BRPI0414382B1 - Processo para preparação de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE 4-(4-AMINOFENIL)-3-MORFOLINONA". A presente invenção refere-se a um processo para preparação de 4- (4-aminofenil)-3-morfolinona pela reação de 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona com hidrogênio em presença de um catalisador de hidrogenação, caracteri- zado pelo fato de que a reação ocorre em um álcool alifático. 4-(4-aminofentl)-3-morfolinona é um pré-produto central na sín- tese de 5-cloro-A/-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfoIiniI)-feniI]-1,3-oxazolidin- 5- il}-metil)-2-tíofen-carboxamida, um inibidor do fator de coagulação Xa, que pode ser empregado para profilaxia e/ou tratamento de diferentes doenças tromboembólicas (veja WO-A 01/47919, cuja divulgação é incorporada aqui como referência). A síntese de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofen-carboxamida (IV) ocorre de acordo com a WO-A 01/47919 partindo-se de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I), 2-[(2S)-2-oxi- ranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (II) e cloreto de 5-clorotiofeno-2-carbo- nila (lll): Na patente WO-A 02/48099, 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona é igualmente descrita como pré-etapa para a síntese de substâncias ativas, mas no entanto não encontra-se ali qualquer referência à preparação deste composto.
Em contrapartida, na WO-A 01/47919 também é descrito um mé- todo de preparação para 4-(4-aminofenil}-3-morfolinona (I). Aqui morfolin-3- ona (V) é primeiramente desprotonizada com hidreto de sódio e a seguir re- agido com 4-fluornitrobenzeno (VI) para 4-(4-nitrofenil)3-morfolinona (VII).
Pela hidrogenação catalítica de (VII) com hidrogênio em paládio sobre car- vão ativo em tetrahidrofurano como solvente é obtido 4-(4-aminofenil)-3- morfolinona (I): Sobretudo o rendimento deste processo é insuficiente com 17,6% da teoria na primeira e 37,6% da teoria na segunda etapa. Na segunda etapa da hidrogenação do grupo nitro de (VII), este reduzido rendimento é segu- ramente baseado também nas drásticas condições reacionais, a saber, oito horas de tempo reacional a 70SC e uma pressão de hidrogênio de 50 bar. A
elevada pressão requer, além disso, grandes dispêndios de aparelhagem. O produto resultante precisa, além disso, ser ainda purificado por cristalização.
Estas desvantagens dificultam particularmente a reação em grande escala.
Daqui resulta a tarefa da presente invenção de prover um pro- cesso simplificado para preparação de 4-(4-amÍnofenil)-3-morfolinona (I) que seja particularmente apropriado para a preparação de maiores quantidades.
Surpreendentemente verificou-se agora que a reação de 4-(4-nitro- feni!)-3-morfolinona (VII) com hidrogênio, em presença de um catalisador de hidrogenação, de preferência paládio em carvão ativo (a 5%), em álcoois alifáticos, pode ser efetuada de preferência em álcoois com 1 até 4 átomos de carbono como metanol, etanol ou n-butanol. De modo particularmente preferido a reação ocorre em etanol em solução ou em suspensão. Pelo em- prego de etanol como solvente a temperaturas entre 40 e 120°C, de prefe- rência 75 até 85°C, e uma pressão de hidrogênio de 2 até 10 bar, de prefe- rência, 4,5 até 5,5 bar, o tempo reacional pode ser nitidamente reduzido. Via de regra, a reação já está terminada após cerca de uma hora. Estas suaves condições reacionais fazem com que o produto (I) seja obtido com excelente rendimento e com elevada pureza.
No caso de etanol como solvente, a mistura reacional é mistura- da para processamento somente com água e etanol e o catalisador é sepa- rado por filtração a 40°C antes da solução do produto. Pela concentração do filtrado no vácuo é isolado 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I). No uso de ou- tros solventes, as condições de processamento são correspondentemente ajustadas.
Em uma forma de execução preferida, o filtrado contendo o pro- duto é diretamente reagido a seguir, sem que 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I) em substância seja isolado. 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona (VII) é preparada no âmbito da pre- sente invenção, diferente de como descrito em WO-A 01/47919, por nitração de 4-fenil-3-morfolinona (VIII).
