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L'invention concerne un procédé de fabrication de prépara- tions actives susceptibles d'être conditionnées sous toute forme voulue et 'principalement un procédé pour l'enrobage des produits utilisés dans la préparation .
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Le but principal de l'invention consiste à enrober des produits mis sous une forme déterminée, granules par exemple, d'une ou plusieurs couches de mêmenature ou de nature différente. Ces couches possèdent une constitution et des dimensions déterminées à l'avance; elles confèrent à l'ensemble à la fois une grande élasticité et une grande plasticité ; sont susceptibles de faire varier les modalités d'action des produits considérés.
Les propriétés de ces couches ne doivent pas être modifiées au cours de traitements ul- térieurs , en particulier pendant les opérations de oompression,
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention on enrobe les produits, tout en gardant l'élasticité et la solidité voulues, de plusieurs couches élémentaires ou d'une couche d'épaisseur appropriée de manière à retarder l'action de la préparation, et à la déclencher après un délai détermine. Ce délai peut, par exemple, correspondre au temps de passage de la préparation dans l'estomac.
Un autre objet de l'invention consiste à appliquer des "ensembles" de couches composés chacun d'un grand nombre de pellicules élémentaires, de manière à assurer l'effet prévu, même au cas où quelques unes de celles-ci ne seraient pas homogènes ou présenteraient des imperfections dues aux moyens de fabrication employés. L'épaisseur totale de.chaque " ensemble" ,mesurée à partir de la pellicule inté- rieure, diminue progressivement d'un ensemble à l'autre. En même temps l'épaisseur de la pellicule intérieure de chaque série de pellicules croît proportionnellement à son rayon ou à la distance la séparant du centre du granule.
Un autre but de l'invention consiste, pour obtenir le résultat désiré, à appliquer sur des granules de forme sphérique un ensemble de pellicules élémentaires, l'épaisseur de chacune d'elles
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étant' comprise entre 0,5/1000 et 20/1000 du rayon du granule.
Dans le cas d'un granule de 1,25 mm de diamètre, l'épaisseur de chaque pelliculj peut atteindre une valeur de 0,63 @.
Un autre but de l'invention consiste à utiliser pour l'enrobage une substance de pH sensiblement neutre, de manière à réduire le plus possible l'influence des sucs digestifs sur la préparation, que celle-ci soit destinée à agir dans l'estomac , dans l'intestin ou dans les deux. Ainsi l'effet des sucs digestifs tend à devenir proportionné au nombre de pellicules;il est alors plus facile de prévoir le nombre de pellicules à appliquer que si on employait un enrobage à réaction acide ou alcaline.
En outre, et ceci constitue en même .temps un autre but de l'invention, lorsque les couches ont un pH sensiblement neutre, les défauts tels que irrégularité .d'épaisseur et même déchirures ou fissures ont moins d'influence sur l'effet désiré que lorsque les couches ont un pH acide ou alcalin. Celles-ci,. en effet, contrairement aux autres, une fois attaquées en un point, laissent pénétrer, suivant les cas, soit le liquide acide de l'estomac, soit le liquide alcalin de l'intestin, qui peut alors atteindre rapide- ment la partie active du granule et la libérer de façon prématurée.
Un autre but de l'invention consiste à séparer les pellicules élémentaires appartenant à un même ensemble, autrement dit à les isoler complètement les unes des autres.
Dans ce but, on utilise de préférence un procédé qui consiste à séparer les pellicules élémentaires d'enrobage par une couche mince constituée de particules très finement divisées ( telles
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que du talc), ces particules isolant parfaitement les pellicules même lorsque la pellicule qu'elles recourront n'est pas tout à fait 'sèche , En fait, los pellicules ne doivent pas être complète- ment sèches parceque, dans ce cas, le temps de fabrication serait augmenté sans nécessité et que, de plus, l'adhérence sur une sur- face parfaitement sèche sarait défectueuse. Cette adhérence est par contre satisfaisante sur une surface humide de solvant.
Par contre, l'application directe, c'est-à-dire sans isolant, d'une solution sur une pellicule inférieure encore humide conduirait, si celle-ci présentait quelques défauts, à l'obtention d'une pellicule adjacente présentant les défauts de la première, à peu près au même degré'* et aux mêmes endroits, ce qui pourrait compromettre le résultat recherché.
