Le procédé qui fait l'objet de l'invention sert à fabriquer des oxyacétylènes contenant des groupes amino, de grande valeur thérapeutique
et qui présentent des avantages particuliers surtout en tant que sédatifs pratiquement inoffensifs, aussi bien au point de vue de leur administration
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en médecine sous l'appellation de narcylène, exerce un effet narcotique.
Cet effet du groupe éthinyle a trouvé aussi applications dans quelques médicaments que l'on rencontre dans le commerce comme calmants respec-
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pour ces usages sont toutefois en partie liquides et doivent donc être administrées sous forme de liquide ou en capsules de gélatine, ou bien encore elles doivent être transformées en combinaisons susceptibles de donner des comprimés. Dans certains cas, elles se caractérisent par une forte odeur
qui gêne de nombreux malades et elles présentent en outre une pression de vapeur élevée qui peut occassionner certaine gêne chez le patient qui les
a avalées. Dans les essais sur animaux, il s'est avéré que, lors de l'administration de moyens connus à base de groupe éthinyle, un stade d'excitation plus ou moins prononcé et non désiré précédait en général l'état de sommeil.
Selon le procédé qui fait l'objet de l'invention, on fabrique
des oxyacétylènes et dérivés, porteurs de groupes amino, par transformation d'aminocétones avec de l'acétylène ou des dérivés d'acétylène, de préférence en présence de moyens de condensation à effet basique, comme par exemple le sodium, l'amide de sodium, les hydroxydes alcalins ou de terres alcalines ou les hydrures alcalins ou de terres alcalines et on obtient des produits qui ne présentent pas les inconvénients susmentionnés. Au moyen
du procédé qui fait l'objet de l'invention, on arrive en général à des substances solides cristallisant bien qui, soit comme telles soit certainement sous la forme de leur sel, permettent aisément la préparation de comprimés
et qui, comme l'ont montré les essais sur animaux, produisent sans stade d'excitation préalable un état somnolent au cours duquel l'animal entend encore. Des nouveaux sédatifs sont pratiquement inoffensifs car la dose,
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que pour la plupart des préparations connues contenant des groupes d'éthinyle. Grâce à l'azote basique contenu dans les produits, il se forme immédiatement, sous l'influence de l'acide gastrique, un chlorhydrate qui, de plus, peut être administré comme tel et avec le même effet. Etant donné
que les chlorhydrates ne possèdent pratiquement plus de pression de vapeur, il n'y a pas ici de gêne provoquée par l'odeur. En outre, la plupart de
ces sels sont facilement solubles dans l'eau, ce qui assure une résorption homogène.
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mation entre aminocétones avec de l'acétylène. Parmi les aminocétones entrant en ligne de compte se sont avérés particulièrement bons, au point de vue allure de la transformation-, qualité des produits et facilité de la formation de sel, les aminocétones fortement basiques, surtout ceux avec de l'azote combiné tertiairement, comme il le sera montré dans un exemple, on peut toutefois partir aussi de pyridylcétones et obtenir ainsi des combinaisons qui peuvent être employées comme agents sédatifs.
Selon une variante du procédé qui fait l'objet de l'invention,
les éthinylaminoalcools sont transformés en sels correspondants avec des acides organiques ou inorganiques, comme indiqué déjà ci-avant à l'exemple
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acide hydrobromique ou de l'acide bro�valérianique qui renforcent encore
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dant ou par transformation en éther-oxyde.
Le procédé qui fait l'objet de l'invention convient pour la transformation d'aminocétones de toute sorte et peut s'appliquer aussi en employant des aminocétones qui contiennent, par groupe amino, un à trois groupes céto. On peut l'appliquer aussi avec succès à des amino-dicétones et amino-tricétones mais il y aura avantage à choisir les matières de départ telles qu'il
y ait par groupe céto un groupe amino substitué ou non substitué.
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invention pour obtention du l-isopropyle-4-éthinyle-piperidol-4 agissant comme sédatif et de grande valeur au point de vue pharmacologique.
EXEMPLE 1.-
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On chauffe alors légèrement, petit à petit, en remuant. On produit alors
la combinaison avec un gazomètre à acétylène et, en secouant, l'acétylène est absorbé par le mélange de réaction. Quand la quantité nécessaire d'acétylène est absorbée,le produit de réaction est décomposé avec de l'eau froide et-un peu de glace et la base éthinyle formée est absorbée dans du benzol. La solution benzolique est séchée au sulfate de soude, le solvant est éliminé par distillation puis distillé par vide .hydraulique. A 12-13 mm., le l-isopropyle-4-éthinyle-piperidol-4 formé passe en rendement presque quan-
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La formule est la suivante:
1-1 sopropyle-4-éthinyle-piperidol-4
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On peut, de fagon analogue, obtenir les combinaisons suivantes qui présentent des effets thérapeutiques tout à fait identiques:
hors de diméthylamino acétone et acétylène
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La formule est la suivante:
2-Diméthylamino-méthyle-butinol-2
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EXEMPLE 3.
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De ce produit on peut fabriquer par transformation en éther-oxyde, par exem-
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La formule est la suivante:
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Au lieu de l'éther-oxyde susindiqué, on peut aussi employer avec succès un
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La formule est la suivante:
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Les combinaisons prénommées peuvent encore être changées, sans que soit affectée leur efficacité, en remplaçant le groupe méthyle par un groupe éthyle ou propyle.
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EXEMPLE 8.-
hors de diméthylaminoacétone et phénylacétylène
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EXEMPLE 9.
