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' La présente intention concerne de nouveaux composés de disulfamyl-aniline possédant la formule de structure générale suivante :
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R2 Rl-## 1 r I R3 #### FL4 . S02 N R4 '-I,lso 2 R5/ et leurs sels non toxiques, dans laquelle formule, est un halogène tel que le chlore, le brome ou le fluor, un radical alcoyle inférieur contenant avantageusement 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur contenant aussi avantageu- sement 1 à 5 atonies de carbone dans sa partie alcoyle, un grou- pe nitro ou un groupe amino, R2 est de l'hydrogène ou un radi- cal alcoyle inférieur contenant avantageusement 1 à 5 atomes de carbone, R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle infé- rieur contenant avantageusement 1 à 5 atonies de carbone,
un ra- dical alcanoyle inférieur, de préférence un radical alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbo- ne, tel que l'un des radicaux formyle, acétyle, caproyle, ca- pryle, lauroyle et analogues, un radical aroyle mononucléaire, tel qu'un radical bonzoyle ou un radical aryle mononucléaire- alcanoyle inférieur contenant avantageusement 1 à 3 atomes de carbone dans la partie alcanoyle, tel qu'un des radicaux phé- nylacétyle, phénylpropionyle, cinnamoyle et analogues,et N R4 est un radical amino non substitué ou substitué, R4
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et R5 étant, s'ils sont substitués,
des radicaux identiques ou différents choisis respectivement parmi les radicaux alcoyle à chaîne droite ou ramifiée et comportant avantageusement 'de 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux alcanoyle ayant, de pré- férenée, de 1 à 3 atomes de carbone, N R4 R5 pouvant représenter R un noyau hétérocyclique tel qu'un noyau à 5- ou 6- éléments, tel que l'un des radicaux l-pyrrolidyle, l-pipéridyle, 4- morpholinyle et analogues.
Les nouveaux composés suivant la présente invention constituent des agents chimiothérapeutiques utiles, principal lement à cause de leurs propriétés diurétiques et/ou natri- uéétiques. Ces composés peuvent être administrés à des doses thérapeutiques dans des véhicules ou excipients ordinaires, par exemple sous forme de tablettes, ces composés étant efficaces tant par la uoie buccale que par injection. Etant donné que les composés suivant la présente invention sont également aisément solubles dans un milieu alcalin dilué et dans des solutions de polyéthylène glycol, des solutions injectebles peuvent être préparées en dissolvant le composé désiré dans le milieu choisi, auquel des agents de préservation ou de conservation peuvent être ajoutés, si on le désire.
Les nouveaux composés suivant la présente invention sont également utilisables pour la préparation de nouveaux composés de 1,1-bioxyde de benzothiadiazine, qui possèdent également des propriétés diurétiques et/ou natriurétiques.
Les dérivés de disulfamyl-aniline suivant la présente invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés. Deux procédés, qui se sont révélés particulièrement appropriés pour la préparation de ces composés, peuvent être illustrés comme suit :
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R2 1 N ¯ R3 R1 :O¯N..R3 4- .. S02N /R R4 NSO2 z R "0, R5 III 1. Ammoniac ou amine 2. Chlorure ou anhydride d'acide R2 R2 v 1 R 1.01SO13ii R 1 S0Gl 2.N c(Cl , , . S0201 i C1S02 II Anhydride ou chlorure d'acide <<R2 R2 t - N - R3 -N.R3 .. R3 ammoniac R 1 N..R3 p4! I ..
SO 2 Cl ou R4 %i% ..SO 2 N ¯ Rr; J' aminé 4 NSO. ./ " cis amine R4 \NS02 IV R 5/
Quelques chlorures de disulfonyle (II) sont connus et ceux qui n'ont pas été décrits dans la littérature peuvent être préparés aisément par chlorosulfonation du composé d'ani- line choisi (I), de préférence en présence d'un halogénure de métal alcalin, tel que le chlorure de sodium, de potassium ou de lithium. Pour tous les usages pratiques, on peut utili-
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ser du chlorure de sodium, parce que ce composé est facile à
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se procurer et est pnu coûteux, 1;,ridis qu'en sa présence la réact ion progresse de manière très uniforme.
