BE525396A

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Publication number: BE525396A
Authority: BE

Description


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  THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, résidant à   LONDRES.   



   PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSES DE PYRIMIDINE. 



   La présente invention concerne un nouveau groupe de pyrido- (2,3-d)-pyrimidines et un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de ce système cyclique. Ces substances sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de produits pharmaceutiques. Elles présentent égale- ment un intérêt comme agents d'inhibition de microorganismes. Cette pro- priété est particulièrement marquée chez les dérivés 2,4-diamino- portant des substituants alkyles ou aryles dans la partie pyridine. On pense que ces substances agissent comme antagonistes des agents de métabolisme de la famille de l'acide folique, mais cette interprétation ne limite pas leur utilisation. 



   Le nouveau procédé de préparation de dérivés du système de la pyrido-(2,3-d)-pyrimidine est basé sur la condensation d'une 4-aminopyrimi- dine avec un réactif du   type.bêta-dicarbonyle.   Les pyrimidines sont choisies dans le groupe des   4-aminopyrimidines   portant des substituants 2,6-diamino-, 2,6-dihydroxy-, 2-amino-6-hydroxy- et 2-mercapto-6-hydroxy-. Les agents du type dicarbonyle sont de préférence des bêta-dicétones ou des bêta-cétonal- déhydes. La condensation s'effectue dans les meilleures conditions en chauf- fant un mélange de la pyrimidine et de l'agent du type dicarbonyle dans un milieu d'acide fort comme l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique et en séparant le produit par dilution et neutralisation. Dans certains cas, les dérivés diamino- sont avantageusement isolés sous forme de phosphates. 



   L'invention concerne particulièrement le groupe de composés re- présentés par la formule générale (I) où X et Y sont des radicaux hydroxy- ou amino-, Y pouvant être en outre un groupe mercapto- et R1, R2 et R3 pou- vant être de l'hydrogène ou des radicaux alkyles et phényles à condition que 

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 lorsque R1 est de l'hydrogène, R3 soit également de l'hydrogène, et R1 et R2 peuvent être ensemble des radicaux triméthylène et tétraméthylène. 
 EMI2.1 
 



   La nouvelle réaction de la présente invention, qui permet de synthétiser des composés de la formule générale (I) est indiquée à titre d'exemple par la réaction ci-dessus entre une 4-aminopyrimidine de la for- mule (II) et une bêta-carbonyl-aldéhyde ou cétone de la formule (III). 



   Dans la conception initiale de cette réaction, on avait suppo- sé que le groupe carbonyle le plus actif réagissait avec le groupe 4-amino du noyau pyrimidique plutôt qu'avec le groupe en position 5. Mais on a trou- vé à présent que ce n'est pas le cas et que le groupe carbonyle le plus ac- tif réagit avec la pyrimidine en position 5. C'est ainsi que des aldéhydes bêta-cétoniques fournissent des   pyrido-(2,3-d)-pyrimidines   substituées en 7 plutôt qu'en 5. La structure des composés décrits dans les exemples est la structure correcte sur la base de ces données. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limi- ter. 



    EXEMPLE   1.- 
 EMI2.2 
 Préparation de 2 -di i o- -d éth l ido- 2 -d - imidi- ne. 



   On chauffe de la 2,4,6-triaminopyrimidine (5 g) et de l'acétyla- cétone (3 g) avec 25 cm3 de H3PO4 à 85% pendant 5 heures au bain de vapeur. 



  La solution est étendue à 250 cm3 et rendue basique à un pH de 9 par de l'hydroxyde d'ammonium concentré. Par repos, il se dépose de la solution chaude des aiguilles incolores fondant à 293-295  avec décomposition (point de fusion non corrigé). 



  EXEMPLE 2.- 
 EMI2.3 
 Préparation de 2- 'no- -h dro -d' 'th i o- 2 -d - rimidine. 



   On ajoute 10 g de 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine et 10g d'acétylacétone à 50 cm3 d'acide phosphorique sirupeux à 85% et on chauffe au bain de vapeur pendant 4 heures. La solution brune est refroidie et diluée à 500 cm3 puis rendue basique à un pH de 9 par de l'hydroxyde d'ammonium concentré. Le produit brut est filtré et purifié par dissolution dans l'acide chlorhydrique dilué et précipitation par de l'hydroxyde d'ammonium. 



  Le rendement atteint 7,2 g et le point de fusion est 3600 environ. 

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    EXEMPLE   3.- 
 EMI3.1 
 Préparation de 2,4-dihydroxy-5.7-diméthylpyrido-(2.3-d)- rimi- dine. 



   On chauffe pendant 5 1/2 heures au bain de vapeur   12,7   g de 2,4-   dihydroxy-6-aminopyrimidine et 10 g d'acétylacétone et 60 cm3 de HPO. On dilue le mélange de réaction brut par 250 cm3 d'eau chaude et on le laisse   reposer jusqu'au lendemain. La filtration fournit 11,0 g de produit qu'on re- cristallise de l'acide acétique glacial pour obtenir 7,5 g de cristaux blancs. 



  EXEMPLE 4.- 
 EMI3.2 
 Préparation de 2 -di -6- 'th - hén 1 i o- 2 -d - rimidine. 



   On ajoute 12,5 g de 2,4,6-triaminopyrimidine et 16,2 g de 3-phé- nyl-2-méthylpropan-3-one-l-al (Berichte Vol. 22 page 3276) à 70   en?   de H3PO4 et on chauffe au bain de vapeur pendant 5 heures. On étend la solution a 500 cm3 à l'eau et on la rend basique à un pH de 9 par de l'hydroxyde d'am- monium concentré. Le précipité est filtré, lavé et mis en suspension dans 100 cm3   d'hydroxyde   de sodium 2 N et chauffé pendant 1 heure au bain de va- peur puis filtré. Le précipité est recristallisé d'un mélange éthanol/eau. 



  Rendement 2,5 g. Point de fusion 287-290 . On re cristallise une petite quan- tité de l'éthanol absolu en vue de l'analyse. 



  EXEMPLE 5.- 
 EMI3.3 
 Préparation de 2.4-diamino-6-méthyl-7-éthylpyridQ-(2.3-d)-mrri- midine . 



   On chauffe ensemble comme dans l'exemple 4, 6,3 g de 2,4,6-tria- minopyrimidine et 6,8 g du sel de sodium de   2-méthyl-penta-3-one-1-al   (Be- richte Vol. 22, page 3277) et 40 cm? d'acide phosphorique à 85% et on traite le produit de façon analogue pour obtenir 2,2 g d'un produit fondant à 304- 305 . 



  EXEMPLE 6.- 
 EMI3.4 
 Préparation de 204-diafflino-7-(p-chlorophényl)-pyrido-(2.3-d)¯ pyrimidine. 



   On chauffe pendant 4 heures au bain de vapeur 6,3 g de 2,4,6triaminopyrimidine et 10,2 g du sel de sodium de 3-(p-chloro-phényl)-propan- 3-one-l-al (Berichte Vol. 61,2253) et 120 cm3 de   H3P04   à 85% et on traité le mélange de réaction comme dans l'exemple 4 pour obtenir 1,6 g d'un produit fondant à   311 .   



  EXEMPLE 7.- 
 EMI3.5 
 Préparation de 2 -di ino- - hén 1 rido- 2 i ine. 



   On effectue la préparation de ce composé comme dans l'exemple 6 avec 6 g de triaminopyrimidine et 10 g de 3-phényl-propane-3-one-1-al et on obtient des aiguilles jaunes fondant à 289-290 . 



  EXEMPLE 8.- 
 EMI3.6 
 Préparation de 2 -di zno- -di hn 1 ïdo- 2 -d - i ine. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   On effectue la préparation comme dans l'exemple 1 en remplaçant l'acétylacétone par 7 g de dibenzoylméthane et on obtient des prismes jaunes fondant à 288-290 . 