Suivant une autre particularité de l'invention, l'assise de poudre appliquée à une pellicule inférieure incomplètement sèche et, par conséquent,assez molle, va en rendre la surface légèrement rugueuse; ceci maintiendra assez distinctes les deux pellicules successives, et les feraalhérer effectivement l'une à l'autre tout en donnant à la seconde une structure assez indépendante de la première. De cette façon les fissures d'une pellicule, ne corres- pondront pas nécessairement à colles de l'autre;on réduit ainsi, ou on limite plutôt à une seule pellicule, la possibilité d'une infiltration des sucs qui peut se prdduire dans un granule à plu- sieurs pellicules d'enrobage.
Un autre but de l'invention consiste à appliquer des couches d'enrobage pour étaler ou retarder l'action du produit actif dans le cas de substances'non granulées et même de produits actifs en poudre ou en comprimés.
Un autre but de l'invention consiste à appliquer des couches étalant ou retardant l'action spécifique de substances autres que des médicaments , par exemple des produits biologiquement actifs ou mélangés à des substances comme des engrais, des herbicides, des insecticides , etc.
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L'ensemble de ces caractéristiques conformes à l'invention' et plus spécialement celles qui concernent les structures et les procédés d'enrobage, permet de faire varier dans de larges mesures l'activité de préparations telles que comprimés et capsules.
Les dessins annexés ci-contre feront mieux comprendre, sans en limiter la portée, les divers objets de l'invention.
La figure 1 représente le schéma en coupe d'un- granule actif sphérique conforme à un mode de réalisation de l'invention.
,La figure 2 représente le schéma en coupe d'une prépa- ration réalisée selon l'invention et contenant plusieurs granules actifs.
La figure 1 correspond aux caractéristiques d'un granule de forme sphérique analogue à celui que l'on obtient habituellement dans la turbine d'enrobage à partir de saccharose ou d'amidon. On peut imprégner ou revêtir ce granule d'un produit actif tel que la nitroglycérine.
Dans ce dernier cas, l'invention prévoit que le granule 1 est recouvert d'abord d'une couche médicamenteuse 2, contenant par exemple une substance active, comme un dérivé de la nitroglycérine, en quantité égale à 50 p. cent du poids de granule 1.
L'imprégnation 2 est effectuée en une fois ou mieux en plusieurs fois, en couches un peu moins nombreuses que les couches d'enrobage utilisées par la suite.
Dans le cas présenté, l'imprégnation médicamenteuse ou couche 2',est effectuée en douze stades successifs comprenant chacun une pellicule médicamenteuse de dimensions sensiblement analogues à celles des couches appliquées plus tard et destinées à prolonger ou à retarder l'action physiologique, avec cette différence que la couche médicamenteuse 2 qui en résulte, forme, tout au moins en partie, non seulement un enrobage, mais aussi une imprégnation du granule 1, dont la structure est ainsi hétérogène.
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De préférence, on emploie sensiblement le même enduit pour appliquer la substance médicamenteuse et les couches destinées à prolonger ou à retarder l'action physiologique. Ainsi, la pénétra- tion de l'enduit médicamenteux à l'intérieur du granule 1 cause une diminution plus ou moins importante de son épaisseur qui, pour cette raison et selon la structure intérieure du granule 1, peut être plus mince que les pellicules correspondantes qui prolongent ou retardent l'action physiologique.
Après l'imprégnation ou les imprégnations médicamenteuses, on applique sur le granule un grand nombre de pellicules extrêmement minces, destinées à prolonger, ou à retarder l'action physiologique; on les trouve indiquées schématiquement, à la fig. 1, en 3, 4, 5 et 6 sans que cela veuille dire que leur nombre doive se limiter à quatre.
Il convient que chacune de ces pellicules n'ait pas une épaisseur supérieure à quelques centièmedu rayon du granule et en général, chaque couche sphérique ne doit pas dépasser en épaisseur quelques centièmes de son propre rayon.
A la suite des expériences qui ont servi de base à l'invention, on a constaté également qu'un grand nombre d'assises, au moins dix de préférence, doit être appliqué si l'on veut que la couche composée qui en résulte prolonge l'action physiologique d'une manière définie ; vingt assises au moins sont nécessaires pour obtenir un retard déterminé de cette action en fonction du temps.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les granules ont un diamètre de l'ordre de 1,25 mm et l'épaisseur de chaque couche élémentaire appliquée est de l'ordre du millième du rayon, soit environ 0,63 #.