Ztant donné que la réaction entre ces ingrédients sst généralement très vigoureuse, on préfère a jouter le dérivé d'aniline à l'acide chlorosulfonique, goutte à goutte, en citant et en refroidis-
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sant. Lorsque la tot.-.lité du dérivé d'aniline a été ajoutée, le chlorure de métal alcalin est ajouts en petites fractions, de manière à permettre un dégagement modéré de chlorure d'hydrogène. Après cela, le mélange est chauffé à une température comprise entre 100 et 200 C, de préférence au bain d'huile.
Le chlorure de disulfonyle (II) ainsi obtenu peut alors être converti en dérivé disulfamyle (III) par traitement avec de l'ammoniac ou avec une amine primaire ou secondaire, par des procédés bien conrius. Si on le désire, après la réac-
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tion avec l'enr"onipc ou avec une amine pY'i!11Gire ou secondaire, le produit résultant peut être mis en réaction avec l'agent
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d'acylation désiré, de préférence en chsurfsnt u bain de vapeur, de manière à former le composé d'aniline acylé cor- respondant. L'agent d'acylation peut être l'un quelconque des agents décrits plus loin pour cet usage.
En variante, le chlorure de disulfonyle (II) peut être acylé à l'aide d'un chlorure ou anhydride d'acide organique, l'acide étant avantageusement choisi parmi les acides alcanoi-
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ques inférieurs, tels qut: les acides acétique, propiol1ique, capro3que caprique, stéarique et an&loues, ou parmi les acides aryl mononucléaires lIIonoGnrboxyliquu:; ou les acides aryl-' mononucléaires alcanoiques inférieurs, tels que les acides ben' zolques, phénylacétique, phénylpropionique, cillnamique et ana- loguso C3tt,e réaction pVOgF>jss13 très uniforméuent en chauffant modérément nu bain de vapeur, en sorte qu'on obtient le chlorure de 14-acyl-diulfonyle (IV).
Le composé acylé (IV) peut -lors 8trM converti en amide
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correspondante par traitement avec de l'ammoniac ou avec une amine primaire ou secondaire, par le procédé décrit plus haut pour la conversion de chlorure de disulfonyle(composé Il)-en.composé disulfamyle (composé III).
Le sel désiré des composés de disulfamyl-aniline sui- vant la présente invention, dans lesquels R4 ou R5 dési- gnent de l'hydrogène, peut se préparer avantageusement en dissolvant le composé choisi dans une solution aqueuse ou alcoolique d'un hydroxyde de métal alcalin et, si on le désire,'en isolant le sel par évaporation du solvant.
N'importe quel sel de métal alcalin courent, tel que le sel de sodium, de potassium, de lithium ou analogue peut être préparé par ce procédé ou par d'autres procédés connus des chimistes organiciens.
La préparation des composés suivant l'invention est décrite plus en détails dans les exemples suivants. Il est cependant à noter que ces exemples ne constituent que des illustrations des composés entrant dans le cadre de l'invention et des procédés utilisables pour leur prépara- tion, ces exemples ne devant pas être considérés comme limitant l'invention aux composés particuliers ou aux méthodes particulières qui y sont décrites.
EXEMPLE 1. - 5-Chloro-2.4-disulfamylaniline. -
De la m-chloroaniline (64 g, 0,5mole) a été ajoutée goutte à goutte en agitant à 375 ml d'acide chloro- sulfonique dans un flacon de 3 litres à fond rond et à trois tubulures refroidi dans un bain de glace. Du chlorure de sodium (350 g) a été ajouté par portions sur une période de 1 à 2 heures et le mélange a ensuite été chauffé graduel- lement au bain d'huile jusqu'à 150 C. Après 3 heures de chauf- -fage à 150-160 0, le flacon a été refroidi fortement dans urbain de-.glace et son contenu a été !traite 1 avec 1 litre d'eau froide.
Le produit a été extraità l'éther et l'ex-
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trait a été lavé à l'eau et séché sur du sulfate de so- diuni. Après élimination de l'éther au bain de vapeur, le chlorure de 5-chloraniline-2,4-disulfonyle, qui peut être cristallisé dans un mélange de benzène-hexane (P. F. 130- 132 C) a été refroidi dans un bain de glace et traité avec 150 ml d'hydroxyde dtammonium à 28% dans un flacon Erlenme--- er de 2 litres. Le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure et refroidi et le produit a été recueilli sur un filtre, lavé avec de l'eau et séché.
Bar cristalli- sation dans de l'alcool dilué, on a obtenu de la 5-chloro- 2,4-disulfamylaniline sous forme d'aiguilles incolores; P.F. : 251-252 C.
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Analyse pour 6HàCIN}04S2 : Calculé : 0=25,22%; Hx2,82%1; PI=11..'71 ô Trouvé : C=25,1$; I=2, $l;ô; N=14,68% EXF1-TPLE 2.- 6-<Cihlsro-JZ,!-disulfamylaniline.-
De l'o-chloroacétanilide (15,2 g) a été ajoutée par portions à 120 ml d'acide chlorosulfonique à température ambiante, après quoi on e ajouté par portions 100 g de chlorure de sodium en l'espace d'une heure. Le mélange a ensuite été chauffé graduellement jusqu'à 150 C au bain d'huile en l'espace d'une demi-heure, puis il a été maintenu à 150 C pendant deux heures. Après refroidissement intense au bain de glace, le mélange réactionnel a été traité avec 500 ml d'eau glacée et le produit a été repris dans de l'éther, lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium.
Après élimination de l'éther par évaporation au bain de vapeur, le chlorure de disulfonyle résiduaire a été refroidi au bain de glace et traité à l'aide de 50 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28%. La solution ammoniacale a été chauffée au bain de vapeur pendant 1 heure, puis refroidie, après quoi le produit a été recueilli
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sur un filtre. Par cristallisation dans de l'alcool dilué, on a obtenu de la 6-chloro-2,4-disulfamylaniline sous forme
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d'aiguilles incolores; P.F.; 212..21. C.
Analyse pour C6H$C1N30*SZ : Calculé : G=25,22$É; H=2$2; N=14,71% Trouvé : 0=25,52%; ff=2 75; N=14,59%.
EXEMPLE 3.- 5-Br omo- l.-disulfamylaniline. -
De la m-bromoaniline (86 g, 0,5 mole) a été ajoutée goutte à goutte en l'espace de 1 heure à 375 ml d'acide chlorosulfonique refroidis au bain de glace. Du chlorure de sodium (350 g) a été ajouté par portions en l'espace de 2 heures et le mélange a alors été chauffé au bain d'huile à 150 C pendant 3 heures. Après refroidissement intense au bain de glace, le mélange réactionnel a été traité avec 1 litre d'eau glacée. Le produit a été repris dans de l'éther, lavé avec de l'eau et séché. Après élimination du solvant au bain de vapeur, le résidu a été refroidi au bain de glace et traité à l'aide de 150 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28%.
Après cessation de la vigoureuse réaction initiale, le mélange a été réchauffé au bain de valeur pendant 1 heure, puis refroidi, après quoi le précipité a été recuejlli sur un filtre. Par cris- talliasation dans de l'alcool dilué, on a obt.enu de la 5-
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bmo-R4.-disulfamylanilinP sous forme d'aiguilles incolo- res ; P.F. 265-267 C,
Analyse pour C6H8BrN3O4S2;
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Calculé : C=21, 2it ; H=2 tl,. ; N=12 73;,0 Trouvé : C=22,0%Çb; ü=2, 72 ; N=12,72.
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EXEI\IPLE 1,.. - 2, l-li sulf:,m.yl-5méthY,lanil.ne. -
En remplaçant la m-bromoaniline employée dans l'exemple 3 par une quantité équimoléculaire de m-toluidine (53,5 g) et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, on a obtenu de la 2,4-disulf&myl- 5-méthylaniline sous forme d'aiguilles incolores ; P.F. :
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21i.6-2ia.7 C .
Analyse pour C7H11N3z : Calculé : C=31,69; H=l'1$;; r=15$Ir;â Trouvé : C=31, 5$;; H=3,97%; N=15, $4.
EXF.T4IPLF 5 : 4-Chloro-2.5-disulfsmylFniline.-
En remplaçant la m-bromoaniline employée dans l'exemple 3 par une quantité équimoléculaire d'acide 5-ami-
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no-2-chloroben ne-sulfonique et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, on a obtenu de la Q-chloro-2,5-disulfàmylaniline sous .forme d'aiguilles incolores, P.F. 289-290 C
Analyse pour C6H8C1N3O4S2;
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Calculé : C=25,22ô; H=$2;; N=14,71% Trouvé : C=25 r 51;; H=2,ÉÉ;fl; N=1@,58$ ExEi,1i1, 6. - 2 yl-Disulfamyl-5-méthoxyaniline . -.