  EXEMPLE 9.- 
 EMI4.1 
 Préparation de 2 -dih dro 6 -tr' 1 ido- 2 -d - i-   midi .    



   On effectue la préparation avec de la méthylacétone de la même façon que dans l'exemple 3 et on obtient un composé fondant à 308-310 . 



  EXEMPLE 10.- 
 EMI4.2 
 Préparation de 2.4-diamino-6-éthvl-7-phénylbvrïdo-2,3-di-gvri- midine. 



   On ajoute à 50 cm3 de   H3P04   à 85% 6,3 g de 2,4,6-triamino-pyri- midine et 8,8 g de   2-éthyl-3-phényl-propanone-3-al-l   (Berichte Vol. 22 page 3278) et on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 4 heures puis on traite le mélange comme dans l'exemple 4 pour obtenir 2,1 g d'aiguilles blan- ches fondant 281-282 . 



  EXEMPLE 11.- 
 EMI4.3 
 Préparation de 2 -di no-6-éth I-7-n- ro 1 ido- 2 -d -   midine.   



  On chauffe 8,2 g du sel de sodium de   2-éthylhexane-3-one-l-al   
 EMI4.4 
 et 63 g de 2,4 6-triaminopyrimidine dans 40 cm3 d'acide phosphorique pendant 2 heures au bain de vapeur, ce qui livre 2,1 g de produit brut. On isole le produit brut comme dans les exemples précédents. La recristallisation de l'éthanol fournit 1,4 g d'un produit fondant à 197 . 



  EXEMPLE 12.- 
 EMI4.5 
 Préparation de 2 -dïami o- 6 -tr é h l ido- 2 -d - dine. 



   On ajoute 8 g de 2,4-dihydroxy-5,6,7-triméthylpyrido-(2,3-d)- pyrimidine à 100 cm3 d'oxychlorure de phosphore et on chauffe la solution à reflux pendant 2 heures, on distille sous pression réduite l'excès d'oxy- chlorure de phosphore et on verse le résidu sirupeux sur la glace puis on l'extrait au chloroforme. Le résidu de l'extraction par le chloroforme, formé de 2,4-dichloro-5,6,7-triméthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine brute est chauffé avec de l'ammoniaque en solution alcoolique à 155  jusqu'au lende- main et le produit est isolé comme dans l'exemple 15, ce qui fournit 0,6 g d'un composé fondant à 314 . 



  EXEMPLE 13.- 
 EMI4.6 
 Préparation de 2.4-diamino-6.7-diméthylpyrido-(2.3-d)-pyrimidine. 



   A partir de 12,5 g de 2,4,6-triaminopyrimidine et 12,2 g du sel de sodium de   2-méthyl-butanone-3-al-1   dissous dans 100 cm3 d'acide phospho- rique à 85% et chauffé pendant 4 heures au bain de vapeur, on isole suivant le procédé de l'exemple 4, 2,4 g d'un produit fondant à plus de 350  avec décomposition. 

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  EXEMPLE   14.-   
 EMI5.1 
 Préparation de 2- erc to- -h dro -d' éth 1 ido- 2 -d)- pyrimidine. 



   On ajoute à 50 cm3 de H3PO4 à 85% 14,3 g de 2-mercapto-4-hydro- xy-6-aminopyrimidine et 10,0 g   d'acétylacétone .   On chauffe le mélange de réaction pendant 4 heures au bain de vapeur puis on dilue avec 400 cm3 d'eau, on filtre et on lave à l'eau. Le produit brut est dissous dans l'hydroxyde de sodium dilué et précipité par l'acide acétique. Le rendement en 2-mercap-   to-4-hydroxy-5,7-diméthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine   est 11,5 g. Point de fu- sion 285 . 



  EXEMPLE 15.- 
 EMI5.2 
 Préparation de 2 - i 'no-6 -tr' ét è e ido- 2 -d - i- midine. 