Com isto, 4-fenil-3-morfolÍnona (VIII) a 5 até 15°C de temperatu- ra interna é adicionada, em porções, a 7 até 8 equivalentes de ácido sulfúri- co concentrado e a seguir agitado por cerca de 30 minutos a 25°C. A seguir, a mistura reacional é misturada a -10 até 0°C com 0,9 até 1,2 equivalentes de ácido nítrico a 65%. Com isto, tal como freqüentemente com nitrações, além do para-isômero desejado são formados também os orto- e meta-isô- meros indesejados. Para processamento, são adicionados à mistura reacio- nal, a 5 até 15°C, água e solução aquosa de amoníaco a 25%, até que seja alcançado um valor pH de 7 até 7,5.
Surpreendentemente, verificou-se agora que o para-isômero de- sejado (VII) se dissolve seletivamente na fase orgânica após adição de ace- tona e aquecimento da mistura reacional até 40°C e pode, deste modo, ser separado de modo fácil e vantajoso por extração.
Na concentração da fase orgânica o produto (VII) cristaliza a partir da mistura de acetona/ água e pode, assim, ser isolada.
Para a preparação de 4-fenil-3-morfolinona (VIII) são descritas diferentes sínteses na literatura.
De acordo com a patente US 3.092.630 são reagidos 1,4-dioxa- no-2-ona e anilina em uma autoclave a 340°C, sendo que é obtida uma de- terminada quantidade de (VIII), sem maiores detalhes.
Em J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 109-110 é descrita a prepa- ração de (VIII) por oxidação catalisada de transferência de fase de 4-fenil- morfolina com permanganato de potássio. Como outro produto reacional re- sulta aqui dióxido de manganês facilmente inflamável. Além disso, o rendi- mento perfaz 45% da teoria e a reação só pode ser efetuada em grande es- cala com dificuldade. A reação de etiléster de ácido 2-cloroacético com 2-anilinoetanol é descrita em Bull. Soc. Chim. France 1956,1210-1212 bem como em Zhur- nal Organicheskoi Khimii 1970, 6, 1305 - 1308 [CA 73:66523], Sobretudo a desprotonização ocorre aqui com sódio em tolueno ou benzeno.
As condições reacionais drásticas ou condições reacionais técni- cas de manuseio, reagentes ou solventes descritos no estado da técnica, podem ser evitadas preparando-se 4-fenil-3-morfolinona (VIII) de acordo com a invenção por reação de cloreto de cloracetila com 2-anilinoetanol.
Este processo é bem empregável particularmente também em escala industrial. Aqui, 2-anilinoetanol é colocado em solução aquosa alcoó- lica, de preferência etanólica. 2,5 até 3,5 equivalentes de cloreto de clorace- tila e 4 até 8, de preferência 5 até 7 equivalentes de base são simultanea- mente adicionados. Como base são empregadas soluções aquosas de hi- dróxido alcalino ou alcalíno-terroso, de preferência, soluções de hidróxido de sódio ou de hidróxido de potássio, particularmente solução de hidróxido de sódio aquosa. A adição ocorre a uma temperatura interna da solução reacio- nal de 30 até 50°C, de preferência de 35 até 45°C. Além disso a velocidade de adição é ajustada de tal modo que o valor pH da solução reacional situe- se entre 10 e 13,5, de preferência entre 12 e 12,5.
Após resfriamento da solução reacional até 0 a 10°C o produto (VIII) cristaliza e pode ser obtido por filtração e lavagem com água fria com bom rendimento e elevada pureza.
Outro objeto da presente invenção é 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona preparada de acordo com a invenção.
Outro objeto da presente invenção é o uso de 4-(4-aminofenil)-3- morfolinona preparada de acordo com a invenção para preparação de 5-cloro -N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno- carboxamida (IV). A invenção é, a seguir, melhor elucidada por um exemplo de e- xecução preferido ao qual, no entanto, ele não está limitado. Desde que não seja mencionado de modo diferente, todas as indicações em quantidade re- ferem-se, a seguir, a porcentos em peso. Síntese de 4-(4-aminofenilV3-morfolinona (I) 1a etapa: 4-feníl-3-morfolinona (VIII) Em uma caldeira com capacidade para 26 litros são dissolvidos, sob temperatura ambiente, 1,65 kg (12,0 moles) de 2-anilinoetanol em 1,53 I de etanol e a seguir misturados sob agitação com 4,58 I de água. A solução é aquecida até 38°C. A seguir são simultaneamente adicionados 4,07 kg (3,0 equivalentes) de cloreto de cloroacetila e 6,60 kg de solução de silicato de sódio a 45% (6,2 equivalentes) no decorrer de 60 até 80 minutos a uma temperatura interna de 38 até 43°C, de modo que o valor pH seja mantido entre 12 e 12,5. É agitado durante 10 minutos a um valor pH de 12 até 12,5, a seguir, é resfriado até 2°C e agitado por 30 minutos a esta temperatura. O produto precipitado é separado por filtração e lavado duas vezes com 3,3 kg cada de água dessalinizada a 2°C. O produto úmido é secado a 50°C no vácuo até constância de massa.
