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MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET Nouveaux dérivés de l'aminopropionitrile
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La présente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, un dérivé de l'aminopropionitrile de formule (I)
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dénomméfN..(diméthyl..l,1-phényl-2-éthyl)-amino-±7-pi,opionitrile et ses sels minéraux et organiques; elle a également pour objet les procédés de préparation du produit I et de ses sels; elle a également pour objet, à titre de médicaments nouveaux , les médicaments con- tenant comme substance active le produit selon I et ses sels miné- raux et organiques pharmaceutiquement acceptables.
Selon l'invention le dérivé I est préparé en faisant réagir l'acrylonitrile sur la diméthyl-1,1 phényléthylamine en présence d'un solvant organique , à température ambiante pendant 48 h environ.
Dans un mode préférentiel non limitatif de l'invention, le solvant organique est constitué par l'acrylonitrile utilisée en excès.
Le dérivé recherché est alors isolé par les moyens usuels tels qu'évaporation du solvant et redistillation.
La préparation des sels du dérivé selon l'invention s'effectue selon des moyens connus en eux-mêmes, par réaction avec des acides minéraux ou organiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydri- que, sulfurique, phosphorique, benzoïque, cinnamique...
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Le ,N-(diméthyl-1,1-phényl.-2-éthyl)-amino-3% propionitrile se présente sous forme d'un liquide huileux , insoluble dans l'eau, soluble dans les solvants organiques.
Point d'ébullition sous 15 mm de Hg = l63-l65 C.
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La formule globale Cl)HlSN2 correspond à N = 14,8 ;...
(trouvé 14,2 %).
PM :202.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la mise en oeuvre de l'invention.
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1) S nthése du (diméthyl-1,1-phénéthyl-amino)-propionitrile a ) Préparation de la diméthyl.-1 1-yhënéthyl-amine
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et contenant 33 g de cyanure de sodium, on ajoute en refroi- dissant dans un mélange galce-eau(0 C) 75 ml d'acide acétique goutte à goutte.
Ensuite, et toujours goutte à goutte, on additionne un mélange de 81 ml d'acide sulfurique et 75 ml d'acide acétique, en une heure.
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On verse ensuite, en évitant que la température ne dépasse 10 C, 90 g de diméthylbenzylcarbinol.
Ensuite on neutralise par CO3Na2 solide, on extrait par l'éther et on distille,
On obtient 81 g d'un produit (Eb/18 mm Hg 173-175 C) que l'on hydrolyse par 255 ml HCl 6N. Après refroidissement, on rend le milieu alcalin par addition de soude à 30%, on extrait la base à l'éther, on sèche sur CO3K2 et on distille. On obtient 62 g de N- (diméthyl-1,1-phényl)-éthylamine.
- rendement : 65% -Eb/12 mm Hg 91-92 C
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b) Synthèse du dérivé aminopropionitrile
On introduit dans un ballon de 100 ml, 11 g d'acrylonitrile (jouant le rôle de solvant et de réactif)et 11 g de (diméthyl-1,1- phénéthyl)amine. On abandonne 48 h à température ambiante, puis on porte à ébullition à reflux pendant 10 heures. On évapore ensuite sous vide l'excès d'acrylonitrile et on distille.
On obtient 11,5 g de N-(diméthyl-1,1-phéndthyl)aminopropio- nitrile.
- Rendement 76% - Eb/15 mm Hg 163-165 C
Analyse : C13H18N2
N : 14,8% (calculé) ; 14,2 % (trouvé) .2 ).Synthèse du chlorhydrate
On dissout la base obtenue soit 11,5 g de N-(diméthyl-l,l-phé- néthyl)-aminopropionitrile dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1. On essore et lave avec 10 ml d'éther. On obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 10,5 g de chlorhydrate de N-(diméthyl-1,1-phénéthyl)-aminopropionitrile.
- Rendement 80% - Point de fusion 216 C
Analyse C13H18N2.HCl
N 11,74%(calculé) ; 11,78% (trouvé)
Cl 14,88% (calculé) ; 14,49% (trouvé)
Les intéressantes propriétés pharmacologiques du [N-(diméthyl-
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l,l-phényl-2--éthyl)-amino-y-propionltrile, dénommé pour abréviation Bo 738, et de ses sels ont été déduites de l'étude pharmacologique et cliniques suivante. A titre d'exemple non limitatif nous donnons les résultats obtenus avec le chlorhydrate de Bo 738.
1) Toxicité aiguë
La DL50 a été établie chez la souris après administration orale avec le résultat suivant :
130 mg/kg.
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Il s'agit d'une toxicité nettement plus faible que celles de l'amphétamine (22 mg/kg) et de phentermine (85 mg/kg) déterminées parallèlement.
2) Activité anorexigène
Nous donnons les résultats obtenus chez le rat par la techni- que suivante ; les animaux sont préalablement conditionnés à ne con- sommer leur nourriture que pendant une période diurne de 7 heures et l'on peut ainsi déterminer la consommation moyenne des animaux témoins et des animaux traités par 25 mg/kg de Bo 738 administré par voie orale, 1 heure avant la présentation de la nourriture. On déter- mine les quantités totales d'aliments consommés en 1, 4 et 7 heures,
Les résultats donnés dans le tableau suivant correspondent à 30 rats par groupe.
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<tb>
Moyenne <SEP> des <SEP> quantités <SEP> de <SEP> nourriture <SEP> consommées,
<tb>
<tb>
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<tb> en <SEP> ,grammes. <SEP> par <SEP> animal, <SEP> âpres <SEP> :¯¯¯¯....##
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<tb> Témoins <SEP> 3,1 <SEP> 4 <SEP> 5,2 <SEP> 7,1
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<tb>
<tb>
<tb> Traites <SEP> 0,3 <SEP> 0,9 <SEP> 3,1
<tb>
On constate donc que le Bo 738 est fortement anorexigène à une dose-25 mg/kg - très éloignée de la dose toxique. En outre, cet effet est prolongé puisque persistant encore 8 h après l'adminis- tration du produit. Enfin, aucun symptôme d'excitation n'apparaît dans ces conditions expérimentales.
3) Effets secondaires
Tant chez la souris, aux doses sublétales que chez le rat au-delà de 100 mg/kg, on note une augmentation de l'activité motrice qu'on peut attribuer à une action stimulante sur le système ner- veux central.
Cependant, les effets sur la respiration, la régulation ther- mique et les réactions du système nerveux autonome sont nuls ou faibles par comparaison à ceux de l'amphétamine ou même de la phentermine,
Les intéressantes propriétés pharmacologiques, principalement anorexiantes et analeptiques du système nerveux central des produits selon l'invention ainsi que leur faible toxicité, permettent son uti- lisation en thérapeutique dans le traitement des obésités simples ou associées à certains états pathologiques, en tant que réducteur de l'appétit. C'est ainsi que le Bo 738 administré en clinique a donné des résultats satisfaisants sans que les patients aients eu à se plaindre d'effets secondaires désagréables.
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La présente invention a également pour objet les différentes formes pharmaceutiques solides ou liquides destinées aux différentes voies d'administration chez l'homme, telles que comprimés simples ou dragéifiés,, capsules, gélules, ampoules injectables ou buvables, suppositoires et comprenant comme principe actif le [N-(diméthyl-
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1,1-phényl-2-dthyl)Wamino-, propionitrile ou un de ses sels. Ces différentes formes sont réalisées avec les excipients habituelle- ment utilisés pour la forme pharmaceutique choisie, tels que amidon, stéarate de magnésium, talc, lactose, résines, véhicules aqueux ou
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huileux, beurre de cacao, glycérides semi-synthétiques, émulsionnants, conservateurs et aromatisants divers.
L'exemple suivant d'une composition pharmaceutique selon l'invention est donné 4 titre non limitatif ;
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- chlorhydrate de /"N-(diméthyl-l,l-phényl-2-éthyl)'-amino---propio- nitrile 0,015 g, - excipient (lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) q.s.p.
1 comprimé terminé 0,20 g.
Ces comprimés sont réalisés par granulation puis oompression selon la manière habituelle.
La dose thérapeutique active varie selon le sujet et la gravité des cas. En général, la posologie journalière par voie orale, chez l'homme, s'échelonne entre 0,005 et 0,100 g.