   On chauffe ensemble pendant 5 heures dans 150 cm3 d'acide phos- phorique à 85 % 41 g de 2,4,6-triaminopyrimidine et 44 g du sel de sodium de 2-formylcyclopentanone. On étend ensuite la solution à 500 cm3 à l'eau et on neutralise à un pH de 9 par de l'hydroxyde d'ammonium concentré, puis on filtre. Le précipité brut est dissous dans de l'acide chlorhydrique di- lué, chauffé avec de la Norite, filtré, et la solution est rendue basique par de l'hydroxyde de sodium. Le rendement est 13,0 g et le point de fusion supérieur à 360 . On recristallise deux fois une petite quantité du produit d'un mélange éthanol/eau en vue de l'analyse. 



  EXEMPLE 16.- 
 EMI5.3 
 2 .4-diamino-6 . 7-tétraméthylènepyrido-(2 . 3-d) -pyrimidine . 



   On fait réagir 6,3 g de 2,4,6-triaminopyrimidine et 6 g de formylcyclohexanone et on isole le produit comme décrit dans l'exemple 15 pour le dérivé de formylcyclopentanone, et on obtient de la 6,7-tétraméthylène-   pyrido-(2,3-d)-pyrimidine.   



   On a préparé en outre les composés suivants : 
 EMI5.4 
 17. 2-aino-/-hydroxy--7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine-p.f. plus de 360 . 



  18. 2-amino¯4-hydroxy-6¯méthyl-7-éthylpyrido-(2,3-d) -pyrimidine-   p.f. 345-350 .    



  19.   2-amino-4-hydroxy-6-méthyl-7-n-butylpyrido-(2,3-d)-pyrimi-   dine - p.f. plus de   360 .   
 EMI5.5 
 



  20. 2-amino-4-hydroxy-6-méthyl-'7-phénylpyrido-(2,3,-d)--pyrimidine - p.f. 360 . 



  21. 2:4-dihydroxy-5-méthyl-'7-phénylpyrido-(2,3-d) pyrimidine p.f. 307-309 . 



  22. 2 :4-dihydroxy-7-±L-bromphénylpyrido- (2, 3-d) -pyrimidine p.f. 



  360  . 



  23. 2:4-dihydroxy-7-2-tolylpyrido-(2,3-d)-py-rimidine p.f. plus de 360 . 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 24. 2 :4-dihydroxy-7-±-chlorphénylpyrido-(2,3-d) -pyrimidine   p . f .   plus de   360 .   



  25. 2:4-dihydroxy-7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine p.f. 341-
342 . 
 EMI6.2 
 



  26. 2:4-dihydroxy-c-méthyl-7-éthylpyrido-(2,3-d)-pyrimi.dine p . f . 218-220 . 



  27. 2:4-dihydroxy-6:7-diméthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine   28. 2:4-dihydroxy-6-phényl-7-benzylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine p.f. 248-249 .   



  29.   2:4-dihydroxy-6-méthyl-7-n-butylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine -   p.f.  209-211 .   
 EMI6.3 
 



  30. 2:4-dxhydro2y-6-méthyl-7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine - p . f . 247-249 . 



  31. 2:4-dihydroxy-ô-éthyl-7-n-propylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine - p.f.   186-188 .   



    32. 2:4-dihydroxy-6:7-tétraméthylènepyrido-(2,3-d)-pyrimidine - p.f. 306-308 .   
 EMI6.4 
 33. 2-mercapto-4-hydroxy-7-L-chlorphénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidi- ne - p.f.   335-337 .   



  34.   2-mercapto-4-hydroxy-7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine   p.f. 



    310-312 .   
 EMI6.5 
 



  35. 2-mercapto-4-hydroxy-7-±-tolylpyrido- (2, 3-d) -pyrimidine -   p.f. 219-220 .   



  36.   2-mercapto-4-hydroxy-6-isopropyl-7-isobutylpyrido-(2,3-d)-   pyrimidine - p.f. 208-209 . 
 EMI6.6 
 



  37. 2-mercapto-4-hydroxy-6-éthyl-7-n-propylpyrido-(2,3-d)-pyri- midine - p.f. 217-219 . 