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butin-1-3- 13 - pyridyl-3-ol
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Les produits obtenus, abstraction faite de ceux de 1* exemple 10, peuvent être reproduits par les formules suivantes;
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
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R7 signifie méthyle; il y a lieu de revendiquer toutefois, de façon générale, un reste d'alcoyle avec jusque 3 atomes de carbone
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- égal à 1 à 4.
REVENDICATIONS.
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lènes, de préférence en présence de moyens de condensation basiques, des aminocétones, en particulier ceux dont les groupes amino peuvent former avec des acides forts, par exemple l'acide chlorhydrique, des sels réagissant neutralement en solution.
The process which is the object of the invention serves to manufacture oxyacetylenes containing amino groups, of great therapeutic value.
and which present particular advantages especially as practically harmless sedatives, both from the point of view of their administration
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in medicine under the name of narcylene, exerts a narcotic effect.
This effect of the ethinyl group has also found applications in some drugs which are found in commerce as respective sedatives.
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for these uses are however partly liquid and must therefore be administered in liquid form or in gelatin capsules, or else they must be converted into combinations capable of producing tablets. In some cases, they are characterized by a strong odor
which bothers many patients and they also present a high vapor pressure which can cause some discomfort in the patient who
swallowed. In animal tests, it has been found that, when administering known means based on an ethinyl group, a more or less pronounced and unwanted stage of excitement generally precedes the state of sleep.
According to the process which is the subject of the invention,
oxyacetylenes and derivatives, carrying amino groups, by transformation of aminoketones with acetylene or acetylene derivatives, preferably in the presence of condensation means with a basic effect, such as for example sodium, sodium amide , alkali metal or alkaline earth hydroxides or alkali metal or alkaline earth hydrides, and products are obtained which do not exhibit the aforementioned drawbacks. Thanks to
of the process which is the subject of the invention, one generally arrives at solid substances which crystallize well which, either as such or certainly in the form of their salt, easily allow the preparation of tablets
and which, as animal tests have shown, produce without a previous stage of excitement a drowsy state in which the animal can still hear. New sedatives are practically harmless because the dose,
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than most of the known preparations containing ethinyl groups. Thanks to the basic nitrogen contained in the products, under the influence of gastric acid, a hydrochloride is immediately formed which, moreover, can be administered as such and with the same effect. Given
since the hydrochlorides hardly have any more vapor pressure, there is no discomfort caused by the odor here. In addition, most of
these salts are easily soluble in water, which ensures homogeneous absorption.
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mation between aminoketones with acetylene. Among the aminoketones taken into account have been shown to be particularly good from the point of view of processing rate, product quality and ease of salt formation, strongly basic aminoketones, especially those with tertiary combined nitrogen, as will be shown in one example, however, it is also possible to start from pyridyl ketones and thus obtain combinations which can be employed as sedative agents.
According to a variant of the method which is the subject of the invention,
the ethinylaminoalcohols are converted into corresponding salts with organic or inorganic acids, as already indicated above in the example
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hydrobromic acid or bro valerianic acid which further strengthen
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dant or by transformation into an ether oxide.
The process which is the subject of the invention is suitable for the transformation of aminoketones of all kinds and can also be applied by employing aminoketones which contain, per amino group, one to three keto groups. It can also be applied successfully to amino diketones and amino triketones, but it will be advantageous to choose starting materials such as
by keto group is a substituted or unsubstituted amino group.
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invention for obtaining 1-isopropyl-4-ethinyl-piperidol-4 which acts as a sedative and of great pharmacological value.
EXAMPLE 1.-
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Then heat slightly, little by little, while stirring. We then produce
the combination with an acetylene gasometer and, with shaking, the acetylene is absorbed by the reaction mixture. When the necessary amount of acetylene is absorbed, the reaction product is decomposed with cold water and a little ice and the ethinyl base formed is absorbed in benzol. The benzolic solution is dried with sodium sulphate, the solvent is removed by distillation and then distilled by hydraulic vacuum. At 12-13 mm., The 1-isopropyl-4-ethinyl-piperidol-4 formed passes in yield almost as much.
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The formula is as follows:
1-1 sopropyl-4-ethinyl-piperidol-4
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In a similar way, the following combinations can be obtained which exhibit completely identical therapeutic effects:
out of dimethylamino acetone and acetylene
<EMI ID = 12.1>
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The formula is as follows:
2-Dimethylamino-methyl-butinol-2
<EMI ID = 14.1>
EXAMPLE 3.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
From this product can be produced by transformation into ether-oxide, for example
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<EMI ID = 20.1>
The formula is as follows:
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Instead of the above-mentioned ether-oxide, one can also successfully use a
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<EMI ID = 28.1>
The formula is as follows:
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The above-named combinations can still be changed, without affecting their effectiveness, by replacing the methyl group with an ethyl or propyl group.
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<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
EXAMPLE 8.-
excluding dimethylaminoacetone and phenylacetylene
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<EMI ID = 40.1>
EXAMPLE 9.
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
booty-1-3- 13 - pyridyl-3-ol
<EMI ID = 44.1>
The products obtained, apart from those of Example 10, can be reproduced by the following formulas;
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
R7 signifies methyl; in general, however, an alkyl residue with up to 3 carbon atoms should be claimed
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- equal to 1 to 4.
CLAIMS.
<EMI ID = 51.1>
lenes, preferably in the presence of basic condensation means, aminoketones, in particular those whose amino groups can form with strong acids, for example hydrochloric acid, salts which react neutrally in solution.