On a établi que chaque couche doit comporter environ 25 pellicules d'enrobage telles que les pellicules 3, 4, 5,6 de la fig. 1.
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Chaque ensemble de 25 pellicules dont les dimensions sont celles indiquées ci-dessus permet de prolonger pendant une heure environ l'effet d'une substance active qui constitue le granule ou qui imprègne ou enrobe celui-ci. Cette durée atteint deux heures lorsque l'ensemble est constitué de cinquante couches successives.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention l'application de deux cent cinquante couches d'épaisseur moyenne de 0,63 sur un granule de 1,25 mm de diamètre accroit celui-ci d'environ 30 % (le diamètre passe de 1,25 à 1,65 mm). La mise en oeuvre de dix lots de granules fabriqués selon le procédé, et comportant chacun un multiple allant de un à dix de vingt cinq pellicules, permet d'obtenir pendant un nombre d'heures déterminé une action sensiblement continue ; durée peut d'ailleurs dépasser dix heures, avec un degré de précision satisfaisant.
Les modes de réalisation qui vont suivre sont donnés à titre d'exemple et ne sauraient être limitatifs.
Selon un premier mode de réalisation, on prépare un compri- mé dont le principe actif est constitué par de la nitroglycérine.'Celle-ci ne devra pas être libérée d'un seul coup dans l'estomac ni dans l'intes- tin, ce qui provoquerait un choc, mais'au contraire devra être libérée progressivement, et à un taux relativement constant pendant dix heures environ.
Pour cela, on met en oeuvre par exemple 50 kg. de subs- tance granulée qui sont transformés dans une turbine et selon des procé- dés connus en granules sensiblement arrondis. Après tamisage, et éven- tuellement nouveau calibrage,'on prépare ainsi 100 kg. de granules de taille sensiblement égale et d'un diamètre voisin de 1,25 mm. Ces
100 kg. de granules seront soumis à un grand nombre d'opérations d'enrobage selon les procédés classiques, mais toutefois avec ces différences que la solution d'enrobage est moins concentrée que celles utilisées habituellement et que la vitesse de rotation de la turbine est sensiblement plus élevée;' ces deux particularités permettent l'obtention d'un enrobage constitué de couches très minces conférant au granule un haut degré de solidité et d'élasticité.
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Dans un exemple précis de cette opération les 100 kgs de granules sont recouverts d'un nombre assez réduit de pellicules mé- dicamenteuses, 12 par exemple, puis de une ou plusieurs couches comportant chacune 25 pellicules distinctes. Chacune est obtenue avec 0,5kg de solution d'enrobage, contenant une très forte pro- portion de solvant. C'est ainsi que dans un cas particulier on a utilisé une solution contenant 15% dune substance cellulosique,et 10% de cire d'abeille et d'huile de ricin dans l'alcool à 85'C.
La substance cellulosique est constituée par l'un au moins des produits suivants: méthylcellulose, éthylcellulose, acétophtalate de cellulose ou leurs dérivés. On a constaté que 1' éthylcellulose donne aux pellicules le plus d'élasticité et le moins de défauts et d'écarts de calibrage.
On peut d'autre part remplacer l'alcool par du chloro- forme ou tout autre solvant approprié sans sortir du cadre de 1' invention.
On a constaté également, que selon l'invention, le résul- tat obtenu est meilleur lorsque la solution d'enrobage est sensible- ment neutre, c'est-à-dire lorsque son pH est voisin de 7.
Il est à noter en outre, que pour obtenir des couches répondant aux caractéristiques voulues, le mélange doit être pré- paré immédiatement avant l'utilisation.
On effectue l'enrobage proprement dit dans une turbine de type habituel,par exemple,de 0,95m de diamètre dont la vitesse de rotation est de 50 à 60 tours par minute.et par suite presque le double de celle communément utilisée (38 tours minute).
Le temps d'enrobage pour une pellicule et le temps de rotation de la .turbine sont environ de 5 minutes lorsque l'on opère avec 0,50 kg de solution. On sèche ensuite pendant environ 10 minu- tes,soit le double du temps nécessaire à un enrobage, puis on ap- plique sur la pellicule encore molle, une couche de poudre de talc
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très finement pulvérisé dont l'épaisseur est du même ordre que celle de la pellicule élémentaire d'enrobage. Le séchage' est effectué de préférence dans un coulant d'air dont la température est légèrement supérieure à la. température ambiante,, soit 20 environ.