  38. 2-mercapto-4-hydroxy-6-méthyl-7-éthylpyrido-(2,3-d) -pyrimi- dine - p.f. 238-240 . 



  39.   2-mercapto-4-hydroxy-6:7-diméthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine -     p.f. 300-302 .   
 EMI6.7 
 



  40. 2-mercapt-4-hydroxy-5:6:7-triméthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidi- ne - p.f. 305-307 . 



  41. 2-mercapto-4-hydroxy-6-phényl-7-benzylpyrido-(2,3-d)-Pyri- midine - p.f. 235-236 . 



  42. 2-mercapto-4-hydroxy-fa méthyl-7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyri- midine - p.f. 240-242 . 



  43. 2-mercapto-4-hydrocy-6 méthyl-7-n butylpyrido-{2,3-d) -pyri- midine - p.f. 224-228 . 



  44. 2-mercapto-4-hydroxy-6:7-tétraméthylènepyrido-(2,3-d)-pyri- midine - p.f.   252-255 .   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 45. 2:4-diamino-6-éthyl-7-2-chlorphénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidi- ne - p.f. 258-259 . 



  46. 2:4-diamino-6-propyl-7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine p.f. 



   245-247 . 



  47.   2:4-diamino-6-méthyl-7-n-butylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine   p. f. 



    280-283 .   
 EMI7.2 
 



  48. 2:4-diamino-6-isopropyl-7-isobutylpyrido-(2e3-d)-pyrimidine - p.f. 269-270 . 



  49. 2:4-diamino-6-n-butyl-7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine - p.f. 292-293 . 



  50. 2:4-diamino-6-n-propyl-7-n-butylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine -   p.f. 195-197 .   



  51. 2:4-diamino-7-p-bromophénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine p. f. 



   320 . 



  52. 2:4-diamino-7-p-tolylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine p. f. 323-325 . 
 EMI7.3 
 53. 2-mercapto-4-hydroxy-5:7-di.méthyl-6-éthylpyrido-(23-d)-py- rimidine. 



   REVENDICATIONS. 



   1.- Procédé de préparation de pyrido-(2,3-d)-pyrimidines caractérisé en ce qu'on condense une 4-aminopyrimidine avec une bêta-carbonyl-aldéhyde ou cétone dans un milieu acide.

Claims

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu acide est de l'acide phosphorique à 85%.

3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu acide est de l'acide sulfurique concentré.

4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense une pyrimidine de la formule EMI7.4 avec une bêta-carbonyl-aldéhyde ou cétone de la formule EMI7.5 pour obtenir une pyrido-(2,3-d)-pyrimidine de la formule <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 où X et Y sont des radicaux hydroxy- ou amino-, Y pouvant être en outre un groupe mercapto- et R1, R2 et R3 pouvant être de l'hydrogène des radicaux alkyles et phényles à condition que si R1 est de l'hydrogène R3 soit égale- ment de l'hydrogène, et R1 et R2 peuvent être des radicaux triméthylène et tétraméthylène..

5. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise une 2,4,6-triaminopyrimidine.

6. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise une 4-amino-2,6-dihydroxy-pyrimidine.

7.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise une 2,4-diamino-6-hydroxy-pyrimidine.

8.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise une 2,4-diamino-6-hydroxy-pyrimidine.

9. - Procédé de préparation de pyrido-(2,3-d)-pyrimidines en sub- stance comme décrit ci-dessus avec référence aux exemples cités.

10.- Pyrido-(2,3-d)-pyrimidines obtenues par des procédés en substance comme décrit et illustré ci-dessus.

N.R. datée du 20-9-1954.

Page 2, lignes 1 et 2, et Page 8, lignes 4 et 5, lire : "R3 est de l'hydrogène, Rl soit également de l'hydrogène, et R2 et R3 peuvent être" au lieu de : "R1 est de l'hydrogène, R3 soit également de l'hydrogène, et R1 et R2 peuvent être"