rend alcalin avec une solution d'hydroxy- de de sodium. 'On sépare la couche supérieure, on la sèche sur de l' hydroxyde de potassium solide,'.et on la distille sous pression rédui- te pour obtenir la 9-diméthylaminodécaline, point d'ébullition 121- 122 C sous 16 mm.
Le chlorhydrate préparé à partir de la base et d' une solution éthérée diacide chlorhydrique* est cristallisé dans l'acétone et a un point de fusion de 172 - 173 C.
<Desc/Clms Page number 7>
EXEMPLE 4.-
D'une façon semblable à celle décrite dans l'exemple 3, mais en utilisant 3,82 parties de 9-éthylaminodécaline, 1,85 par- tie d'acide formique à 98% et 2,25 parties d'une solution de forma].- déhyde à 35% conne matières de départ, on obtient la N-éthyl-N- méthyl-9-aminodécaline, point d'ébullition 150 - 152 C sous 33 mm.
EXEMPLE5.-
On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de 7,65 parties de 9-aminodécaline et de 12,1 parties de bromure d'al- lyle. On refroidit le mélange et on le filtre. On distille ensuite le filtrat sous pression réduite pour obtenir la 9-allylaminodéca- line, point d'ébullition 130 C sous 15 mm. Le chlorhydrate préparé à partir de la base et d'une solution éthérée d'acide chlorhydri- une est cristallisé dans 'un mélange d'éthanol et d'acétone et a un ponat de fusion de 221 C.
EXEMPLE 6 . -
On chauffe pendant 15 minutes à 100 C un mélange de 3,08 parties de 9-aminodécaline et de 2,12 parties de benzaldéhydeo On dissout ensuite le mélange dans 40 parties d'éthanol et on agite la solution éthanolique dans une atmosphère d'hydrogène pendant 4 heu- res avec du catalyseur de platine fraîchement réduit préparé à par- tir de 0,5 partie d'oxyde de platine Adams. On filtre ensuite le mé. lange, on acidifie le filtrat avec de l'acide cyhlorhydrigue dilué et on l'évapore à siccité. On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le chlorhydrate de 9-benzylaminodécaline, point de fusion 217 C.
La base est préparée en dissolvant le chlorhydrate dans un mélange d'hydroxyde de sodium dilué et de chloroforme et en distillant l'extrait dans le chloroforme. Elle a un point d'ébul- lition de 192 C sous 17 mm.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to novel organic bases and more particularly to novel 9-aminodecalin derivatives which have been found to possess valuable ganglion blocking and hypotensive properties.
The present invention provides novel 9-aminodecalin derivatives of the formula:
EMI1.1
where R1 represents an alkyl, alkenyl or aralkyl radical and R2
<Desc / Clms Page number 2>
represents a hydrogen atom or an alkyl radical, and their acid addition salts, which are non-toxic and have pharmaceutical utility.
As useful values of R1 and R2, there may be mentioned, for example, the methyl, ethyl, allyl and benzyl radicals.
Suitable salts of the novel 9-amino-decalin derivatives of the above formula are, for example and particularly, salts which lend themselves to clinical use. These are, inter alia, salts of common inorganic acids, for example hydrochloric acid, salts of common organic acids, for example acetic, cinnamic and salicylic acids; salts of above average solubility in water, for example those of hydroxy- or polyhydroxy acids; salts of below average water solubility and / or improved lipoid solubility, for example those of acids bearing lipophilic residues, for example oleic and stearic acids, and salts having medical utility and compatible acidic compounds.
It should be noted that when the 9-amino-decalin derivatives of the above formula and the salts indicated can exist in the cis and trans stereoisomeric forms, the ci and trans isomers of the new derivatives of 9-aminodecalin and of mixtures of these isomers are contemplated by the present invention.
Preferred compounds of the above formula are 9-methylaminodecalin, 9-ethylaminodecalin, 9-allyl-aminodecalin, 9-dimethylaminodecalin and N-methyl-N-ethyl-9-aminodecalin and, among others. these compounds, 9-dimethylaminodecalin is of very particular interest.
The invention also relates to a process for the preparation of these new derivatives of 9-aminodecalin, in which process the 9-aminodealine is alkylated.
It is evident that the term "alkylation" used in the present specification also includes the alkylation effected by related radicals represented by the alkenyl and aralkyl radicals, that is to say
<Desc / Clms Page number 3>
that is, the present invention includes related processes, more specifically referred to as alkylation, alkenylation and aralkylation, respectively.
This alkylation of 9-aminodecalin can be advantageously carried out in one or two stages to obtain the mono- and di-derivatives by first forming the monoalkyl compound. It is obvious, however, that this two-stage alkylation process can be, in appropriate cases, for example and particularly in the case where. R1 and R2 are the same, carried out without separation of the intermediate monoalkyl compound.
Conventional alkylation processes can be used in this embodiment of the invention. These processes are, among others, the following:
1.- Preparation of the new 9-aminodecalin derivatives of the invention by the reaction of a 9-aminodecalin derivative of formula
EMI3.1
or. R1 represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl or aralkyl radical, with esters of alcohols of the formula R'OH where R 'represents an alkyl, alkenyl or aralkyl radical. Suitable esters may be derived from inorganic acids, for example sulfuric acid or halogenated acids, for example hydrobromic acid, or organic acids, for example p-toluenesulfonic acid.
Thus, alkylating agents are, for example, dimethyl sulfate, ethyl iodide or alkyl bromide. The reaction can advantageously be carried out in the presence of a diluent or an inert solvent and it is advantageous that there is an acid scavenger, for example lithium hydroxide. The reaction can advantageously be promoted or terminated by a. ap-
<Desc / Clms Page number 4>
heat port.