De l'acide chlorosulfonique (150 ml) a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 30 minutes en agitant à 24,6 g (0,2 mole) de m-anisidine refroidi au bain de glace.
Lorsque l'addition d'acide chlorosulfonique était terminée, 140 g de chlorure de sodium ont été ajoutés par portions en l'espace d'une heure. Le mélange a été chauffé pendant 2 heures au bain de vapeur, puis pendant 3 heures au bain d'huile (150-160 C), après quoi le mélange a été refroidi
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fortement dans un bain de glace et traité ave 500 ml d'eau glacée. Le produit a été repris dans de l'éther, lavé à l'eau, séché et débarressé du solvant par évaporation au bain de vapeur.
Le résidu a été refroidi dans un bain de glace et traité avec 100 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28%, Le précipité a été recueilli sur un filtre, lavé avec de l'eau et recristallisé dans de l'eau, en sorte qu'on a obtenu de la 2,4-disulfamyl-5-méthoxyaniline sous forme d'aiguilles incolores ; P.F. : 252-253 C.
Analyse pour C7H11N3O5S2;
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Calculé : 0=29,69%; H=3,.j; N=li.,94;,' Trouvé : C=30,12<<; H=I,09;; N=14,93%.
EXENPLB 7. - 2,1-Disulfamyl-5-nitroaniline.-
A une solution de 27,6 g de m-nitroaniline dans 150 ml d'acide chlorosulfonique, on a ajouté par portions 140 g de chlorure de sodium en agitant, en l'espace d'une heure. Après chauffage à 160 C pendant 2 heures, le mélange réactionnel a été refroidi dans de ls glace et traité à l'aide de 1500 ml d'eau glacée, après quoi le produit a été extrait au moyen d'éther. L'extrait éthéré a été séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé jusqu'à siccité au bain de vapeur. Le résidu a été refroidi au bain de glace et traite à l'aide de 100 ml d'hydroxyde d'ammonium à 28%, Après chauffage au bain de vapeur pendant une heure, le mélange rénctionnel a été refroidi et la matière solide a été recueillie sur un filtre.
Par recristallisation dans de l'eau, on a obtenu de la
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2,y-disulflamyl-5-nitro-nnilino suüs forme d'aiguilles inco- ' lores ; P.F. : 260-262 0.
Analyse pour C6H8N4O6S2;
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Calculé : 0=24,32/; It=2, 72;; N=1.,91 Trouvé : 0=24,53%; II=z'1;; Pd=19,11,.
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EXEMPLE 8. -
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5-Amino-',l..disulfa,lanilin ^ Une solution de 3 g de 2,1-disulfamyl-5-nitroa- niline, obtenue de la manière décrite dans l'exemple 7, dans 150 ml dt éthanol a été agitée avec de l'hydrogène en présence de 250 mg d'oxyde de platine jusqu'à fin dtabsorption d'hydrogène (4 heures). Le catal.yseur a été séparé par filtration et la solution alcoolique a été concentrée jusqu'à siccité sous vide. Le résidu a été recristallisé dans
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de l'eau.
On a obtenu de le 5-amino-2,y-disulflamylaniline sous forme d'aiguilles jaunes pales; P.F.: 245-246 c, (déc.)
Analyse pour C6H10N4O4S2;
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Calculé : 0=27,06%; H=3,7c;ô; ir=21,0.; Trouvé : 0=27,37%; F'¯=3,95>>; N=21,06;".
EXPLE 9....
5-Chloro-?,l-disulfanylacétnilida.Du chlorure de 5-chloroaniline-2.4-disulfonyle (3,8 g) préparé de la manière décritedans l'exemple 1, a été dissous dans 10 ml d'anhydride acétique et après avoir été laissé pendant 1/2 heure à température ambiante, la solution a été refroidie dans de la glace et le produit a été reuueilli sur un filtre. Après cristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane, on a obtenu du chlorure
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de 5-chloro-acétanilide-2,@-disulflonyle qui, après sépara- tion par filtration, a été ajouté par fractions à 50 ml
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d'Pmr1oni,Jque liquide, après quoi on a lrissé l'ammoniac s'évaporer à la: température ambiante. Le résidu a été dissous dans 10 ml d'eau, acidifié avec 5 ml d'acide chlorhydrique concentra et le produit cristallin a été recueilli
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sur un flitre.