Conformément à l'invention, on applique sur la couche ou les couches d'imprégnation des granules la première pellicule, dite- retardatrice ou d'étalement, en utilisant 0,50 kg d'une solution de composition mentionnée ci-dessus et immédiatement après séchage par- tiel de cette'pellicule et application de talc, on applique la deuxiè- me pellicule en utilisant le même poids de solution d''enrobage; après-; le séchage partiel de la @eme couche on applique à nouveau du talc et on continue ainsi de suite les mêmes opérations en utilisant chaque fois 0,50 kg de solution de manière à appliquer 25 pellicules d'en-- robnge élémentaires sur les granules.
Selon ce procédé, on accroît le poids de la totalité des granules de 100,85 kg à 102,410 kg lorsqu'on applique 25 pellicules élémentaires.
La première série d'opérations étant réalisée on retire et on met de côté 10% des granules soit 10,24 kg qui possèdent alors un effet retard de une heure. On soumet ensuite les granules restants à un deuxième cycle de 25 opérations successives d'enrobage nécessitant chacune à nouveau 0,50 kg de solution de dérivés cellulosiques. On ob- tient ainsi les couches 12, 13, 14, des granules et les couches de talc intermédiaires 15,. 16, etc.. comme indiqué sur la figure 1.
Puis on réalise, après avoir retiré et, mis de côté 1/9 du poids des granules-du 2ème cycle, un 3ème cycle de. ?¯5 opérations d'en- robage successives sur le reste, en utilisant à chaque fois la solution contenant les composés cellulosiques.
Par la mise en oeuvre de la 3ème série d'enrobages succes- sifs, on obtient des granules possédant un effet retard de 3 heures.
En pratiquant les opérations nécessaires, et en utilisant le même pro-
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cédé pour chacune des séries, on obtient finalement 10 lots de gra- nules possédant 10 temps de persistance différents compris inclusive- ment entre 1 et 10 heures, chacun de ces temps étant déterminé par la valeur du multiple de 25 correspondant au nombre de couches constituant le lot, ce multiple étant caractéristique de chacun dieux.
En associant un ou, de préférence, plusieurs granules de chaque lot, soit vingt granules dans l'exemple ci-dessus, et en les incorporant à un comprimé ou à une capsule, cette forme aura une ac- tion physiologique prolongée ou retardée qui s'étendra uniformément sur une période de 10 heures.
La file. 2 représenta en coupe un fragment d'un comprimé de ce genre. On y voit le granule 17 qui porte en 18 une imprégnation de 12 pellicules et en 19 une couche de 250 pellicules qui a pour ef- fet de retarder l'action physiologique. De même, en 20 et 21, les gra- nules comportent, en plus de l'imprégnation de 12 pellicules médicamen- teuses représentées en 22, une couche 23 de 25 pellicules destinées à retarder l'action physiologique; le granule 24 porte, en plus de l'impré- gnation médicamenteuse représentée-en 25,une couche 26 composée de 50 pellicules retardant l'action physiologique; enfin,les granules 27 et 28 contiennent, outre la couche médicamenteuse 29, une couche 30 compo- sée de 100 pellicules retardant l'action physiologique.
Il est évident que conformément à l'invention on peut asso- cier dans un comprimé le nombre voulu de granules enrobés d'un nombre voulu de couches, ainsi qu'une certaine quantité de substances médica- lement inactives et servant au remplissage excipient, qu'on choisira de préférence de forme irrégulière comme le montre en 31 et 32 la fig. 2 en plus des granules médicalement ctifs en 17,20, 21,27 et 28, et qui aura pour effet de protéger ceux-ci de la rupture et d'autres in- cidents pouvant modifier l'action physiologique.
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Un autre exemple d'application de l'invention comprend seulement quatre stades correspondant à quatre lots distincts : désire obtenir un effet de retard, c'est-à-dire un effet suivant le- quel aucune action p ysiologique ne se produit durant un temps prévu, par exemple durant le passage du comprimé dans l'estomac, et réaliser plus tard une action physiologique prolongée.