Rendimento: 1700 g (80% da teoria) de um sólido branco.
Ponto de fusão: 114°C. 2a etapa: 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona (VII) Em uma caldeira com capacidade para 2 litros, 177 g (1,0 mol) de 4-fenil-3-morfolinona (VIII) a 10°C de temperatura interna são introduzi- dos em quatro porções em 728 g (7,4 equivalentes) de ácido sulfúrico con- centrado. A seguir, é aquecido até 25°C e agitado durante 30 minutos a esta temperatura. A solução é resfriada até -5°C e misturada no decorrer de uma hora com 101,8 g (1,05 equivalentes) de ácido nítrico a 65%. É agitado du- rante uma hora a -5°C. A esta solução são adicionados a 10°C 1300 ml de água dessalinizada. A seguir, um valor pH de 7,4 é igualmente ajustado a 10°C com solução aquosa de amoníaco a 25%. A suspensão é misturada com 2000 g de acetona e aquecida até 40°C. Com isto o produto dissolve, de modo que as fases podem ser separadas. Da fase orgânica são separa- dos por destilação, sob pressão normal, 1500 g de mistura água/ acetona, sendo que o produto precipita. A suspensão é resfriada até 10°C, agitada durante 30 minutos e o produto é isolado. O produto úmido é lavado com 320 g de acetona fria e secado no vácuo a 5Q°C.
Rendimento: 157 g (70% da teoria) de um sólido branco.
Ponto de fusão: 152°C. 3a etapa: 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (I) 60 g (0,27 mol) de 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona (VII) são suspensos em 480 g de etanol, misturados com 3 g de paládio em carvão ativo (a 5%) e manti- dos a 80°C durante uma hora com 5 bar de hidrogênio. Após o termino da hidrogenação a suspensão é misturada com 80 g de etanol e 270 g de água, aquecido até 40°C e o catalisador é separado por filtração. A solução é con- centrada no vácuo e o sólido remanescente é secado no vácuo a 50°C até constância de peso.
Rendimento: 48,4 g (93% da teoria) de um sólido branco até levemente avermelhado.
Ponto de fusão; 171°C.
Claims (9)
1. Processo para preparação de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona, caracterizado pelo fato de que compreende reagir 4-(4-nitrofenil)-3- morfolinona com hidrogênio, na presença de um catalisador de paládio em carbono ativado (a 5%), sendo que a reação ocorre em etanol em uma tem- peratura entre 40 e 120 °C e a uma pressão de hidrogênio de 2 a 10 bar.
2. Processo para preparação de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o filtrado contendo 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona é diretamente reagido posterior- mente sem isolar substancialmente a 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona.
3. Processo para preparação de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a 4-(4- nitrofenil)-3-morfolinona é preparada por nitração de 4-fenil-3-morfolinona.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o processamento da 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona preparada por nitração ocorre por extração com acetona.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a 4-(4-nitrofenil)-3-morfolinona é isolada por cristalização a partir de uma mistura de acetona/ água após a extração.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que a 4-fenil-3-morfolinona é preparada por reação de 2-anilinoetanol com cloreto de cloroacetila.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o cloreto de cloroacetila e base são simultaneamente adiciona- dos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a base é solução de silicato de sódio aquosa.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a adição de cloreto de cloroacetila e solução de silicato de sódio ocorrem a uma temperatura interna de 35 até 45Ό e sob manutenção de um valor pH da solução reacional entre 12 e 12,5.
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|---|---|---|---|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: BAYER SHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT (DE) Free format text: TRANFERIDO POR FUSAO DE: BAYER HEALTHCARE AG |
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/09/2004, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B25D | Requested change of name of applicant approved | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved |