BE549741A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> La présente Invention concerne la préparation de nouveaux esters d'un disaccharide, par exemple du cellobiose, du maltose ou, en particulier, du tréhalose avec au moins deux acides carboxyliques de poids moléculaire élevé, en particulier avec des acides carboxyliques ayant plus de 10 atomes de carbone, et leurs sels. Ces acides carboxyliques de poids moléculaire élevé sont, en premier lieu, des acides carboxyliques aliphatiques ou cycloaliphatiques supérieurs <Desc/Clms Page number 2> dont les chaînes carbonées peuvent être droites ou ramifiées et qui peuvent présenter d'autres substituants, comme des groupes hydroxyles ou oxo libres ou substituée par exemple les acides stéarique, béhénique, montanique, phleimycolique, mycolique, mycolanique, corynomycolique, ou ehaulmoogrique. Les deux groupements ester se trouvent particulièrement en position 2,2'- ou 6,6'- du disaccharide. Des groupes hydroxy des disaccharides peuvent aussi être remplacés par des groupes aminogènes, libres ou substitués. De préférence, lesdits esters contiennent des groupes hydroxyles libres ou se présentent sous la forme de leurs sels. Ces nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils influencent dans le sens favorable le développement et le cours de l'infection tuberculeuse. On peut les utiliser comme remède dans les maladies humaines et animales occasionnées par le Mycobac- terium tuberculosis, ou comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. On obtient ces nouveaux composés en transformant des disaccharides en lesdits esters et en préparant, si on le désire, des sels de ceux-ci ou en transformant éventuelle- ment les sels obtenus en les composés libres. Ainsi, on peut faire réagir des halogénures d'acides carboxyliques de poids moléculaire élevé, en particulier des chlorures, ou des anhydrides de ces acides, sur des disaccharides ou sur leurs <Desc/Clms Page number 3> sels, comme les sels alcalins ou alcalino-terreux, de préfé- rence les sels de sodium ou de potassium. De plus, il est aussi possible d'obtenir ces nouveaux composés en faisant réagir des acides carboxyliques de poids moléculaircélevé ou leurs sels sur des esters réactifs des disaccharides, par exemple sur des esters d'acides sulfoniques, en particulier de l'acide toluène-sulfonique ou de l'acide méthane-sulfonique, ou sur des esters d'hydraoides halogénés. Les hydroxyles ne prenant pas part à la réaction peuvent être protégés par exemple par transformation en groupes méthylènedioxy, comme le groupe benzylièdne-dioxy, ou en groupes triarylméthoxy, corsas les groupas trityloxy, en groupes benzyloxy, carbobenzoxy ou acétoxy. Après l'estérification effectuée suivant l'invention, ces groupes se laissent 'Se nouveau scinder, par exemple par traitement avec des agents faiblement acides, comme l'acide chlorhydrique dilué dans le dioxanne, ou avec des agents basiques, comme l'hydroxylamine ou au moyen d'agents hydro- gênants . Pour la préparation des composés 6,6'-diacylés, une protection intermédiaire des groupes hydroxyles ne prenant pas part à la réaction n'est pas nécessaire. Les composés 2,2'-diacylés ne peuvent être obtenus par contre qu'on protégeant temporairement les groupes hydroxyles dans les positions 4 et 6. La réaction est effectuée, avantageusement, avec des matières de départ bien sèches, en présence de <Desc/Clms Page number 4> solvants et/ou d'agents de condensation, comme la pyridine. Lorsque les matières de départ utilisées pour le présent procédé ne sont pas décrites, elles peuvent être préparées par des méthodes en elles-mêmes connues. Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec un excipient pharmaceutique, organique ou inorganique approprié pour un plication enter ale, parentérale ou topique. Pour la formation de cet excipient, on envisage les substances ne réagissant pas avec les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, de la vaseline, de la cholestérine ou d'autres excipients connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de tablettes, de dragées, d'onguents, de crèmes, ou sous forme liquide à l'état de .solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires comme des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons, Elles peuvent encore renfermer d'autres substances actives en thérapeutique, par exemple des substances anti-bactériennes ou anti-virus. <Desc/Clms Page number 5> La présente intention concerne également, titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes a ceux définis ci-dessus. L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Les température sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1. Dans 30 cm3 de diméthylformamide, on dissout à chaud 1,8 g de dihydrate de tréhalose, puis on ajoute 30 cm3 de benzène et l'on évapore à sec dans le vide. On répète deux fois cette opération On dissout le résidu dans 40 cm3 de di- méthyl-formamide, mélange avec 20 cm3 de pyridine et porte la solution à 70 - 80 . On Meute ensuite en trois portions , au total 3,95 g de chlorure de l'acide béhénique, et laisse le mélange reposer pendant 18 heures, à 50 - 55 . On le refroidit ensuite, et le verse dans de l'eau glacée. On fait sécher le précipité dans un exsiccateur à vide, et le fait recristalliser dans de l'ester acétique. On obtient ainsi le 6,6'-dibéhénoyl- [alpha],[alpha]'-tréhalose de formule : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 fondant à 78 - 80 ;rendement 3,6 g (73% de la théorie). Pour l'analyse, on fait recristalliser encore une fois dans de l'alcool. Point de fusion - 71 - 73 , [[alpha]]D24 = + 60 ¯ 4 (dans le chloroforme c = 0,57). Exemple 2. On secoue pendant 24 heures à la température ambiante, 6,84 g de tréhalose finement pulvérisé, séché dans le vide poussé (2 heures, 0,01 m de Hg, 80 C), avec 4 g de chlorure de zinc fraîchement fondu et 24 car de benzaldéhyde fraîchement distillé. On ajoute alors 20 car d'eau glacée et 20 car d'éther de pétrole,, et l'on essore le précipité. On obtient ainsi 7,7 g de 4,6,4',6'-dibenzylidène-[alpha],[alpha]'- tréhalose brut, fondant à 125 - 135 .Pour l'analyse, on fait recristalliser trois fois dans l'ester acétiques @ de fusion =- 195 - 198 , [[alpha]]D23 + 88 ¯ 4 (alcool, c = 0,&9). On dissout 0,52 g de dibenzylidène-tréhalose dans 5 cm3 de pyridine absolue et mélange avec 0,66 g de chlorure de stéaroyle dans 5 cm3 de benzène. Au bout de 24 heures de repos à la température ambiante, on ajoute 20 cm3 d'eau glacée et l'on essore le précipité. On le sèche dans l'exsiccateur à vide. La séparation par chromatographie donne <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 0,3 due 2,2i¯âl$ê&#o$l¯µs6/%\&*"êbnï%liûhn*asa,*"t$tè'' halose* Point de fusion 186 - 188 . pouv l'êiiâlfse, on le rgerlatalllse deux fois dans lealcool. Point do fusion 88 -" 1909. On dissout Del g âe g±,gs-âî8téai"ate le dans 1 fi,ro3 tae los&Tme mélange avec 0,2 car d8aoi<3 ehlc'yyÊq'3 siitiB ê9 a 0t fait iboalllir à 2 minutes* On ajoe sloir-s f> osa* c32oan glasëo sehe la précipité dans l'ôssiosaftej1 à e où fait ....35'alAscx" dans l'alcool. On obtient 8iSZ o;)BO de Ss2'5 iis'ôéa?.-./î- a,a'-tréhalose de formule EMI7.2 EMI7.3 Point de fusion 160 - l80Q Ap3?s e. autres cit111- tiens, il fond "à 175 - 185o [a]D + 80 - 8 (ppridlne s - 0,5)' .s''n.? o On Mélange 0,52 g de 1bny11de-téhaloe daaa 5 cm de pyrid1ne absolue aP.r 018 g de 81..#. do lOc1de tJâii3.é,9', dans 5 osa de tÂ'&'#3y'", au bout de Ë4 fo@#?B de repos, on ajoute 20 <s!M ea glacé et aaf103'G 1@ précipité. On sèche celui "ci dans la@1@cQteur à vide et on 3. absorbe sur de 18aumine. Après élut101 la fraction cMes'oforsalqua donne 0,340 9 de 2,2'-d3amD4' c6.y3$e- <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 a,a -tréhalose, fondant à 168 - 17 0 Pour l'analyse, on fait racristalliser trois fois dans It4r i80popvl1Que. Point de fusion 179 - 182 . EMI8.2 Dans 1 cnr de dioxanne, on dissout à chaud 0,1 g de 2,2'-dibéhénate de'd1benzy11d0ns-tréhalose. On ajoute 0,2 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 6,5 n, fait bouilli? 1 à 2 minutes, refroidit et ajoute 4 cm3 d'eau glacée. Après EMI8.3 séchage dans l'exalecateur à 1d*, on fait recristalliser le précipité dans l'alcool. On obtient ainsi 1,080 g de 2.,2t-dlbéhénoyl- ,al-trêhalot.e fondant à 115 - 125 . Après deux autres rec1Gta1118&tlon8 dans l'alcool, point de fusion - 125 - 127 , [a]6 - 4- 7' t 6 (pyridine, e - 0,42). ,Exemple¯ 4. Comme décrit dans l'exemple 1, on sèche bien 0,36 g EMI8.4 de tréhalose, puis on dissout dans 5 car de diméth1l1toX'ma.m1de absolu et 5 em3 de pyridine eahydyet On ajoute alors goutte à goutte, lentement, à environ 70 - 80 , le6 g de chlorure de 2-elcosyl-3-aedtoxy-têtracosanoyie dans 5 car de benzène absolu. On laisse reposer ce mélange 24 heures à 50 - 55 , évapore dans le vide et traite le résidu par chromatographie. EMI8.5 On obtient ainsi le 6.,68-di-(2"-elcosyl-311-acétoxy-tétra- cosanoyl)-tr6halose de formule : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 Il fond à 53 - 55 CJg ro *±* Òo (dans le eîiloroforât; Bans 3.@ sets scsi . 0*' oiet1; aussi, le 6t,6\S"%rl" (2''-@iel-3-aeét'-'s.so@snoyl)' Ë.als q obtient lor@ lie la ;p!ï.fîo1sAa '3m:'"'py'" jàlîirie 6.!'; H'it, ##/$#±& et HAj, apR4.' -j','."1 f"!ftt1!'t,"l Of.':! r{.O'{1'!::f gs'M;? due mêtkwnal, fond 5o # t 3 ¯ * 3 /?"''''>t'1'J '1\ 0? (ib1;:'.,!;,t 31fJ:)1 A@S (jJ0t;: Bîes 'a'StâF ],M,1?,nd Maintint lo isiélang réfiistiasasi à 5 Gssa,la@µ a 1 tesap'iratwy a.Nbla.n'&e lieis de 4 hoNss h 50 lU 55 On chauffe 90 heures 125 , 0'-6? û 66 ? dan2 0±-? de 'Sis!éh'lfoFB!i<3@ avec 0756 g do sel de potassium au 2 @io@yl-3-ds'oxy-' et une goîi'ët à8eu. On 2*frlâife alos's la 501ut19n, ajouta 10 en d8a8id SKlfurlse afaei# normaal et extrait à l'éther. -14,as kta1t8 éth3?s<, îavés t Bêches sur du sulfate de sodîtssa s'oat évaporés dans le vide. On obtient ainsi 0968 g d'un fî,mbl!!tla'.nc qui, appas tzéprat1on chromât graphique sur du gel de si liée Davloonp av*o ee l'éther de pêty.'-';.let fonn1t 0759 g de 66<3"(3"-eiMsyl- <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 -hyroxy-tëtx'acosanoyl ) -hexaaetyl-'tyT.loo # ap'x'&j purification au moyen d'éthi-,r et de méthanol, fond à 55 [o;]D= <} 67 . La désacétylatlon du produit obtenu, d'après les méthodes usuelles, donne du 6 6 t-di-(2w-alca3i'l-3w-hy<3:e>G:sy- tétrseo8aïioyl)-tïiéhalosa fondant à 124 - 12s0j[a]D 8 40 EMI10.2 (dans le chloroforme 5* EMI10.3 On chauffe 6X heures à 115 - 125 24 heur-.5 a 130-1:;5 0,19 g de 6ï6l-ditO31 h&5:aaeétyi¯t2 éîîaloe(â, <2ani3 7 em3 de dlmëthyltorinamide, avec 0,625 g du sol de potassium de l'aide },x-d1hYdroxymyolan1qUe (Cq7H17 Ojï>K}. avoir isolé le produit réactionnel du Solange, comm0 décrit a. l'exemple 5, on obtient 0,642 g d'une substaaes u1, apris séparation chromatographiquo 8ur 12 g de gel de silice Baisonj et élution avec de l'être? de pétrole, j, fournit 0,52 g de 6t6,- <Si'-(3"<x-e!ihydyoxy-a'eolanoyl)-h&xaacëtyl'-tyéha3.oss. Point da fusion 400 J [a]D D 114 . Za désacdtylatlon du produit ci-dessus, de manière usuelle, donne du 6,,6 n -d1-tS" "xu..dihydroxy-mycolenoyl)- tréhalose (C186H366û17 t 10 CHr,). Point de fusion 42 , C 3D * 3CO (dans le chlorofoinrte). ¯'OlG 7. A o,43} g de tréhalogo anhydre dans 30 em3 de pyridine sèche" on ajoute 5,3 g de chlorure de l'acide x-mé- <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 -nique n'!\1;ft n )" élh;l2<lms dans 5 m51:3 de pyridine, et laisss le Riélang s"epo:." semaines environ 20 On éJ:::,:.'t{f# alors la P;P:':iCUli!0 c1ana le vide at adsorbe le résidu obtenu (3,26 g) sur 90 g do Cal de uilîao Davle;on. On élue Ilooter de tJréh..lo& Q\'0C (3uk fois 250 mn.1 d'éther de pétiole, le Cb'Of(;;J.tOg!].phi@ tb ,\otmea.u suy 79 g û"&q6<b silicâque 211ineks?oât a qa@l -'. été a,j#ifeés 36 g de Gllt<3, '$In élu,9.tl!; avec dom fsp&âtîosG e efeatasi 200 cm} des solvants sui :.3 ;ttte!é' de pdtrole P- fî'?&e2.cn .,2,SHg@ tey pëtrole-beyjEe (1:1) f2"a.<3Me beasono f-efeios?, rfiélsags benzèlne-ét)1Jlez> (Isl) fs'aeticns ëthcs' 4 aetions. A partes? e fractions on obtlonfe, après évaporât ion et purification au moyen d'éther @t as méth&nol, le 606te2 ( '? ) -tri- t; gl-cétoxy -tU! -mé'i;h02l:;i ""i'lii)@olQl1oyl .. tréh,lo!i3e l' SOU5 .'oyfsa d5 a@ poudre b3,aneh@p fondant à 37 - 380 Ha] D , cg. e4o (dam le chlol'oforn 1 Jj C 1,9 74) . .Par va:pON11on des f'g>ct1ons dans cri obtient le 6,6 ' " -d- (5K"=ct;o25r¯ïîl" fflétlî02î|1-'mycolno5rl) tî?ételose, qui, après purification au moyen d'éther et de méthanol, fond il 35 - 37 ![<x] 25 (dans le chloroforme, JI C ':11 2 ,31) . le chlorure de l'aolde myool&nique utilisé comme si,ibstance de départ pout gtro obtenu de la Manière suivante On laisse reposer pendant une nuit, à 25 - 3 $ 5*5 g dOac1ae 3-hydroÀ"Yu':-mé'/:;hoxy-micolan1q12e ("Test Il}; 881'1176 4 15 en2) <Desc/Clms Page number 12> dans 17,5 cm3 de pyridine sèche à laquelle ont été ajoutés 6,3 cm3 d'anhydride acétique. On évapore la pyridine dans le vide, reprend le résidu par l'éther, lave la solution avec de l'eau, concentre à 10 cm3 et ajoute 20 cm3 de méthanol, l'acide 3-acétoxy-x-méthoxy-mycolanique précipitant. Point de fusion 37 . On dissout 3,3 g de cet acide dans 17,5 cm3 de benzène exempt d'eau, ajoute 2 cm3 de chlorure d'oxalyle et laisse reposer une heure à la température ambiante. Après évaporation à sec dans le vide, le résidu peut être utilisé directement. Exemple 8. A 1,78 g de 2-eicosyl-tétracos-2-ène-oïque, dans 16 cm3 de benzène, on ajoute 1,4 cm3 de chlorure d'oxalyle et 1 goutte de pyridine. On laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante, chauffe 3 heures à 70 puis évapore dans le vide, en ajoutant deux ou trois fois un peu de benzène. Le chlorure d'acide ainsi formé est repris dans 30 cm3 de pyridine et l'on ajoute 0,508 mg de tréhalose anhydre. On laisse reposer la solution pendant 2 semaines à 25 , extrait alors le produit réactionnel avec du chloro- forme et l'on obtient, après évaporation de la solution chlore- <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 formique dans le vide, 0,84 g d'unq substance qu'on pout faire rQèr1atGl11l!Hr dans de l t.cêt Y.'i,e d'éthyle. Par chromato- graphie sur de l'acide aillelquee on obtient 0,28 g de EMI13.2 qui EMI13.3 après r0cr1stal11cation dans de .acétate d'éthyle, fond à 97 - 1000. [a|p #* 550 (dano le chloroforma). On évapore à se là colutloii dans le vîde. Le résidu donne , appea ehroHï&togï'aghi our du gel de silice et de l'acide elllelque 0,05 s de 6ê.6s 2(?)-(2" -eicosy 1-té toaeos-S18 -bne-oy 1 ) "téhalose qi fond à 72 - 73 1 a] D + 42 . <Desc/Clms Page number 14> Exemple 9 On dissout 0,75 g d'acide 3-x-dihydroxy-mycolani- que (2;H-37 Rv) dans 5 car de chloroforme, et neutralise en présence de phénolphtaléine, avec 1,67 cm3 d'une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium binormale, évapore à sec, reprend le résidu dans de l'éther et précipite avec du méthanol le sel de potassium formé. On fait bouillir au reflux pendant 3 jours à 140 , 0,4 g de ce sel avec 6 car de diméthyl- formamide et 0,154 g de 6,6-di-tosyl-2,3,4,2,3',4'-hexaacétyl- tréhalose; on extrait le mélange réactionnel avec de l'éther et, de la solution éthérée, on précipite avoo du méthanol le produit formé (rendement 0,515 g). On chromatographie celui- ci sur 10 g de gel de silice Davison et 5 g de Celite et élue avec 30 cm3 d'éther de pétrole. On obtient ainsi le 6,6'- (3",x"-dihydroxy-mycolanoyl)-2,3,4,2',3',4'-hexaacétyl- tréhalose qui, après précipitation de sa solution dans l'éther de pétrole par le méthanol., fond à 38-39 [[alpha]]D = + 440 (dans le chloroforme, c:1,5). On en dissout 0,13 g dans 50 cm d'éther et 5 cm3 de solutiond'hydroxylamine (voir exemple 11), élimine immédiatement l'éther par distillation au bain-marie, à 60 , et reprend de nouveau le résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'acide sulfurique dilué, l'évapore à sec et reprend de nouveau le résidu dans de l'éther, puis précipite avec du méthanol. On dissout le précipité dans 2 cm3 <Desc/Clms Page number 15> d'éther do pétrole et adsorbe sur une colonne de 2,5 g de EMI15.1 gel de silice Devloon et de le2 g da Gelife Après 4lutlon avec 20 com d'éther de pétrole, on obtient 0,098 g do 6,6'- dl-(3\xH-dihydroxy-mycolanoyl)-tréhaiose qui fond à 40-41. [[alpha]]D = + 36 . Exemple 10 A 0,43 g de tréhalose anhydre, dissous dans EMI15.2 30 cm de pyridine sèohj, on ajoute le eh-,5,ure Ci 801<"<8 ob... tenu à partir de 3,3 g dtacide 3-actoxy-x-R:ëthoxysolaiqu@. dissous dans 5 cm ' de pyrl<tlni3. On laisse reposer le mélange 2 semaines à environ 20 et isole le produit de la réaction comme décrit dans les exemples précédents. Par chromatographie EMI15.3 sur du gel de silice et de l'acide s111c1qué$ on obtient le 6,61...di...(3tt..acétoxy...xu-méthoxy-myoolanoyl)-tréhalos$ fon- dant à 38 , la]D = + 250 (chloroforme) et le 6,6'-2(P)'.tri- (3"-aoétoxy-x0-méthoxy-înycolaìoyl)¯tréhalose fondant à 37 0 ta]D + 240 (dans le chloroforme). Exemple 11 On fait bouillir 3 jours au reflux, à 140 , EMI15.4 0,4 g du sel de potassium de l'acide 3¯hydro3cy-x-méthoxy - .mycolan1que ("Test"), avec 6 em3 de d1méthylf'ormamide et 0,154 de dîtosylhexewaacdtyl-trêhalose, On chromatographie le produit de la réaction sur du gel de silice Davison, et <Desc/Clms Page number 16> élue avec de l'éther de pétrole.. On obtient ainsi 0,44 g du EMI16.1 6,6'-di(3"'-hydroxy-x'-!!iëthoxy-Nycolanoyl)-.2j,342'34''- hexoétY1-tréhaloGe fondant à 390 [c&3jj 440 (dans le chloroforme). On dissout 0,25 g de ce produit dans 10 car EMI16.2 d'éther sec et l'on ajoute 4 crar d'une solution dthydroxylam1ne (obtenue à partir de 2 cm3 d'une solution à 3% de chlorhydrate d'hydroxylamine dans de l'alcool à 95%;, neutralisée avec 2 car d'une solution à 3% d'hydrosyde de sodium dans de EMI16.3 l'alcool à 95% et débarrasse par centl"'ifugati'" du chlorure de sodium formé). On secoue 2 minutes et lave aussitôt avec EMI16.4 de l'eau acidulde;îl se forme une émulsion. On extrait avec de l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, jusqu'au point neutre, sèche sur sulfate de sodium puis évapore à sec. On obtient ainsi 240 mg dure cire jaune clair que l'on chromatographie sur 5 g de gel de silice avisos. la fraction EMI16.5 dlude avec de l'éther de pétrole tst de nouveau chromato- graphide sur de l'acide sîllc%ue.On obtient ainsi par élution avec un mélange benzène-éther (1:1) 160 mg de 66'-d1- (3"-hydroxy-xn¯iaéthoxy-mycolanoyl)-tréhalose, fondant à 44 Ea]D + 31 0 (dans le chloroforme). Si l'on effectue les opérations de cet exemple de la même manière avec un acide mycolanique di-hydroxylë, EMI16.6 comme l'acide 3,x-dlhydroxy-mycolanique (CaiH17404),on obtient le 6,6 '-di-(5"*xft-dlhydroxy-mycolanoyl)-tréhalose, <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 fondant à 2 [a]D m + 30 (dans le chloroforme). Exemple 12 '110..-----.:10¯......." A une solution de 200 mg de mycolate d'argent dans 2 cm de benzène, on ajoute 50 mg de 66'-di-iodo'<'hexa- acétyl-tréhalose (obtenu à partir de 6,6'-dlmy.-hoxa aeétyl-tréhalose par réaction sur de l'iodure de sodium dans de l'acétone en tube scellé, à 1050). dissous dans 1 cm d'acétone et l'on chauffe. Après 10 minutes, on ajoute 1 cm3 de pyridine sèche, et l'on fait bouillir la solution au reflux pendant 1 heure 1/2, puis on évapore à sec dans le vide. On dissout le résidu dans le benzène, secoue la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique concentréjusqu'à disparition de la coloration brune, concentre dans le vide, filtre à travers un filtre de porcelaine poreuse, puis évapore à sec.On reprend le résidu dans un peu de chloroforme et l'on précipite le produit de la réaction avec du méthanol. On obtient ainsi une poudre blanche, fondant à 47-53 EMI17.2 la]D - 15 . 3 (dans le chloroforme), o s 1,0. On chromatographie le produit encore impur sur EMI17.3 un mélange de? silicate de magnésium et de Cëllte(2!l) et l'on obtient par dlution avec le mélange benzène-éther (2 il) 36 mg de 6p6l-dlmycoloyl-hexa,--acétyl-tréhalose, fondant à 38-46 . On dissout 20 mg de ce produit dans 4 ami de benzène, ajoute em3 d'une solution ammoniacale 1,43 normale benzène ajoute cm' d'une solution ammoniacale i, 3 normale <Desc/Clms Page number 18> dans le méthanol et 0,05 cm3 d'une solution déoinormale de méthylate de sodium dans un mélange benzène-méthanol (2 il). Après repos de 48 heures à la température ambiante, on éva- pore, lave le résidu au méthanol, le dissout dans de l'éther et précipite avec du méthanol. On obtient ainsi le 6,6"-di- mycoloyl-tréhalose. Exemple 13 A 0,432 g de 2,3,4,2',3',4'-hexaacétyl-tréhalose dans 6 cm3 de pyridine, on ajoute 1,08 g du chlorure de l'acide béhénique. Après bref secouage, ;on laisse reposer le mélange pendant 12 heures à la température ambiante, puis le verse dans de l'eau glacée. On filtre, reprend le résidu dans du Chloroforme et lave la solution ohloroformique avec une so- lution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapore dans le vide et fait cristal- liser le résidu dans de l'alcool. On obtient ainsi le 6,6'- di-béhénoyl-hexaacétyl-[alpha],[alpha]'-tréhalose, de formule EMI18.1 fondant à 43-45 qui, après recristallisation dans l'alcool et l'ester acétique, fond à 51 . Le produit obtenu est iden- tique à celui qui est obtenu par acétylation du 6,6'-dibéhénoyl- [alpha],[alpha]'-tréhalose décrit dans l'exemple 1 avec de l'anhydride <Desc/Clms Page number 19> acétique dans de la pyridine. Exemple 14 EMI19.1 On dissout à chaud le8 g de dihydrate de trdhaloae dans 30 OM3 de d1mÓthYlfomm1dèl on ajoute 30 car de bonzéne et l'on évapore le mélange à sec dans le vide. On répète 1* opération deux fois. On dissout le résidu ainsi obtenu EMI19.2 dans 40 em3 dE! dimthylfo am1dè et 20 cra3 de pyridine et ajoute en 3 portions & total :;.(102 g de chlorurez âlïaytoyie, On laisse le mélange ropomer pendant 18 heures à 30-550 ra- troidît à la température ambiante, et verse dans do l'eau glacée. On filtre et aêche le résidu dans lt a1eaateur à vide et lé purifie au moyen d'alcool. On obtient ainsi du 6 6l-dlpalmltoyl Gsat tî'éhalose û formuler EMI19.3 fondant à 63-65 . On fait recristalliser 10 fois la préparation encore souillée d'esters supérieurs , dans de l'alcool, et EMI19.4 l'on obtient le dieater pur, fondant à 104-110 (suinta z 70 ) [a]p <- + 93 t 40 (dans la pyria"ne, 0 0,64). Exemple 15 On dissout à chaud 1,8 g de dihydrate de <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 tréhalose dans 30 cm '5 de dlm6thylfo!cmida pois ajoute 30 en,3 de bonz%ene et on évapora le m61ango véaotionnel à oec, dans le vide. On répète cette opération deux fois. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 40 om de diméthylforrnam1dG et 20 car de pirldine et ajoute en 3 portions, au total 3,33 g de chlorure de stéaroyle. On laisse reposer le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, le verse ensuite dans de l'eau glacée, et filtre. On sèche le résidu dans l'exsic- cateur à vide et le fait récris talliser dans de l'ester EMI20.2 acétique. on obtint ainsi le 6,6 -dibéhénoyl'-aaat¯ts?éhalose, de formule: EMI20.3 EMI20.4 fondant à 58-600. Après $ eor1stalliaations dans de l'alcool et de l'ester acétique, il fond à 64-67 [ 3 #. + 91 1 s\9 (dans la pyridine, a = 0,59). Des lessives-mères réunies des reor1stal11aatione, on peut isoler par chromatographie sur -alumine (Woolm, Activité 1. neutre), et élution avec un mélange chloroforrao-mêthanol (9 si) du tristéarate de tréhalose, fondant à 74-77 [a]4 = + 68 t 4 (dans la pyridine, o 0,77). Exemple 16 On dissout à chaud 1,8 g de dihydrate de <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 tréhalose dans 30 cet "5 de dîffiétlformamc15 on ajoute alovs 30 cm de banzènê et l'on évapore le mdiang's à eee as 2.@ EMI21.2 vide, On répète cette opération deux fois. La résidu ainsi EMI21.3 obtenu est dissous dans 40 cl de d1n16thYlfolam1dê et 20 o!û3 de pyridine, puis additionna du chlorure d'acide montaiilque préparé à partir de 4,66 g décida montanîque, par action de chlorure de thlonylo à 980 pendant une heure. On chauffe le Mélange à 80-900 juuqura O* qu'il se produlso UNO solution clair puis on maintient ê110o:tte 1 heure à 35ce chauffe CJI;1âOj:'e â 8o et Maintient de nouveau 3. heure à 350, On laipse le mélange éaatiok1nl refroidir à la t<S!nppatuFe ambiantett le verse dans do Itsau glacez filtre et mêcho ce qui reate sur le dans à vide. Par tfôôï'l&t&lUisatîon dans l'ester aoétlqtioe on obtient le 66'"diNontanoyl-Ks trëhalogie de formule EMI21.4 EMI21.5 fondant à 9-? v aoi suinté à 80 ). Apres plusieurs reoristallisatione dans l'alcool et 13estêr acétiqu, il fond à 92-97 . (a]3 = + 650 4 (dans la pyridineD Q 0,74). <Desc/Clms Page number 22> Exemple 17 On dissout lj,71 g de celloblose sèche dans 40 cm3 de diméthylformamide et 20 cm3 de pyridine et ajoute en 3 portions, au total 3,94 g de chlorure de bénénoyle. On laisse le mélange reposer pendant 18 heures à 70-80 , refroi- dit alors et le verse dans de l'eau glacée. Le produit obtenu par filtration et séchage dans l'exsiccateur à vide est sou- mis à une recristallisation dans de l'alcool et de l'estor acétique. On obtient ainsi la 6,6'-dibéhénoyl-cellobiose de formule EMI22.1 fondant à 118-119 [[alpha]]D22 = + 33 ¯ 4 (dans la pyridine, 0,62). Exemple 18 On dissout 3,42 g de lactose sec dans 80 cm3 de diméthylformamide et 40 cm3 de pyridine et ajoute en 3 portions, au total 6,66 g de chlorure de stéaroyle. Après repos d'une heure à la température ambiante, on verse la so- lution dans de l'eau glacée, filtre, sèche le précipité dans l'exsiccateur à vide et fait recristalliser deux fois dans <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 de l'ester acétique. On obtient ainsi le 6,6q-distdaroyi- lactose de formule EMI23.2 EMI23.3 fondant à 74*.8Si. Après deux recristailloattonz dans de l'alcool, ce produit fond à 78-82 (suint 3 à 74') [aJ2 =- + 32 t 1/.0 (dans la pyridine, e - 0,63). Exemple 19 Oh dissout 3,42 g de saccharose sec dans 80 car EMI23.4 de dimëthylforB;amit3e t 40 em3 de p yrîdîne et ajouta en 3 portions, au total 12 g de chlorure de l'aoide bh6n1que9 On chauffe' brièvement le mélange à 70-80 , puis on le maintient pendant 18 heures à 50-55 .Après refroidissement à la température ambiante, on verse dans de l'eau glacée, filtre sèche le produit obtenu dans l'exsiccateur à vide et fait EMI23.5 reoriatalliser dans de l'alcool. On obtient ainsi le 1,lf6- tribëhëïloyi-aaocharose de formule: EMI23.6 <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 fondant à 80-830. Pour l'analyse, on le fait s'ecriMtallie'ar trois fois dans de l'alcool. Point do fusion 80,,",82o a] 23 + 17 4 (dans la pyridine, c == 11102). EMI24.2 Exemple 20 EMI24.3 Dans 40 crJ; de dimétbylfoïiaaïïiid et 20 cm '5 de pyridine, on dissout 3t42 g de maltose sec, puis ajoute 6,66 g de chlorure de stéaroyle on 3 portions. Au bout 4o 18 heures à la température ambiante, on verse le mdlaHse L-'3aetio %el dans de l'eau glacée, sèche le précipité dans leasidoûtouï* à vide' et le fait recrîstallloor dans de l'ester acétiquo. On obtient ainsi 10 tristdarate de maltose, fondant à 74-78 . Après trois rearitalllsat1onD dans l'ester acétique, le point de fusion monte à 83-85 . ta 121 320 i 4' (dans la pyridine, o m 0,92).
Claims (1)
- I. Un procédé de préparation de nouveaux esters, caractérisé par le fait qu'on transforme des disaccharides en leurs esters avec au moins deux acides carboxyliques de poids moléculaire élevé, et, si on le désireprépare des sels de ces esters* ou transforme éventuellement les sels obtenus en les composes libres.Le présent procède peut encore être caractérisé par les points suivants; 1) On rait réagir des halogénures ou des anhydrides d'acides carboxyliques de poids moléculaire élevé sur des disaccharides ou sur leurs sels. EMI25.12) On fait réagir des acides earfoojsyliques do poids moléculaire élever ou leurs sels, sur des esters réactifs des disaccharides. EMI25.23) OR utilise des chlorures d'acides earboxyliques de poids moléculaire élevé comme substances de départ.4) On utilise comme substances de départ des esters sulfoniques des disaccharides.5) On transforme en esters avec au moins deux acides carboxyliques renfermant plus de 10 atomes de carbone, notamment avec deux acides carboxyliques aliphatiques, entre autres avec deux acides stéarique, avec deux acides béhéniquep EMI25.3 avec deux acides 2-eico3Yl3-acétoxy-tétraoosaniquea; ou avec <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 deux acides 3'*hydroxy-x-mdthoxy-..mycolaniquns. 6) On utilise le tr6haloce comzac dleaccharide.7) On protège les hydroxyles des saccharides ne prenant pas part à la réaction.8) La protection des hydroxyles est assurée par EMI26.2 formation intermédiaire de groupes méthylène-dloxy.9) La protection des hydroxyles est assume par EMI26.3 formation intermédiaire de groupes mëthylcne-diasy. 10) On assure la protection des liyd 4;) J..Ed Bi tU0B dans les positions 4 et 6 du disaccharide.II. A titre de produits industriels nouveaux 11) Les esters de disaccharides avec au moins deux EMI26.4 acides carboxy tiques de poids moléculaire dlc-vig, notaHîment avec au moins deux acides carboxyliques aliphatiques qui contiennent plus de 10 atomes de carbone, et leurs sels.12) Les esters de disaccharides dans lesquels les EMI26.5 positions 2e2t des dïsaccharides sont estérifiées.13) Les esters de disaccliarides dans lesquels les positions 686t des disacob-arîdes sont eatérifides.14) Les esters de tréhalose avec au moins deux acides carboxyliques par exemple aliphatiques, de poids molécu- laire élevécontenant notamment plus de 10 atomes de carbone, et leurs sels. EMI26.615) Le 2,2'-dlstéaroyl-tréhalose et ses sels. <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 l6) L-3 2S.Cib-oyl-tF.l3 ...-t , .. yt 17) v..-.^ 6 ,(.::'g/flfh:"1,:",,¯J'l..¯'....,,:,'ll1l,'"J,,:,,,'\"'f/\.''''J' c'c G:u: è.3' ,,:"'1,-.."I.', 13) 66 ,1'1 o. .;> t ",,0';'''1 ,..",.,,'I' ",::- r ,-, n ';';-n" ",. ",,1,- ,Ji.""': {IC' . c, ',o'l','j 'L. .",ul.'l .......;, 'IId>:.,-,J i.lc... v.l..V"\';'iJç;.!..'" ''!.;.;;':l'.....>,,,lIJJ.''''\1l V,....tJé....<.PrY..3..,., tJt."'J a,' a,. ! s <F7 4a' L:1 w? et ces rJlf1 MI. Lis nouveaux composes ":.:=;si par la sdM on ;),;;U\,'X'é du procédé ::7 &t 3Fû''
Publications (1)
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BE (1) | BE549741A (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2565232A1 (fr) * | 1984-06-05 | 1985-12-06 | Ss Pharmaceutical Co | Nouveaux diesters d'acides gras et d'a,a-trehalose, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
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- BE BE549741D patent/BE549741A/fr unknown
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FR2565232A1 (fr) * | 1984-06-05 | 1985-12-06 | Ss Pharmaceutical Co | Nouveaux diesters d'acides gras et d'a,a-trehalose, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
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