Il est donné ci-dessous des exemples d'application. théra-' peutique du médicament faisant l'objet de l'invention. '
On a traité dans des conditions identiques 19 patients par un placebo et 23 par 3 comprimés de la formule précédemment indi- quée. Le régime était de 1500 calories par jour pour chaque patient.
On a oomparé au terme de 6 semaines la perte de poids enregistrée pour chaque groupe ; - placebo ; 1,1 kg par patient en moyenne, - traité . 2,8 kg par patient en moyenne.
Ce résultat montre que le produit permet une nette régression pondérale chez les patients pour lesquels le seul régime ne permet pas d'obtenir un effet thérapeutique suffisant.
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DESCRIPTIVE MEMORY FILED IN SUPPORT OF A PATENT APPLICATION New aminopropionitrile derivatives
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The subject of the present invention is, as new industrial products, an aminopropionitrile derivative of formula (I)
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referred to as N .. (dimethyl..l, 1-phenyl-2-ethyl) -amino- ± 7-pi, opionitrile and its inorganic and organic salts; it also relates to the processes for preparing product I and its salts; it also relates, as new medicaments, to medicaments containing as active substance the product according to I and its pharmaceutically acceptable inorganic and organic salts.
According to the invention, derivative I is prepared by reacting acrylonitrile with 1,1-dimethylphenylethylamine in the presence of an organic solvent, at room temperature for approximately 48 hours.
In a non-limiting preferred embodiment of the invention, the organic solvent consists of acrylonitrile used in excess.
The desired derivative is then isolated by the usual means such as evaporation of the solvent and redistillation.
The preparation of the salts of the derivative according to the invention is carried out according to means known in themselves, by reaction with mineral or organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, benzoic, cinnamic acids, etc.
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The, N- (dimethyl-1,1-phenyl.-2-ethyl) -amino-3% propionitrile is in the form of an oily liquid, insoluble in water, soluble in organic solvents.
Boiling point under 15 mm Hg = l63-l65 C.
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The global formula Cl) HlSN2 corresponds to N = 14.8; ...
(found 14.2%).
PM: 202.
The following examples, given without limitation, illustrate the implementation of the invention.
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1) S nthesis of (dimethyl-1,1-phenethyl-amino) -propionitrile a) Preparation of dimethyl.-1 1-yhenethyl-amine
In a 500 ml round-bottomed flask fitted with a stirrer, a dropping funnel and containing 33 g of sodium cyanide, are added while cooling in a galce-water mixture (0 C) 75 ml of acetic acid dropwise. by drop.
Then, and still drop by drop, a mixture of 81 ml of sulfuric acid and 75 ml of acetic acid is added over one hour.
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90 g of dimethylbenzylcarbinol are then poured, while preventing the temperature from exceeding 10 ° C.
Then neutralized with solid CO3Na2, extracted with ether and distilled,
81 g of a product are obtained (bp / 18 mm Hg 173-175 C) which is hydrolyzed with 255 ml of 6N HCl. After cooling, the medium is made alkaline by adding 30% sodium hydroxide, the base is extracted with ether, dried over CO 3 K 2 and distilled. 62 g of N- (dimethyl-1,1-phenyl) -ethylamine are obtained.
- yield: 65% -Eb / 12 mm Hg 91-92 C
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b) Synthesis of the aminopropionitrile derivative
11 g of acrylonitrile (acting as solvent and reagent) and 11 g of (1,1-dimethyl-phenethyl) amine are introduced into a 100 ml round-bottomed flask. It is left for 48 hours at room temperature, then the mixture is brought to the boil at reflux for 10 hours. The excess acrylonitrile is then evaporated off under vacuum and distilled.
11.5 g of N- (dimethyl-1,1-phendthyl) aminopropionitrile are obtained.
- Efficiency 76% - Eb / 15 mm Hg 163-165 C
Analysis: C13H18N2
N: 14.8% (calculated); 14.2% (found) .2). Synthesis of hydrochloride
The base obtained, ie 11.5 g of N- (dimethyl-l, l-phenethyl) -aminopropionitrile is dissolved in 50 ml of anhydrous ether and hydrochloric acid is added to pH 1. The mixture is filtered off and filtered. washed with 10 ml of ether. After recrystallization from ethanol, 10.5 g of N- (dimethyl-1,1-phenethyl) -aminopropionitrile hydrochloride is obtained.