2. - Preparation of 9-aminodecalin derivatives which correspond to the formula
EMI4.1
where R1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, alkenyl or aralkyl radical, and where R represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl or aralkyl radical, by the reduction of 9-aminodecalin derivatives of the formula :
EMI4.2
where R1 and R have the meaning given to them above. A suitable reducing agent is, for example, lithium aluminum hydride.
3. - Preparation of 9-aminodecalin derivatives corresponding to the formula:
EMI4.3
where R represents an alkyl, aryl or aralkyl radical by the condensation of 9-aminodecalin with an aldehyde of the formula RCHO where. R with the meaning given above, or with a functional derivative of this aldehyde, and by the reduction of the condensation product thus formed, which must not be isolated, for example with the aid of hydrogen , in the presence of an Adams platinum catalyst.
<Desc / Clms Page number 5>
4. - Preparation of 9-aminodecalin derivatives corresponding to the formula:
EMI5.1
where R "represents a hydrogen atom or an alkyl or alkenyl radical by the condensation of a derivative of 9-aminodecalin of the formula:
EMI5.2
where R "has the meaning given to it above with formaldehyde and by reduction of the condensation product thus obtained, for example with the aid of formic acid.
5.- Preparation of 9-dimethylaminodecalin by heating together a mixture of 9-aminodecalin, formaldehyde and formic acid.
As indicated above, the novel 9-aminodecalin derivatives of the present invention and their pharmaceutically useful, non-toxic acid addition salts have interesting ganglion blocking and hypotensive properties. .
Their hypotensive properties are such that these compounds can compare favorably with drugs of the hexamethoium type.
The invention is illustrated without being limited thereto; by the following examples, in which the parts are by weight EXAMPLE 1.-
1.75 part of 9-formiamido-, decalin suspended in 70 parts of anhydrous ether is added dropwise to 3 parts of lithium aluminum hydride suspended in 14 parts of ether The mixture is boiled at reflux for 15 hours and we add
<Desc / Clms Page number 6>
then water to decompose the excess lithium aluminum hydride. The ethereal solution is decanted and made acidic with an ethereal solution of anhydrous hydrochloric acid.
It is then filtered and the solid residue recrystallized from ethanol to give 9-methylaminodecalin hydrochloride, melting point 303 C (with decomposition).
EXAMPLE 2. -
A mixture of 7.65 parts of 9-aminodecalin, 31.2 parts of ethyl iodide, 2.1 parts of lithium hydroxide monohydrate, and 63 parts of sodium hydroxide monohydrate is boiled under reflux for 3 hours. 'ethyl alcohol. The reaction mixture is then acidified with concentrated aqueous hydrochloric acid and the solvent is evaporated off in a stream of air, while the mixture is heated on a steam bath. The residue is made alkaline with sodium hydroxide. 10% aqueous sodium, and the upper oily layer was dried over solid potassium hydroxide and distilled under reduced pressure to obtain 9-ethylaminodecalin, boiling point 130 - 132 C at 28 mm.
The hydrochloride prepared from the base and an ethereal solution of hydrochloric acid is crystallized from acetone and has a melting point of 240 C (with decomposition).
EXAMPLE 3.-
With cooling, 7.65 parts of 9-aminodecaline, a mixture of 11.7 parts of 98% formic acid and 9.5 parts of a 35% aqueous formaldehyde solution are added. The reaction mixture was heated on a steam bath for 2 hours, then cooled and made alkaline with sodium hydroxide solution. The top layer was separated, dried over solid potassium hydroxide, and distilled under reduced pressure to afford 9-dimethylaminodecalin, bp 121-122 C at 16 mm.
The hydrochloride prepared from the base and an ethereal solution of dihydrochloric acid * crystallizes from acetone and has a melting point of 172 - 173 C.
<Desc / Clms Page number 7>
EXAMPLE 4.-
Similar to that described in Example 3, but using 3.82 parts of 9-ethylaminodecalin, 1.85 parts of 98% formic acid and 2.25 parts of a solution of forma ] .- 35% dehyde as starting materials, N-ethyl-N-methyl-9-aminodecalin, boiling point 150 - 152 C at 33 mm is obtained.
EXAMPLE 5.-
A mixture of 7.65 parts of 9-aminodecalin and 12.1 parts of alkyl bromide is boiled under reflux for 2 hours. The mixture is cooled and filtered. The filtrate is then distilled under reduced pressure to obtain 9-allylaminodecalin, boiling point 130 ° C. at 15 mm. The hydrochloride prepared from the base and an ethereal hydrochloride solution is crystallized from a mixture of ethanol and acetone and has a melting point of 221 C.
EXAMPLE 6. -
A mixture of 3.08 parts of 9-aminodecalin and 2.12 parts of benzaldehyde is heated for 15 minutes at 100 ° C. The mixture is then dissolved in 40 parts of ethanol and the ethanolic solution is stirred in a hydrogen atmosphere. for 4 hours with freshly reduced platinum catalyst prepared from 0.5 part Adams platinum oxide. The mea is then filtered. Mixture, the filtrate is acidified with dilute hydrochloride acid and evaporated to dryness. The residue is crystallized from ethanol to give 9-benzylaminodecalin hydrochloride, mp 217 C.
The base is prepared by dissolving the hydrochloride in a mixture of dilute sodium hydroxide and chloroform and distilling the extract into chloroform. It has a boiling point of 192 C at 17 mm.