Selon ce mode de réalisation et conformément à l'invention, dans la première série d'opérations on applique sur 100 kg de granu- les ou de particules pulvérulentes de 'importe quelle forme (non né- cessairment sphérique), mais dont les diamètres moyens sont, de pré- férence, les diamètres moyens mentionnés ci-dessus, 50 pellicules élé- mentaires. On utilise à chaque opération 0,50 kg de solution et on pulvérise chaque fois entre deux pellicules successives une couche intermédiaire de produit inactif, en mettant en oeuvre des procédés similaires à ceux déjà mentionnés, dans les exemples-précédents.
Selon ces procédés, on obtient 50 premières pellicules conférant un délai d'activité d'environ 2 heures, c'est-à-dire un temps suffisant pour permettre à la préparation (comprimé ou capsule) de passer du milieu acide de l'estomac au milieu @lcalin de l'intes- tin, à condition toutefois que conformément à l'invention, les pelli- cules d'enrobage possèdent un pH sensiblement neutre.
Après voir obtenu ce premier lot et en avoir mis de côté le quart, on effectue sur le reste, une deuxième série de 50 opérations d'enrobage, en utilisant à chaque application une quantité de solution proportionnelle au poids mis en oeuvre et en procédant selon le mode décrit pour la première série. On procède ensuite selon la même technique à une troisième- et une quatrième séries d'opéra- tions, après avoir retiré respectivement le tiers, puis la moitié des granules déjà traités.
On obtient ainsi 4 lots de granules dont le mélange sous
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forme de comprimés ou de capsules, traversera l'estomac sans aucune li- bération du principe actif, celle-ci se poursuivant pendant 8 heures, de façon régulière, dans le tractus intestinal.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, on peut pour accentuer la première période de retard de l'action phy- siologique, mettre en oeuvre pour constituer les différents lots, -des séries d'enrobage qu'on réalise non successivement, mais simulta- nément.
L'exemple ci-dessous fera mieux comprendre un tel mode de réalisation.
Dans une première série d'opérations, on introduit dans la turbine un poids convenable, soit 22 kg par exemple, de granules ou de particules de la taille mentionnée plus haut. On les recouvre de 50 pellicules successives, de l'épaisseur déjà indiquée et en uti- lisant la solution décrite dans l'un des exemples précédents. A un deuxième stade de l'enrobage, on ajoute dans la turbine un nouveau lot de 22 kg de granules et procède à l'application de 50 autres pel- licules, en utilisant les formules et les quantités prévues dans 1' invention.
On ajoute ensuite un troisième lot et on recouvre encore une fois l'ensemble des granules de 50 nouvelles pellicules dans les conditions décrites ci-dessus.
Enfin au 4ème stade, on ajoute un nouveau lot de 22 kg de granules et recouvre une dernière fois l'ensemble de 50 pellicules d'enrobage. Aprs ces quatre stades on a ainsi un mélange d'environ 89 kg de granules ou de particules contenant à parts égales des subs- tances dont l'action est retardée respectivement de 2, 4, 6 et 8 heures.
Ce mode de réalisation présente l'avantage de pouvoir faire varier à volonté le nombre de pellicules appliquées dans la dernière opé ration sur.l'ensemble de quatre lots de granules. L'épaisseur de la
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couche ainsi obtenue correspondra ou 'temps plus ou moins long '.durant lequel on désire@retarder l'action physiologique. On peut ainsi la retarder pendant plusieurs heures au .moyen d"une couche 'relativement épaisse -tandis que les ..couches inférieures correspondent 'toujours à des retards de l'ordre de deux heures pour chacune.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, et à 'titre de 4ème exemple, on peut effectuer séparément les séries d'opé- rations d'enrobage.
Selon ce quatrième exemple, et conformément à l'invention on enrobe séparément 4 lots distincts de 22 kg de granules ou de par- ticules de.forme appropriée. On traite isolément chacun des lots ,on enrobe le premier lotde 50 pellicules, le 2ème de 100, le 3ème de 150 et le 4ème de 200, toutes ces pellicules étant appliquées en uti- lisant les procédés mentionnés ci-dessus. Une préparation fabriquée à partir d'un mélange contenant des nombres égaux de granules de parti- cules de ces quatre lots, n'a aucune action pendant deux heures et, par suite, passe dans l'estomac sans libération du produit actif.
Elle agit seulement dans le tractus intestinal de manière progres- sive, pendant 8 heures, chaque lot de granules agissant pendant deux .heures.
, Les exemples indiqués ci-dessus ne sont donnés qu'à titre explicatif, et, il va de soi qu'ils ne .sauraient en aucune manière, limiter la portée de l'invention.