- Efficiency 80% - Melting point 216 C
C13H18N2.HCl analysis
N 11.74% (calculated); 11.78% (found)
Cl 14.88% (calculated); 14.49% (found)
The interesting pharmacological properties of [N- (dimethyl-
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1,1-phenyl-2-ethyl) -amino-y-propionltrile, abbreviated as Bo 738, and its salts have been deduced from the following pharmacological and clinical study. By way of nonlimiting example, we give the results obtained with Bo 738 hydrochloride.
1) Acute toxicity
The LD50 was established in mice after oral administration with the following result:
130 mg / kg.
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This is a significantly lower toxicity than those of amphetamine (22 mg / kg) and phentermine (85 mg / kg) determined in parallel.
2) Anorectic activity
We give the results obtained in rats by the following technique; the animals are previously conditioned to consume their food only for a diurnal period of 7 hours and it is thus possible to determine the average consumption of the control animals and of the animals treated with 25 mg / kg of Bo 738 administered orally, 1 hour before the presentation of the food. The total quantities of food consumed in 1, 4 and 7 hours are determined,
The results given in the following table correspond to 30 rats per group.
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<tb>
Average <SEP> of <SEP> quantities <SEP> of <SEP> food <SEP> consumed,
<tb>
<tb>
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<tb> in <SEP>, grams. <SEP> by <SEP> animal, <SEP> after <SEP>: ¯¯¯¯ .... ##
<tb>
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<tb> 1 <SEP> hourē¯¯¯4 <SEP> hours <SEP> hours
<tb>
<tb>
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<tb>
<tb> Witnesses <SEP> 3.1 <SEP> 4 <SEP> 5.2 <SEP> 7.1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Milks <SEP> 0.3 <SEP> 0.9 <SEP> 3.1
<tb>
It is therefore observed that Bo 738 is strongly anorectic at a dose of 25 mg / kg - very far from the toxic dose. In addition, this effect is prolonged since it persists for 8 hours after administration of the product. Finally, no symptoms of excitation appear under these experimental conditions.
3) side effects
Both in mice, at sublethal doses and in rats above 100 mg / kg, an increase in motor activity is noted, which can be attributed to a stimulating action on the central nervous system.
However, the effects on respiration, heat regulation and autonomic nervous system reactions are nil or weak compared to those of amphetamine or even phentermine,
The interesting pharmacological properties, mainly anorexiant and analeptic of the central nervous system of the products according to the invention as well as their low toxicity, allow its use in therapy in the treatment of simple obesity or associated with certain pathological states, as a reducer of. appetite. Thus, clinically administered Bo 738 has given satisfactory results without the patients having to complain about unpleasant side effects.
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A subject of the present invention is also the various solid or liquid pharmaceutical forms intended for the various routes of administration in humans, such as simple or sugar-coated tablets, capsules, capsules, injectable or drinkable ampoules, suppositories and comprising as active principle the [N- (dimethyl-
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1,1-phenyl-2-dthyl) Wamino-, propionitrile or a salt thereof. These different forms are produced with the excipients usually used for the chosen pharmaceutical form, such as starch, magnesium stearate, talc, lactose, resins, aqueous vehicles or
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oily, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, emulsifiers, preservatives and various flavorings.
The following example of a pharmaceutical composition according to the invention is given as a non-limiting example;
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- hydrochloride of / "N- (dimethyl-1,1-phenyl-2-ethyl) '- amino --- propionitrile 0.015 g, - excipient (lactose, starch, talc, magnesium stearate) q.s.p.
1 finished tablet 0.20 g.
These tablets are produced by granulation then oompression in the usual manner.
The active therapeutic dose varies depending on the subject and the severity of the cases. In general, the daily oral dosage in humans ranges from 0.005 to 0.100 g.
Application examples are given below. Therapeutic drug of the invention. '
19 patients were treated under identical conditions with a placebo and 23 with 3 tablets of the formula indicated above. The diet was 1500 calories per day for each patient.
The weight loss recorded for each group was compared at the end of 6 weeks; - placebo; 1.1 kg per patient on average, - treated. 2.8 kg per patient on average.
This result shows that the product allows a clear weight regression in patients for whom the diet alone does not allow a sufficient therapeutic effect to be obtained.