Ppr recristnll:1s[tion da.lis de l'eeu, on a obtenu de 1,..' 5-crtloro-,1H-.aisul.Ca.rnyl-Ûcét;on xlide: sous for- me d'aiguilles incolores; P.F.: 261-262 c (déc.).
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Analyse pour C6H10C1PT055?: Calculé : C=z9,31ô; H=3,0%; Td=12,$z; Tr.ouvé : 0=29,49; H=3,?5;; TT=lZ,$5ja EXEMPLE 10.N-benzoyl-5-chloro-2,@-disulfanlylaniline.Une solution de 6,6 g de chlorure de 5-chloroani- 'line-^l*-disulfonyle préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, dans 10 ml de chlorure de benzoyle a été laissé à température ambiante pendant 17 heures.
Le produit cristallin a été recueilli, lavé avec une petite quantité de benzène et cristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane, en sorte qu'on a obtenu du chlorure de N-benzoyl-5
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-chloroaniline-2,%-cii.si;ù-±,Sii;.le S'-'U8 forme d'aiguilles inco- lores; P.F.: 171-173 C (déc.). Le chlorure de disulfonyle ainsi obtenu (7,4 g) e été ajouté à un excès d'ammoniaque liquide (50-75 ml) et admis à s'évnporer jusqu'à siccité à température ambiante; Le résidu a été cristallisé dans de l'alcool dilué, en sorte qu'on e obtenu de la N-benzoyl 5-chloro-2,4-disulfamylaniline; P.F.: 266 C (déc.).
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Analyse pour c13rOClR304S2: znalyse pour 13 l-1.. 3 4S,'-: Calculé : C=I*0'GS;:; H=) ,10;;'; IT=10,7$; Trouvé : 0=39,96; T3--3,7; N=10,6; EIZi'0i:± Il.¯ N-But:rry1-5-chl.oroz,l,...d 1;1f1Tty1aI1111.T1t'..-
Une solution de 5,4 g de chlorurede 5-chloroaniline-2,4-disulfonyle, préparé de le maniée décrite dans l'exemple 1 dans un mélange de 10 ml d'anhydride butyrique et de 10 ml de benzène a été laissée au repos à température ambiante pendant 1 heure. Après refroidissement au bain de glace, le produit ciiatallin a a été recueilli et cris- tallisé dans un mélange de benzène et d'hexane, en sorte
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que l'on a obtenu du chlorure de N-butyryl-5-chloroaniline- 2,4-disulfonyle sous forme d'aiguilles incolores ; P.F..
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121-122 C.
Le chlorure de disulfonyle ainsi obtenu (9,9g) c été rjouté par fractions à un excès d'ammoniaque liquide (100 ml) ,?prés quoi on a laissé le mélange s'évaporer jusqu'à siccité à température ambiante, Le résidu a été traité par de l'eau et le produit a été recueilli sur un filtre.
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Par recristallisation !.ns de l'picool :::queux, on a obtenu de le N-butyiyl-5-chlaro-2,@-disi;lft>iaylaniline.
RXEnPLE 12.N-Ciproyl.-5-chloro-2,,4-disulfem-vlaniline.Du chlorure de 5-crloroîniline-21-disulfonyle (5g), préparé de le manièredécrite dans l'exemple 1, a
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été dissous dans 10 iil d'anhydride n-cr:proi'lue en chauffant modérément au bain de vapeur, après quoi on a ebandonné lc solution à température ambiante pendant 2 heures. Le produit cristallin formé a été recueilli et recristallisé dans de l'hexane, en sorte que l'on a obtenu du chloru-
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re 'de iI-càproyl-5-chloroaniline-2,µ-disulionyle, sous forme d'aiguilles incolores; P. F. 91-93 G. Le chlorure de disulfonyle ainsi obtenu (9,9 g) a été ajouté par fractions à 50 ml d'ammoniaque liquide.
Dn a ensuite laissé la solution s'évaporer jusqu'à siccité à température ambiante, on a traité la mntière solide résiduelle par 50;ml d'eau et on a recueilli le produit sur un filtre.
Par recristallisation dnns de l'alcool aqueux, on a obtenu
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de la I-caproyl-5-chloro-2,1i.-disulfamyl-aniline sous forme d'aiguilles incolores; P.F.: 213-215 C.
EXEMPLE 13.-
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,1,...Disulfamyl-.5-fluoro-N..phényla cétYh,n3¯lin e . En remplaçant la m-chloroiniliiio dans l'exemple 1 par une quantité équimoléculaire de m-fluor oaniline et en suivant sensiblement le procédé décrit dans l'exemple 1, pour la préparation de chlorure de 5-chloroaniline-2,4- disulfnnyle, on a préparé du chlorure de 5-fluoroaniline- Le chlorure de disulfonyle
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j.4-disulfony<Lall;insi obtenu 8 été dissous dans du chlorure-
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de phényl-acétyle et la solution s été laissf:e à température ambiante pendant 17 heures.
Le produit a été recueilli et lavé avec du benzène de manière à obtenir du chlorure de
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5-fluoro-No-phénylacétylaniline-?,i+-disulfonyle, qui après addition à un excès d' atl1llonieque liquide et évaporation jusqu'à siccité à température ambiante a donné de la 2,-
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disulfamyl-5-fluoro-N -phénylecéty1é:niline.
ECF,j\7PLf!: 14....
5-Chlo ro -2 , 1+.-di- (N -in4t,byl sylfam 1 j auJl ine . -
Du chlorure de 5-chloroaniline-2,4-disulfonyle (6,6 g), préparé de le manière décrite dans l'exemple 1, a été ajouté par portions à de la méthylamine aqueuse à 40% (50 ml). Après chauffage au bain de vapeur pendant 1 heure, le mélange réactionnel a été refroidi et la matière solide cristalline a été recueillie sur un filtre. Par recristalll. sation dans de l'alcool aqueux, on a obtenu de la 5-chloro-
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2;-di-.(PT-méthyl-sulfmnyl)anilina sous Forme d'aiguilles incolores; P.F.: 175,5-178 È.
Analyse pour CHlClï30S2: Calculé : C=30,G2i; H=3,b;; N13930 Trouvé : C=3 C f5:i N=3 1 N=13,347 ,P,XJ,-,5-PLr, 15. ¯ 5-0hloro-2 ,.--tif-rH -rrtéthy1su1fBmv1) -N ...formyl-An:1.line .Un mélange de 5-chloro-2,4-di-(N-méthy-lsulfamyl) aniline (2,F3 g), préparé de la manière décrite dans l'exemple 14 et d'orthoformiatë d'éthyi0 (4 mil) a été chauffé à 110-130 0 pendant une heure puis pendant 15 minutes supplémentaires 4 130-150'C. Par rch.lr4id.s;.ement un résidu soli- de a été obtenu, qui a été séparé par filtration et recristallisé dans de l'alcool aqueux, de manière à former de la
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5-chloro-2,rr...di-(Iv -mcthylsulfmyl ) -N.-formyl-. rrilire, sous forme de plaquettes Incolores; P.F.: 192-195 C.
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Analyse pour CHIZC1N305S2 : Calculé : c*31,63il; H=3, 54 ô; Nno Trouvé : C=31, 99%; H=3 6; N=12,29%% EXEMPLE 16 . -
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5-Chloro-2,4-di-(N -a c étylsulfamyl)acétanilide.Un mélange de 5-chloro-2,4-disulfamylaniline (2,9 g) préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, et d'anhydride acétique (10 ml) a été traité avec deux gouttes d'acide sulfurique concentré. Après une heure, la masse cristalline a été refroidie dans de la glace et le produit a été recueilli sur un filtre et lavé avec de l'eau. Par recristallisation dans de l'alcool, on a obtenu de la 5-
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chloro-2,@-di-(N-ecétylsulflemyl)acétanilide, sous forme d'aiguilles incolores; P.F. : 222-224 C.
Analyse pour C12H14C1N3O7S2;
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Calculé : C=31, 99i4; H=3,43%; rT=lo, 2.
Trouvé : CÇ31,91ja; H=3,77%; N=10,1.
EXEMPLE 17.- , Chloro-2,4-di.-(1-pipérid¯rlsulfonyl)aniline.-
Une solution de chlorure de 5-chloroaniline-2,4disulfonyle (9,7 g ), préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, dans du benzène (200 ml) a été ajoutée goutte à goutte pendant 10 minutes à de la pipéridine (50 ml).
Après chauffage au bain de vapeur pendant 3 heures, le mélange a été refroidi et lavé successivement avec deux fractions de 50 ml d'eau, avec 1 fraction de 50 ml d'aci- de chlorhydrique dilué et avec une fraction de 50 ml d'eau. La solution benzénique a été séchée sur du sulfate de sodium et concentrée jusqu'à siccité sous vide.
Par recristallisation du résidu dans de l'éthanol, on a obtenu
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de la 5-chloro-2,1-di-(1-pipéridylsulfonyl)aniline, sous forme d'aiguilles incolores ; P.F.: 162-164 C.
Analyse pour C16H24C1N3O4S2;
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Calculé : 0=45,75%; H=5176lo; Nu Trouvé : 0=46,04%; H=5,67%; N=10 00j , EXEMPLE 18.- 5-Chloro-2.4-di-(NTN-diméthylsulfamvl)aniline.- ' Un mélange de chlorure de 5-chloroaniline-?,@- . disulfonyle (9,7 g), préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, et de diméthylamine aqueuse à 25% (100 ml) a été chauffé au bain de vcpeur pendant 1 1/2 heures et cuit.
Le produit qui s'est séparé, a été séparé par filtration, puis recristallisé dans de l'éthanol, de manière à former de la 5-chloro-2,4-di-(N,N-diméthylsulfamyl)aniline sous forme d'aiguilles incolores ; P.F. : 182-182,5 C, Ahalyse pour C10H16C1N3O4S2;
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Calculé : C=35,14:; H=H,5lô; N=12,29fo Trouvé : C=35,53%; H=@,78$; N=12,30.
Zh[Ei.iPL± l.- ,-Chl oro-.2,...disulfamyl-N..inéthylaniline...
En remplaçant la lI1-chloroaniline employée dans l'exemple 1 par une quantité équimoléculaire de N -méthyl-m- chloroaniline et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a obtenu de la 5-chloro-2,4- disulfamyl-N-méthyl-aniline.
EXEMPLE 20. -
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-But 1-2 -di- 11-n-butt lsulfarn 1 -N N-lauro l-. rov lanil3... ne. - En remplacant la m-chloroaniline employée .dans
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l'exemple 1 par une c;uanti.tWquimalécu7.aire de m-butyl-Npropyixniline et en suivant sensiblement le Plocie opératoire décrit pour la chlorosnlfonation du dérivé d'an3.line y décrit, on a obtenu du chlorure de 5-butyl-N-propylaniiine- 2,,..disulfonyle. 5 gr du chlorure de disulfonyle ainsi bzz ohtenus ont été dissous dans du chlorure de 1<?uranyle (10 ml) et la -solution O;IjC;nl.1t;) a été ohsur.r6n h:4iËaTc:uvs bain de
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vapeur. Le mélange réactionnel a été admis à revenir-
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l- la température ambiante et If oroduJi soli,1 e formo a été recueilli sur un filtre.
Acres cristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane, on a obtenu du chlorure de
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5-butyl rl,N-lauroylpropylantline-2I-disulfony7.e et le chlorure de disulfonyle a été ajouté par fractions à de la n-butylamine(50 ml), après quoi on a chauffé pendant 1 heure environ au bain de vapeur. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, le produit solide a été recueilli sur un filtre, lavé avec de l'eau et cristallisé dans un mélange d'alcool et d'eau, en sorte que l'on
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a obtenu de la 5-butyl-2.4-dï-(Ii-n-butylsulf-iriyl)-N-Nlauroylpropylaniline.
EXEr'ÍPLE 21. - 2a t,.-Di-(!'d . N-n-butyl3tnrlsulfam.,rl ..5¯mëth,ylanilinp. En remplaçant la m-chloronniline employée dans l'exemple 1 par une quantité éuill101éculaire de m-toluidine et en suivant sensiblement le mode opératoire décrit pour la chlorosulfonation du dérivé d'àniliaa y décrit, on a obtenu du chlorure de 5-méthylàniline-?,@-disuliony].e. Cinq grar2ces du chlorure de disulfonyle ainsi obtenu ont ensuite été a joutés pc;r fractions à de la n-butyléthjrleniine et le mélenge a été chauffé pendant 1 heure environ au bain de vapeur. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit a été recueilli sur un filtre et lavé Avec de
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l'eau, en sorte que l'on a obtenu de la 2,1.-di-(N,N-nbutyléthylsulfamylj-5-m4thylniline.
EKEi PL 22.- -Pro ox -..'. -di-. -xror holin lsulfonrl -rT-but l:nil3.ne.En remplaçant la rn-chloroaniline employée dans l'exemple 1 par une a,ur.nt 3 i: é éciu3.!nol' cul i re de m-prop :":YN-but%3.éiniliné et on suivant sensiblement 1&! mode opératoire y décrit pour l.a chlorosulfonation du dérivé d'aniline', on a obtenu du chlorure de 5-propo;y-tl-butjrlaniline-2,@- disulfonyle. Après séparation par filtration, 5 g du
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chlorure de disulfonyle ainsi obtenu ont été ajoutés par fractions à de la morpholine (50 ml) et le mélange a été chauffé pendant 1 heure environ au bain de vapeur.
Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit solide a été recueilli ur un filtre, lavé à l'eau et cristallisé dans un mélange d'alcool et d'eau, on sorte
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qu'on a obtenu de la 5-propoxy-2,4-di-(4-rnorpholinylsulfo- nyl)-N-butylaniline.
EXEMPLE 23.-
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2 ,%-Di-(N ,t'-dinéthylsulfamvl) -5-Propoxv-N-cinnamoYlaniline,
En remplaçant la m-chloroaniline employée dans l'exemple 1 par une Quantité éuimoléculaire de m-propoxyaniline et en suivant sensiblement le mode opératoire y dé crit pour la chlorosulfonation du dérivé d'aniline , on obtient du chlorure de 5-propoxyaniline-2,4-disulfony- le. Cinq grammes du chlorure de disulfonyle ainsi obtenu ont été dissous dans du chlorure de cinnamoyle (10 ml) et la solution a été chauffée brièvement au bain de vapeur. Le mélange réactionnel a ensuite été admis à se refroidir jusqu'à température ambiante et le produit solide ainsi formé a été recueilli sur un filtre.
Après cristallin sation dans un mélange de benzène et d'hexane, bn a obtenu
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du chlorure de 5-propoxy-Pd-cinnamoylaniline-2I-dis.tl.fo- nyle. Après séparation par filtration, ce chlorure a été ajouté par fractions à de la diméthylamine aqueuse à 25% (50 ml) et chauffé pendant 1 heure environ au bain de va- peur. Après refroidissement jusqu'à température ambiante,
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le produit solide à 4,t6'recu(-111.i sur un filtre et lavé evec de l'eau, en sorte que l'on a obtenu de la 21-di-(N, N -diméthylsul f8myl) -5-propoxy-N -cinnfJmoyl'>Q\llne.
EXEMPLE 25...
Sel sodique de -chloro- -disulfam lan9.linca.De la 5-e hloro-2,4-dïsulfamylaniline obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1, est dissoute dans de l'hydroxyde de' sodium alcoolique (2équivalents) et le so.-
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vant est ensuite évaporé sous vide, en sorte qu'on obtient
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le sel de sodium de 5-c:hloro-N.-disulfamylaniline.
EXE1PY:1 .g5..::...
Tablettes comprimpea contenant 0.5 d'ingrédient actif.-
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<tb>
<tb> , <SEP> Ingrédients <SEP> Quantité
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> grammes
<tb> 5-Chloro-2,4-disulfamylaniline <SEP> 500,0
<tb>
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Ftte dtrgiidon 12-1/2, 100 cc 1¯2,5
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<tb>
<tb> Total <SEP> 512,5
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> U.S.P. <SEP> 25,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,5
<tb> Total <SEP> 543,0
<tb>
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La 5-chloro-2,1-disulfamylaniline est granulée avec la pâte d'amidon et la masse granulée encore humide est passée à travers un tamis n 14, séchée à 45 C pendant 20 heures et ensuite passée à trois reprises à travers un tamis n 14. L'amidon est ensuite passé à travers une toile filtrante n 90 et ajouté au produit granulé, après quoi tous les ingrédients sont mélangés intimement.
Le stéarate de magnésium est alors passé à travers une toile n 90 et ajouté au mélange. Après malaxage, la masse granu- lée est comprimée en tablettes en utilisant un poinçon plat de 14/32" biseauté et ayant une épaisseur de 0,205 ¯ 0,005". On obtient ainsi 1. 000 tablettes pesant chacune 0,543 g et ayant une dureté de 6 kg mesurée par l'appareil de mesure de la dureté de tablettes de la Monsanto Chemical Company, et un temps de désintégration de 5 minutes mesuré à l'aide de l'appareil de désintégration de tablettes de la Pharmacopée américaine (15e Edition, page 937).